Část 2 Účinky extraktu Cistanche Tubulosa podobné antidepresivu na krysy s chronickým nepředvídatelným stresem prostřednictvím obnovení homeostázy střevní mikrobioty

KLIKNĚTE ZDE PRO ČÁST 1

Pro více informací prosím kontaktujte:Joanna.jia@wecistanche.com

DISKUSE

Identifikace antidepresivní aktivity CTE a její klinické výhody

Cistancheje antioxidační a máneuroprotektivníefekty

Tato studie hodnotila antidepresivní aktivitu CTE u CUS potkanů, potvrdila účinnost in vivo modelů, jako jsou FST, SPT, OFT a NSFT, a potvrdila antidepresivní aktivituC. tubulosau potkanů ​​CUS, který se často používá k léčbě nedostatku ledvin, impotence a ženské neplodnosti v TCM. V současnosti jsou nejčastěji předepisovanými antidepresivy inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) venlafaxin, následovaný selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Ukázalo se však, že tato antidepresiva mají závažné vedlejší účinky včetně srdeční toxicity, krevního tlaku, sexuální dysfunkce a poruch spánku (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Mezi všemi třídami antidepresiv korelují SSRI a SNRI s nejvyšším výskytem sexuální dysfunkce (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Za zmínku stojí zejména celkový výskyt sexuální dysfunkce, který činí 59,1 procenta (604/1 022), když se všechna antidepresiva vezmou v úvahu jako celek; a asi 40 procent pacientů vykazuje nízkou toleranci k sexuální dysfunkci, takže compliance léku je vážně ovlivněna (Clayton, 2001). Vzhledem k nevýhodám současné léčby deprese,CistanchesHerba vykazuje velký potenciál pro klinické použití, nejen kvůli své silné antidepresivní aktivitě, ale také protoCistanchesHerba se tradičně používá k léčbě impotence, což by mělo alespoň odstranit jednu obavu z nejčastějších vedlejších účinků způsobených jinými antidepresivy (Fu et al., 2017). Kromě toho Cistanches Herba nevykazuje žádné známky toxicity a změn souvisejících s léčbou u potkanů, což nás vede k přesvědčení, že má méně škodlivé vedlejší účinky a je velmi bezpečný při terapeutickém použití (Gao et al., 2016).

CTE moduluje neurotransmitery a neurotrofiny

Výsledky této studie naznačují, že podávání CTE může významně zvýšit hladinu {{1}HT v hipokampu indukovanou CUS a expresi BDNF spolu s hladinou 5-HT v tlustém střevě. To by mohlo dobře vysvětlit antidepresivní aktivity, které CTE vyvíjí. Více než 90 procent 5-HT v těle je syntetizováno specializovanými endokrinními buňkami ve střevě nazývanými enterochromafinní buňky (Gershon a Tack, 2007; Yano et al., 2015). Předchozí výzkum ukázal, že sporotvorné bakterie u myší a lidské mikroflóry podporovaly 5-biosyntézu HT z enterochromafínových buněk tlustého střeva, které dodávají 5-HT do sliznice, lumen a cirkulujících krevních destiček pro hostitele 5- HT regulace (Yano et al., 2015). Bylo by tedy zásadní objasnit souvislost mezi změněnou strukturou střevní mikroflóry a koncentrací 5-HT v tlustém střevě po perorálním podání CTE, což objasní farmakologický mechanismus účinku antidepresivní aktivity CTE. Přestože podávání CTE vedlo k významným změnám střevní mikroflóry a 5-množství HT v tlustém střevě, nebyla nalezena žádná korelace mezi změněnou střevní mikroflórou a změněnou hladinou 5-HT v tlustém střevě na základě Pearsonových korelačních koeficientů. Proto zůstává nejasné, zda homeostáza střevní mikroflóry vedla k 5-biosyntéze HT v tlustém střevě po podání CTE potkanům CUS. Náš pokračující experiment s transplantací mikroflóry u bezmikrobních myší to má dále prozkoumat.

Bylo uvedeno, že vodný extrakt zC. tubulosavykazovaly antidepresivní účinek na myším modelu, modulace monoaminového systému a osy HPA přispívají k antidepresivnímu účinkuC. tubulosa(Wang D. a kol., 2017). V naší současné studii CTE významně zlepšilo chování podobné depresi u potkanů ​​pod CUS regulací neurotransmiterů a neurotrofinů v hippocampu. Tento dobře definovaný extrakt, který se skládá ze 48,6 procenta PhG, 6,9 procenta iridoidních glykosidů a 20,0 procenta celkových sacharidů, naznačuje, že tato směs může mít antidepresivní účinek mnoha způsoby. PhGs mohou například zvýšit hladiny DA ve striatu (Tian a Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoidy mohou obnovit dysfunkce osy HPA a upregulovat expresi BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015 ). Přesný cíl antidepresivního účinku CTE na molekulární úrovni a příspěvky hlavních složek extraktu však zůstávají neznámé, je zapotřebí další studie k objasnění komplexního antidepresivního mechanismu CTE.

Cistanchemůže odolatapoptóza

CTE obnovuje složení střevní mikrobioty a produkci SCFA

V této studii byla homeostáza složení střevní mikroflóry obnovena pomocí CTE v modelu CUS. Po podání CTE bylo zvýšeno množství Bacteroides, striktních anaerobů s vysokou důležitostí ve střevě od raného věku (Arboleya et al., 2015). Předchozí studie naznačují, že Bacteroides fragilis by mohl zvrátit chování podobné autismu u myší (Hsiao et al., 2013). Naše výsledky ukazují, že Bacteroides byl pozