Onemocnění ledvin Modulace HDL

Vliv onemocnění ledvin na cirkulující hladiny a složení HDL

Poznání, že HDL a jeho složky jsou filtrovány a poté rozkládány, recyklovány nebo vylučovány, naznačuje, že onemocnění ledvin tyto procesy narušuje a ovlivňuje koncentraci, složení a funkci částic HDL. Tento koncept je naznačen na obrázku 2. Mezi nejčastější změny v HDL částicích izolovaných od pacientů s CKD (HDLCKD) patří snížené hladiny apoA-I, apoA-II, apoM, PON-1, sérového amyloidu A (SAA) , APC - ii, APC - iii, apoA-IV, albumin, fosfolipáza A2 spojená s lipoproteinem (Lp-PLA2), povrchově aktivní protein B (SP-B) a hladiny 1-mikroglobulinu/bikukulinového prekurzoru byly zvýšené. Progresivní zhoršování funkce ledvin paralelně s progresivní destrukcí proteomu HDL. na každých 15 ml/min / 1,73 m2 poklesu GFR došlo k významnému zvýšení proteinu 4 vázajícího retinol a APC - iii a snížení apoL1, CETP a vitronektinu. Další zhoršování funkce ledvin vyžadující dialýzu také mění proteom HDL. Pacienti začínající s dialýzou mají tedy zvýšené markery zánětlivých, aterosklerotických a lipidových metabolických drah, včetně SAA1, SAA2, hemoglobinu-b, proteinu souvisejícího s vazebnými kuličkami, CETP, PLTP a apoE. mezi změnami v proteomu HDLCKD je nárůst SAA nejkonzistentnější. Bylo prokázáno, že hladiny SAA negativně korelují s protizánětlivou účinností HDL a jsou spojeny s aktivací formylovaného peptidového receptoru 2. Mechanismus tohoto škodlivého účinku spočívá v tom, že SAA vytěsňuje apoA-I a PON1, čímž snižuje antioxidační a protizánětlivá aktivita HDL obohaceného o SAA. Tento škodlivý účinek je zvláště výrazný, když SAA tvoří 50 procent celkového HDL proteinu. Bylo také prokázáno, že symetrický dimethylarginin (SDMA) a jeho strukturní izomer asymetrického dimethylargininu (ADMA), endogenní produkt metylace proteinu spojený s rizikem kardiovaskulárních onemocnění, se hromadí se sníženou funkcí ledvin. HDL obsahující SDMA od pacientů s CKD interaguje s endoteliálním buněčným toll-like receptorem 2, aby zvýšil produkci NADP-dependentních reaktivních forem kyslíku (ROS) a zároveň inhiboval biologickou dostupnost oxidu dusnatého (NO) endoteliálních buněk. U myší vede SDMA v HDL k hypertenzi a zhoršené vaskulární endotelizaci po poranění karotidy. HDL-asociovaná SDMA od dětí s CKD inhibovala syntézu NO, podporovala produkci superoxidu, zvyšovala expresi vaskulární buněčné adhezní molekuly 1 v aortálních endoteliálních buňkách a inhibovala eflux cholesterolu makrofágy. Složení HDL lipidů bylo také změněno CKD, zvýšením triglyceridů a lysofosfolipidů při současném snížení fosfolipidů a cholesterolu.

Kromě změn ve složení HDL způsobuje CKD posttranslační modifikace HDL. CKD zvyšuje hladiny a aktivitu myeloperoxidázy (MPO). MPO je hemový protein uvolňovaný leukocyty produkujícími ROS. MPO se váže na funkci HDL a významně ji mění, včetně snížení abca1-zprostředkovaného odtoku cholesterolu, aktivace LCAT a snížení přežití endoteliálních buněk. MPO-katalyzovaná lipoproteinová karbamoylace zahrnuje tvorbu kyanátu (produkt močoviny) a e-karbamoyl lysin homoglykanů (HCit). Sérový HCit a transkarbamyláza albumin predikují mortalitu u dialyzovaných pacientů. oxidační stres ve všech fázích CKD také zvyšuje reaktivní lipidové aldehydy, jako jsou ketoaldehydy, včetně velmi reaktivního IsoLG. IsoLG adukuje lysinové zbytky proteinů, zesíťuje je a mění funkci proteinů. Ukázali jsme, že modifikací apoA-I IsoLG se částice HDL stávají dysfunkčními, což zhoršuje schopnost apoA-I/HDL podporovat odtok cholesterolu z makrofágů a nejen že snižuje schopnost HDL inhibovat indukci cytokinů, ale také zvyšuje LPS- indukovanou expresi IL-1b. Naše nepublikovaná data ukazují zvýšené hladiny IsoLG v moči u proteinurických pacientů a zvířecích modelů, které jsou spojeny s močovým apoA-I, ale ne s albuminem v moči. Kromě toho, jak je uvedeno výše, isoLG-modifikovaný apoA-I je snadněji absorbován proximálním tubulem než nemodifikovaný apoA-I, což může zesilovat škodlivé účinky IsoLG-apoA-I v renálním intersticiu, včetně pro-fibrotické remodelace. Posttranslační modifikace glykosylace je dalším mechanismem, který generuje dysfunkční HDLCKD, zvláště když je CKD spojen s diabetem, což dále snižuje esterifikaci LCAT cholesterolu a hladiny PON1. Současný konsenzus je, že ačkoli CKD mění proteom a lipidom HDL, známá stopa specifických složek HDLCKD nesporně předpovídá tvrdé klinické koncové body, jako je CVD, mortalita nebo progrese CKD. Na druhou stranu existuje dostatek důkazů, že funkce HDLCKD je změněna.

Pro nákup klikněte zdeDoplňky Cistanche

Vliv onemocnění ledvin na funkci HDL

Kapacita odtoku cholesterolu z HDL buněk (CEC), centrální proces v reverzním transportu cholesterolu, je u CKD narušena. nižší CEC u CKD je spojen se sníženým apoA-I, apoA-II a fosfolipidy, stejně jako APC-iii a SAA (všechny známé faktory regulující CEC). Zásadní je, že snížení CEC se nemusí nutně shodovat s dysfunkcí jiných funkcí HDL. Jak bylo uvedeno v úvodu, zánětlivý index HDL se zdá být inverzním prediktorem kardiovaskulárních příhod, který je nezávislý na kapacitě exocytózy a HDL-c. My a další výzkumníci jsme prokázali, že děti s CKD nebo ESRD vyžadující dialýzu, bez dlouhodobých komorbidit nebo rizikových faktorů charakteristických pro CKD dospělých (např. diabetes, obezita, preexistující kardiovaskulární onemocnění), mají sníženou funkci HDL lipoproteinů, včetně vážně narušené anti- zánětlivé, antioxidační a endoteliální ochranné funkce, ale bez poškození CEC. Další studie podporující význam HDL non-CEC funkce ukázaly, že zatímco transplantace ledvin a obnova renální funkce (eGFR ~50 ml/min) zlepšila endoteliální a vaskulární citlivost, CEC zůstala na nízkých úrovních. I po stratifikaci příjemců transplantátu na pacienty s dobrou a špatnou funkcí štěpu zůstala CEC ve skupině po transplantaci značně snížená a nelišila se od pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu. Je zajímavé, že ačkoli se kapacita efluxu cholesterolu nejčastěji používá k hodnocení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, prospektivní studie zkoumající, zda kapacita efluxu cholesterolu předpovídala nepříznivé kardiovaskulární a renální příhody u příjemců transplantace ledvin, zjistila, že výchozí CEC nepředpovídala kardiovaskulární mortalitu nebo všechny příčiny. úmrtnost. Existovala však silná negativní korelace mezi selháním štěpu a efluxní kapacitou, nezávisle na cirkulujících hladinách apoA-I a HDL-c, což posiluje myšlenku, že funkce HDL je lepší než hladiny HDL-c při predikci nežádoucích účinků, a to i těch mimo. aterosklerózy, jako je ztráta renálního štěpu. Zda další funkce HDL, jako je HDL zánětlivý index, předpovídají ztrátu štěpu, není v současné době známo.

Onemocnění ledvin a HDL-sRNA

Kromě desítek proteinů a malých molekul HDL transportuje širokou škálu nukleových kyselin. Již dříve jsme uvedli, že HDL transportuje mikroRNA (miRNA) a mnoho dalších druhů malých nekódujících RNA. sRNA na HDL jsou obvykle jednovláknové, dlouhé 50 nT a jsou fragmenty delších rodičovských transkriptů. HDL transportuje sRNA – odvozené z transferové RNA (tRNA), ribozomální RNA (rRNA), malé jaderné RNA (snRNA), dlouhé nekódující RNA (lncRNA) a dalších transkriptů. Podobně jako u jiných nosičů extracelulární RNA byly cirkulující HDL-sRNA zkoumány jako potenciální biomarkery onemocnění. Nejvíce dobře prostudovanou třídou sRNA v HDL je miRNA. intracelulárně řídí miRNA mnoho genů zapojených do biogeneze HDL, efluxu cholesterolu a vychytávání v játrech, včetně ABCA1, ABCG1 a SR-B1. extracelulární miRNA byly zkoumány jako potenciální biomarkery onemocnění. U různých aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění, včetně familiární hypercholesterolémie, akutního koronárního syndromu a vulnerabilního onemocnění koronárních tepen (CAD) byly hlášeny významné změny profilů HDL-miRNA [61]. Metabolický stav může být také hnací silou změn HDL-miRNA s výrazně zvýšenými hladinami miR-92a-3p, miR-223-3p a miR- 122-5p na HDL u subjektů s akutními koronárními syndromy a hyperglykémií [60]. Změny HDL-miRNA byly také hlášeny u onemocnění ledvin. Diabetická nefropatie je hlavní příčinou progresivního poškození ledvin a ESRD vyžadující dialýzu a transplantaci. Bylo zjištěno, že hladiny HDL-miR-132 byly významně nižší u pacientů s diabetickou nefropatií (DN, eGFR > 30 ml/min/1,73 m2) ve srovnání se zdravými kontrolami. Je zajímavé, že zvýšené hladiny miR-132 byly nalezeny v celé plazmě u subjektů s DN, což naznačuje, že hladiny miRNA v plazmě neindikují hladiny HDL-miRNA a že miRNA na HDL jsou silněji spojeny s onemocněním ledvin než celá plazma. Hladiny HDL-miR-132 významně negativně korelovaly s hladinami angiopoetinu 2 (ANG2), zatímco plazmatický miR-ANG2 je marker mikrovaskulárního poškození. Existuje mnoho zpráv o zvýšené nebo snížené miRNA v klinických a experimentálních modelech onemocnění ledvin, nicméně přímý účinek glomerulární dysfunkce/CKD na hladiny cirkulující HDL-sRNA je nejistý a je zapotřebí další sekvenační analýza.

Standardizované Cistanche

Jak jsme my a jiní ukázali, HDL-sRNA mají také biologické funkce mimo biomarkery onemocnění. HDL má schopnost dodávat funkční miRNA do buněk příjemce, kde regulují expresi cílových genů a buněčnou aktivitu. Například jsme uvedli, že protizánětlivá kapacita HDL je částečně zprostředkována jeho schopností dodávat miR-223-3p do recipientních lidských koronárních endoteliálních buněk. V současné době je málo známo o tom, zda HDL dodává miRNA nebo jiné sRNA do podocytů příjemce nebo renálních tubulárních epiteliálních buněk, které jsou kritické v renální reakci na poškození. Na základě studií in vitro bylo zjištěno, že HDL dodává miR-132 do lidských umbilikálních vaskulárních endoteliálních buněk (HUVEC) několika metodami. Přenos HDL byl pozorován u miR-132 umlčujícího p120RasGap, známého miR-132 cílového genu. Bylo zjištěno, že HDL-miR-132 kontroluje tvorbu endoteliálních trubic, protože bylo zjištěno, že buňky ošetřené HDL-miR-132 mají zvýšenou angiogenní aktivitu, tj. celkovou délku trubice. Absence hladin miR-132 na HDL u diabetu a/nebo DN tedy může vést ke snížené schopnosti HDL stimulovat angiogenezi endoteliálních buněk. Snížená odpověď endoteliálních buněk může ovlivnit zotavení po poškození ledvin. Snížená funkce HDL spojená s transportem a dodáním miRNA tedy může přispívat k DN a dalším renálním onemocněním.

HDL moduluje renální parenchymální buňky a funkce

Úloha HDL byla rozsáhle studována v buňkách přímo zapojených do aterosklerózy (např. makrofágy a vaskulární endoteliální buňky). Nicméně přibývá důkazů, že HDL ovlivňuje mnoho buněk, včetně renálních parenchymálních buněk (např. glomerulární podocyty a tylakoidní buňky, proximální tubulární epiteliální buňky a renální lymfatické endoteliální buňky). Protože je známo, že onemocnění ledvin narušuje složení a funkci HDL, poškození odtoku HDL cholesterolu, protizánětlivé, antioxidační a antiapoptotické kapacity dokumentované u makrofágů může také ovlivnit renální buňky a ovlivnit renální odpověď na poškození. Studie podporují tento přímý účinek tím, že ukazují, že poškození životaschopnosti podocytů, migrace a produkce ROS in vitro lze snížit suplementací normálními napodobeninami apoA-I, HDL nebo apoA-I.4F. In vivo léčba 4F významně snížila proteinurii v modelu poranění podocytů NEP25 proteinurické nefropatie a zachovala expresi podocytů glomerulárních synaptofyzinů a hustotu buněk. V myším modelu nefropatie IgA apoM inhiboval proliferaci glomerulárních tylakoidních buněk a expanzi stromatu, což je účinek zprostředkovaný sfingolipidem S1P vázaným na apoM. ApoM/HDL nebo sfingosin{10}}fosfát (S1P) konjugovaný s albuminem aktivuje receptor S1P 1 (S1PR1), který je hojný v endoteliálních buňkách, a tím snižuje vaskulární zánět. Injekce rekombinantního ApoM-Fc snižuje věkem podmíněnou renální fibrózu stimulací signální dráhy S1PR1 v endoteliálních buňkách. plazmatické hladiny apoM jsou sníženy, ale hladiny HDL-S1P jsou u pacientů s CKD zvýšené. Kultivované tylakoidní buňky a tubulární epiteliální buňky (TEC) vystavené oxidovanému HDL vykazovaly zvýšenou ROS a stimulovaly produkci prozánětlivých faktorů prostřednictvím aktivace MAPK a NF-KB drah pomocí CD36. Tato zjištění doplňují naše zjištění, že IsoLG-modifikovaný apoA-I je snadněji přijímán TEC než normální apoA-I, což souvisí s upregulovanou expresí ABCA1, SR-B1, zánětlivých markerů a lysozomálního markeru LAMP-1.

Kromě regulace glomerulů a tubulárních buněk reguluje apoA-I/HDL také fenotyp lymfatických endoteliálních buněk a růst lymfovaskulárních sítí. signální dráha S1P/S1PR1 se podílí na regulaci lymfangiogeneze a genové exprese související se zánětem v lymfatických endoteliálních buňkách (LEC). Zjistili jsme, že IsoLG-modifikovaný apoA-I stimuloval vyšší expresi zánětlivých markerů (IL-6, IL-23, CCL21) a genů souvisejících s S1P (SPHK2, SPNS2) v kultivovaných LEC ve srovnání s nemodifikovanými apoA- já Kromě toho in vitro studie renálních sběrných cév ukázaly, že IsoLG-modifikovaný apoA-I způsobil větší lymfatickou konstrikci než nativní apoA-I. To je relevantní, protože ačkoli ledvinové lymfatické cévy nejsou obvykle zjevné, stávají se prominentními u mnoha renálních onemocnění a mohou pomoci určit renální odpověď na poranění a dlouhodobé fibrotické následky poranění. Reabsorpce filtrovaného apoA-I/HDL tedy může vést renální odpověď na poškození. Závěrem lze říci, že tato data naznačují, že v ledvinách jsou částice apoA-I/HDL a modifikované HDL frakce filtrovány glomerulem a absorbovány do renálního parenchymu, kde jsou jedinečně lokalizovány s hlubokými fyziologickými a patofyziologickými důsledky pro fenotyp a funkci renálních buněk. .

Extrakt z cistanche

Zaměření na abnormální hladiny a funkčnost HDL ve prospěch onemocnění ledvin

Mnoho, i když ne všechny, klinických studií uvádí negativní korelaci mezi výskytem a progresí onemocnění ledvin a HDL-C. V několika velkých observačních kohortových studiích byly nízké hladiny HDL cholesterolu spojeny se zvýšeným rizikem onemocnění ledvin nebo poruchou funkce ledvin. Mendelovské randomizační studie navíc podporují kauzální vztah mezi zvýšenými hladinami HDL cholesterolu a zlepšenou funkcí ledvin. Nízký HDL-C byl negativně spojen s hospitalizační mortalitou a rozvojem multiorgánové dysfunkce, včetně akutního poškození ledvin (AKI). Nízký HDL-C byl navíc silnějším rizikovým faktorem pro rozvoj AKI související se sepsí ve srovnání s vazopresorickými léky vyžadujícími šok. Navíc nižší koncentrace HDL v plazmě díky vzácné variantě cholesteryl ester transfer proteinu (CETP) rs1800777, která zvyšuje odstraňování cholesterolu z HDL částic a tím významně zvyšuje katabolismus HDL, je spojena se zvýšeným rizikem AKI vyvolané sepsí. U lidí je vyšší předoperační HDL-C spojen s menším pooperačním AKI, což je účinek nezávislý na jiných rizikových faktorech AKI. Nedávno jsme zjistili, že vysoké koncentrace částic HDL, zejména malých částic HDL, byly spojeny s vyšší aktivitou PON{10}}, nižšími pooperačními koncentracemi isofuranu a nižšími šancemi na pooperační AKI po operaci srdce. Tato pozorování podporují možnost, že intervence s exogenními malými antioxidačními HDL částicemi k dramatickému zvýšení prospěšných hladin HDL částic by mohla snížit výskyt a závažnost AKI. Tato ochrana může odrážet filtraci a poté reabsorpci exogenního HDL, což umožňuje interakci mezi terapeutickými částicemi a renálními parenchymálními buňkami. Tato strategie je v současné době ve vývoji a v klinických studiích. vztah mezi HDL-C a progresivním chronickým onemocněním ledvin je kontroverznější. Například u pacientů léčených atorvastatinem jsou vyšší hladiny HDL cholesterolu spojeny s nižším rizikem poklesu eGFR. Stejně jako v běžné populaci však existuje u pacientů s pokročilým CKD vyžadujících dialýzu asociace ve tvaru písmene U mezi HDL-C a mortalitou ze všech příčin a kardiovaskulární mortalitou. Progresivní CKD je spojena s nízkým HDL-c a vysokým HDL-c, což naznačuje, že v obecné populaci mohou být kvalitativní změny ve složení HDL, počtu částic HDL (HDL-p) nebo funkci HDL lepším prediktorem onemocnění. riziko nepříznivých výsledků než hladiny HDL-C.

Shrnutí a závěry

Ačkoli jsou játra, kosterní svaly, tuková tkáň a makrofágy považovány za hlavní místa metabolismu lipoproteinů, přibývá důkazů, že ledviny jsou klíčovým hráčem v homeostáze HDL ovlivňující koncentraci, složení a funkci HDL částic. Kromě odtoku cholesterolu hraje HDL klíčovou roli v mnoha fyziologických a patofyziologických reakcích, jako je buněčný cyklus, diferenciace, proliferace, apoptóza, zánět a reakce na oxidační stres související se strukturou/funkcí každého orgánu. Proto se primární cíl HDL rozšířil mimo kardiovaskulární systém a nyní zahrnuje ledviny. Stejně jako v jiných tkáních poskytuje interakce mezi normálním apoA-I/HDL a renálními buňkami příznivé účinky, zatímco přítomnost modifikovaného apoA-I/HDL v glomerulárním filtrátu zvyšuje tubulární absorpci těchto škodlivých lipoproteinů a aktivuje tubulární a intersticiální buňky, které obrat iniciuje a udržuje renální reakci na poranění. Jako nový uremický toxin byly skutečně navrženy modifikované lipoproteiny. V současné době není dostatečně známo, které strukturální, kompoziční nebo funkční změny v částicích HDL jsou nejrelevantnější, ale pokroky v této oblasti by mohly zlepšit výsledky nejen u kardiovaskulárních onemocnění, ale také u akutních a progresivních onemocnění ledvin.

Cistanche tubulosa

Cistanche a její schopnost zlepšit zdraví močových cest

Cistanche se tradičně používá k léčbě infekcí močových cest a dalších stavů souvisejících s močovými cestami. Bylo prokázáno, že má antibakteriální vlastnosti, které mohou pomoci zabránit růstu škodlivých bakterií v močových cestách. Kromě toho může Cistanche pomoci snížit zánět močových cest a podpořit hojení močových cest.

Reference

1. Chindhy, S.; Joshi, P.; Khera, A.; Ayers, ČR; Hedayati, SS; Rohatgi, A. Zhoršená funkce ledvin na kapacitu odtoku cholesterolu, počet částic HDL a kardiovaskulární příhody. J. Am. Kol. Cardiol. 2018, 72, 698–700.

2. Holzer, M.; Schilcher, G.; Curcic, S.; Trieb, M.; Ljubojevic, S.; Stojakovič, T.; Scharnagl, H.; Kopecký, CM; Rosenkranz, AR; Heinemann, A.; a kol. Dialyzační modality a HDL složení a funkce. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2267–2276.

3. Weichhart, T.; Kopecký, C.; Kubíček, M.; Haidinger, M.; Doller, D.; Katholnig, K.; Suarna, C.; Eller, P.; Tolle, M.; Gerner, C.; a kol. Sérový amyloid A v uremickém HDL podporuje zánět. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2012, 23, 934–947.

4. Tolle, M.; Huang, T.; Schuchardt, M.; Jankowski, V.; Prufer, N.; Jankowski, J.; Tietge, UJ; Židek, W.; van der Giet, M. Lipoprotein s vysokou hustotou ztrácí svou protizánětlivou kapacitu akumulací prozánětlivého sérového amyloidu A. Cardiovasc. Res. 2012, 94, 154–162.

5. Rubinow, KB; Henderson, CM; Robinson-Cohen, C.; Himmelfarb, J.; de Boer, IH; Vaisar, T.; Kestenbaum, B.; Hoofnagle, AN Funkce ledvin je spojena se změněným proteinovým složením lipoproteinu s vysokou hustotou. Kidney Int. 2017, 92, 1526–1535.

6. Shao, B.; de Boer, I.; Tang, C.; Mayer, PS; Zelnick, L.; Afkarian, M.; Heinecke, JW; Himmelfarb, J. Shluk proteinů zapojených do onemocnění ledvin je zvýšen u lipoproteinu s vysokou hustotou izolovaného z hemodialyzovaných subjektů. J. Proteome Res. 2015, 14, 2792–2806.

7. Holzer, M.; Gauster, M.; Pfeifer, T.; Wadsack, C.; Fauler, G.; Stiegler, P.; Koefeler, H.; Beubler, E.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; a kol. Karbamylace proteinů způsobuje dysfunkčnost lipoproteinů s vysokou hustotou. Antioxid. Redoxní signál. 2011, 14, 2337–2346.

8. Speer, T.; Rohrer, L.; Blyszczuk, P.; Shroff, R.; Kuschnerus, K.; Krankel, N.; Kania, G.; Zewinger, S.; Achmedov, A.; Shi, Y.; a kol. Abnormální lipoprotein s vysokou hustotou indukuje endoteliální dysfunkci prostřednictvím aktivace Toll-like receptoru-2. Imunita 2013, 38, 754–768.

9. Shroff, R.; Speer, T.; Colin, S.; Charakida, M.; Zewinger, S.; Staels, B.; Chinetti-Gbaguidi, G.; Hettrich, I.; Rohrer, L.; O'Neill, F.; a kol. HDL u dětí s CKD podporuje endoteliální dysfunkci a abnormální vaskulární fenotyp. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2014, 25, 2658–2668.

10. Shao, B.; Heinecke, JW Vliv oxidace HDL systémem myeloperoxidázy na eflux sterolů cestou ABCA1. J. Proteom. 2011, 74, 2289–2299.

11. Koeth, RA; Kalantar-Zadeh, K.; Wang, Z.; Fu, X.; Tang, WH; Hazen, SL Karbamylace proteinu předpovídá mortalitu u ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 853–861.

12. Ikizler, TA; Morrow, JD; Roberts, LJ; Evanson, JA; Becker, B.; Hakim, RM; Shyr, Y.; Himmelfarb, J. Plazmatické hladiny F2-isoprostanu jsou zvýšené u pacientů s chronickou hemodialýzou. Clin. Nephrol. 2002, 58, 190–197.

13. Bacchetti, T.; Masciangelo, S.; Armeni, T.; Bicchiega, V.; Ferretti, G. Glykace lidského lipoproteinu s vysokou hustotou methylglyoxalem: Vliv na aktivitu HDL-paraoxonázy. Metab. Clin. Exp. 2014, 63, 307–311.

14. Holzer, M.; Birner-Gruenberger, R.; Stojakovič, T.; El-Gamal, D.; Binder, V.; Wadsack, C.; Heinemann, A.; Marsche, G. Uremia mění složení a funkci HDL. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2011, 22, 1631–1641.

15. Yamamoto, S.; Yancey, PG; Ikizler, TA; Jerome, WG; Kaseda, R.; Cox, B.; Bian, A.; Shintani, A.; Fogo, AB; Linton, MF; a kol. Dysfunkční lipoprotein s vysokou hustotou u pacientů na chronické hemodialýze. J. Am. Kol. Cardiol. 2012, 60, 2372–2379.

16. Luo, M.; Liu, A.; Wang, S.; Wang, T.; Hu, D.; Wu, S.; Peng, D. Obohacení ApoCIII v HDL zhoršuje kapacitu odtoku cholesterolu zprostředkovanou HDL. Sci. Rep. 2017, 7, 2312.

17. Kaseda, R.; Jabs, K.; Hunley, TE; Jones, D.; Bian, A.; Allen, RM; Vickers, KC; Yancey, PG; Linton, MF; Fazio, S.; a kol. Dysfunkční lipoproteiny s vysokou hustotou u dětí s chronickým onemocněním ledvin. Metab. Clin. Exp. 2015, 64, 263–273.

18. Kopecký, C.; Haidinger, M.; Birner-Grunberger, R.; Darnhofer, B.; Kaltenecker, CC; Marsche, G.; Holzer, M.; Weichhart, T.; Antlanger, M.; Kovařík, JJ; a kol. Obnova funkce ledvin nekoriguje poškození uremických vlastností HDL. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 565–575.

19. Annema, W.; Dikkers, A.; de Boer, JF; Dullaart, RP; Sanders, JS; Bakker, SJ; Tietge, UJ eflux HDL cholesterolu předpovídá selhání štěpu u příjemců transplantace ledvin. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2016, 27, 595–603.

20. Vickers, KC; Palmisano, BT; Shoucri, BM; Šamburek, RD; Remaley, AT MicroRNA jsou transportovány v plazmě a dodávány do buněk příjemce pomocí lipoproteinů s vysokou hustotou. Nat. Buňka. Biol. 2011, 13, 423–433.

21. Allen, RM; Zhao, S.; Ramirez Solano, MA; Zhu, W.; Michell, DL; Wang, Y.; Shyr, Y.; Sethupathy, P.; Linton, MF; Graf, GA; a kol. Bioinformatická analýza endogenních a exogenních malých RNA na lipoproteinech. J. Extracell Vesicles 2018, 7, 1506198.

22. Canfran-Duque, A.; Ramirez, CM; Goedeke, L.; Lin, CS; Fernandez-Hernando, C. mikroRNA a životní cyklus HDL. Cardiovasc. Res. 2014, 103, 414–422.

23. Scicali, R.; di Pino, A.; Pavanello, C.; Ossoli, A.; Strazzella, A.; Alberti, A.; di Mauro, S.; Scamporrino, A.; Urbano, F.; Filippello, A.; a kol. Analýza panelu HDL-microRNA u subjektů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií s nulovou nebo defektní mutací LDL receptoru. Sci. Rep. 2019, 9, 20354.

24. Simionescu, N.; Niculescu, LS; Carnuta, MG; Sanda, GM; Stancu, CS; Popescu, AC; Popescu, MR; Vlad, A.; Dimulescu, DR; Simionescu, M.; a kol. Hyperglykémie určuje zvýšené specifické hladiny mikroRNA v séru a HDL pacientů s akutním koronárním syndromem a stimuluje produkci mikroRNA v lidských makrofázích. PLoS ONE 2016, 11, e0161201.

25. Niculescu, LS; Simionescu, N.; Sanda, GM; Carnuta, MG; Stancu, CS; Popescu, AC; Popescu, MR; Vlad, A.; Dimulescu, DR; Simionescu, M.; a kol. MiR-486 a miR{2}}a identifikované v cirkulujícím HDL rozlišují mezi stabilními a zranitelnými pacienty s onemocněním koronárních tepen. PLoS ONE 2015, 10, e0140958.

26. Fan, Y.; Chen, H.; Huang, Z.; Zheng, H.; Zhou, J. Vznikající role miRNA při renální fibróze. RNA Biol. 2020, 17, 1–12.

27. Axmann, M.; Meier, SM; Karner, A.; Strobl, W.; Stangl, H.; Plochberger, B. Profil miRNA séra a lipoproteinových částic u pacientů s urémií. Geny 2018, 9, 533.

28. Umanath, K.; Lewis, JB Aktualizace o diabetické nefropatii: základní kurikulum 2018. Am. J. Kidney Dis. 2018, 71, 884–895.

29. Florijn, BW; Duijs, J.; Úrovně, JH; Dallinga-Thie, GM; Wang, Y.; Boing, AN; Yuana, Y.; Stam, W.; Limpens, R.; Au, YW; a kol. Diabetická nefropatie mění distribuci cirkulujících angiogenních mikroRNA mezi extracelulárními vezikuly, HDL a Ago-2. Diabetes 2019, 68, 2287–2300.

30. Tabet, F.; Vickers, KC; Cuesta Torres, LF; Wiese, CB; Shoucri, BM; Lambert, G.; Catherinet, C.; Prado-Lourenco, L.; Levin, MG; Thacker, S.; a kol. HDL-transferovaná mikroRNA-223 reguluje expresi ICAM-1 v endoteliálních buňkách. Nat. Commun. 2014, 5, 3292.

31. Anand, S.; Majeti, BK; Acevedo, LM; Murphy, EA; Mukthavaram, R.; Scheppke, L.; Huang, M.; Štíty, DJ; Lindquist, JN; Lapinski, PE; a kol. MicroRNA-132-zprostředkovaná ztráta p120RasGAP aktivuje endotel k usnadnění patologické angiogeneze. Nat. Med. 2010, 16, 909–914.

32. Tsuchida, Y.; Zhong, J.; Otsuka, T.; Dikalová, A.; Pastan, I.; Anantharamaiah, GM; Linton, MF; Yancey, PG; Ikizler, TA; Fogo, AB; a kol. Lipoproteinová modulace proteinurického poškození ledvin. Laboratoř. Vyšetřování. 2019, 99, 1107–1116.

33. Váhy, SJ; Gupta, N.; De Maziere, AM; Posthuma, G.; Chiu, CP; Pierce, AA; Hotzel, K.; Tao, J.; Foreman, O.; Koukoš, G.; a kol. Apolipoprotein L1-specifické protilátky detekují endogenní APOL1 uvnitř endoplazmatického retikula a na plazmatické membráně podocytů. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2020, 31, 2044–2064.

34. Galvani, S.; Sanson, M.; Blaho, VA; Swendeman, SL; Obinata, H.; Conger, H.; Dahlback, B.; Kono, M.; Proia, RL; Smith, JD; a kol. Sfingosin 1-fosfát vázaný na HDL působí jako vychýlený agonista receptoru endoteliálních buněk S1P1 k omezení vaskulárního zánětu. Sci. Signál. 2015, 8, ra79.

35. Ding, BS; Yang, D.; Swendeman, SL; Christoffersen, C.; Nielsen, LB; Friedman, SL; Powell, CA; Hla, T.; Cao, Z. Stárnutí potlačuje sfingosin-1-fosfátový chaperon ApoM v oběhu, což má za následek maladaptivní opravu orgánů. Dev. Buňka 2020, 53, 677–690.

36. Sorensen, IM; Bertelsen, M.; Freese, E.; Lindhard, K.; Ullum, H.; Feldt-Rasmussen, B.; Nielsen, LB; Christoffersen, C.; Bro, S. Apolipoprotein M u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Ateroskleróza 2018, 275, 304–311.

37. Kurano, M.; Tsuneyama, K.; Morimoto, Y.; Nishikawa, M.; Yatomi, Y. Apolipoprotein M potlačuje fenotypy IgA nefropatie u hyper-IgA myší. FASEB J. 2019, 33, 5181–5195.

38. Zhang, M.; Gao, X.; Wu, J.; Liu, D.; Cai, H.; Fu, L.; Mei, C. Oxidovaný lipoprotein s vysokou hustotou zvyšuje zánětlivou aktivitu v krysích mezangiálních buňkách. Diabetes Metab. Res. Rev. 2010, 26, 455–463.

39. Gao, X.; Wu, J.; Qian, Y.; Fu, L.; Wu, G.; Xu, C.; Mei, C. Oxidovaný lipoprotein s vysokou hustotou narušuje funkci lidských epiteliálních buněk renálního proximálního tubulu prostřednictvím CD36. Int. J. Mol. Med. 2014, 34, 564–572.

40. Milasan, A.; Dallaire, F.; Mayer, G.; Martel, C. Účinky modulace LDL receptoru na lymfatickou funkci. Sci. Rep. 2016, 6, 27862.

41. Bisoendial, R.; Tabet, F.; Tak, PP; Petrides, F.; Cuesta Torres, LF; Hou, L.; Cook, A.; Barter, PJ; Weninger, W.; Žito, KA Apolipoprotein AI omezuje negativní vliv tumor nekrotizujícího faktoru na lymfangiogenezi. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 2443–2450.

42. Engelbrecht, E.; Levesque, MV; On, L.; Vanlandewijck, M.; Nitzsche, A.; Niazi, H.; Kuo, A.; Singh, SA; Aikawa, M.; Holton, K.; a kol. Sfingosin 1-fosfátem regulované transkriptomy v heterogenním arteriálním a lymfatickém endotelu aorty. eLife 2020, 9, e52690.

43. Yazdani, S.; Navis, G.; Hillebrands, JL; van Goor, H.; van den Born, J. Lymphangiogeneze u onemocnění ledvin: pasivní přihlížející nebo aktivní účastník? Expert Rev. Mol. Med. 2014, 16, e15.

44. Bowe, B.; Xie, Y.; Xian, H.; Balasubramanian, S.; Al-Aly, Z. Nízké hladiny lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou zvyšují riziko výskytu onemocnění ledvin a jeho progrese. Kidney Int. 2016, 89, 886–896.

45. Fox, CS; Larson, MG; Leip, EP; Culleton, B.; Wilson, PW; Levy, D. Prediktory nově vzniklého onemocnění ledvin v komunitní populaci. JAMA 2004, 291, 844–850.

46. ​​Muntner, P.; Coresh, J.; Smith, JC; Eckfeldt, J.; Klag, MJ Plazmatické lipidy a riziko rozvoje renální dysfunkce: Studie rizika aterosklerózy v komunitách. Kidney Int. 2000, 58, 293-301.

47. Lanktree, MB; Theriault, S.; Walsh, M.; Pare, G. HDL cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy jako rizikové faktory pro CKD: Mendelova randomizační studie. Dopoledne. J. Kidney Dis. 2018, 71, 166–172.

48. Liu, HM; Hu, Q.; Zhang, Q.; Su, GY; Xiao, HM; Li, BY; Shen, WD; Qiu, X.; Lv, WQ; Deng, HW Kauzální účinky geneticky predikovaných kardiovaskulárních rizikových faktorů na chronické onemocnění ledvin: dvouvzorková mendelovská randomizační studie. Přední. Genet. 2019, 10, 415.

49. Cirstea, M.; Walley, KR; Russell, JA; Brunham, LR; Genga, KR; Boyd, JH Snížená hladina cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou je časným prognostickým markerem orgánové dysfunkce a úmrtí u pacientů s podezřením na sepsi. J. Crit. Péče 2017, 38, 289–294.

50. Chien, YF; Chen, CY; Hsu, CL; Chen, KY; Yu, CJ Snížená hladina lipoproteinového cholesterolu v séru je špatným prognostickým faktorem pro pacienty s těžkou komunitní pneumonií, která vyžadovala přijetí na jednotku intenzivní péče. J. Crit. Péče 2015, 30, 506–510.

51. Roveran Genga, K.; Lo, C.; Cirstea, M.; Zhou, G.; Walley, KR; Russell, JA; Levin, A.; Boyd, JH Dvouleté sledování pacientů se septickým šokem s nízkou HDL: Vliv na akutní poškození ledvin, smrt a odhadovanou rychlost glomerulární filtrace. J. Intern. Med. 2017, 281, 518–529.

52. Genga, KR; Trinder, M.; Kong, HJ; Li, X.; Leung, AKK; Shimada, T.; Walley, KR; Russell, JA; Francis, GA; Brunham, LR; a kol. CETP genetická varianta rs1800777 (alela A) je spojena s abnormálně nízkými hladinami HDL-C a zvýšeným rizikem AKI během sepse. Sci. Rep. 2018, 8, 16764.

53. Smith, LE; Smith, DK; Blume, JD; Linton, MF; Billings, FTT Koncentrace cholesterolu lipoproteinů s vysokou hustotou a akutní poškození ledvin po operaci srdce. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, 006975.

54. Smith, LE; Smith, DK; Yancey, PG; Kon, V.; Remaley, AT; fakturace, FTT; Linton, MF Perioperační lipoproteiny s vysokou hustotou, oxidační stres a poškození ledvin po operaci srdce. J. Lipid Res. 2021, 62, 100024.

55. Kronenberg, F. HDL v ČKD — Ďábel je v detailu. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2018, 29, 1356–1371.

56. Lamprea-Montealegre, JA; Sharrett, AR; Matsushita, K.; Selvin, E.; Szklo, M.; Astor, BC Chronické onemocnění ledvin, lipidy a apolipoproteiny a ischemická choroba srdeční: Studie ARIC. Ateroskleróza 2014, 234, 42–46.

57. Cases, A.; Coll, E. Dyslipidémie a progrese onemocnění ledvin u pacientů s chronickým selháním ledvin. Kidney Int. Suppl. 2005, 68, S87–S93.

58. Schaeffner, ES; Kurth, T.; Curhan, GC; Glynn, RJ; Rexrode, KM; Baigent, C.; Buring, JE; Gaziano, JM Cholesterol a riziko renální dysfunkce u zdánlivě zdravých mužů. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2003, 14, 2084–2091.

59. Rahman, M.; Yang, W.; Akkina, S.; Alper, A.; Anderson, AH; Appel, LJ; He, J.; Raj, DS; Schelling, J.; Strauss, L.; a kol. Vztah sérových lipidů a lipoproteinů s progresí CKD: Studie CRIC. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2014, 9, 1190–1198.

60. Kang, HT; Kim, JK; Kim, JY; Linton, JA; Yoon, JH; Koh, SB Nezávislá asociace TG/HDL-C s vylučováním albuminu močí u normotenzních subjektů ve venkovské korejské populaci. Clin. Chim. Acta 2012, 413, 319–324.

61. Tsuruya, K.; Yoshida, H.; Nagata, M.; Kitazono, T.; Iseki, K.; Iseki, C.; Fujimoto, S.; Konta, T.; Moriyama, T.; Yamagata, K.; a kol. Vliv poměru triglyceridů k ​​cholesterolu lipoproteinů s vysokou hustotou na výskyt a progresi CKD: Longitudinální studie u velké japonské populace. Dopoledne. J. Kidney Dis. 2015, 66, 972–983.

62. Haynes, R.; Staplin, N.; Emberson, J.; Herrington, WG; Tomson, C.; Agodoa, L.; Tesař, V.; Levin, A.; Lewis, D.; Reith, C.; a kol. Hodnocení příspěvku příčiny onemocnění ledvin k prognóze u CKD: Výsledky studie ochrany srdce a ledvin (SHARP). Dopoledne. J. Kidney Dis. 2014, 64, 40–48.

63. Ong, KL; Waters, DD; Fayyad, R.; Vogt, L.; Melamed, S.; DeMicco, DA; Žito, KA; Barter, PJ Vztah lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou a renální funkcí u pacientů léčených atorvastatinem. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e007387.

64. Moradi, H.; Streja, E.; Kashyap, ML; Vaziri, ND; Fonarow, GC; Kalantar-Zadeh, K. Zvýšený cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou a kardiovaskulární mortalita u pacientů na udržovací hemodialýze. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. 2014, 29, 1554–1562.

1 Pediatrics Department, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; valentina.kon@vumc.org (VK); haichun.yang@vumc.org (H.-CY)

2 Ústav patologie, mikrobiologie a imunologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA

3 Klinika anesteziologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; loren.e.smith@vumc.org

4 Oddělení pro výzkum aterosklerózy, Katedra medicíny, Divize kardiovaskulární medicíny, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; kasey.vickers@vumc.org

5 Ústav farmakologie, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA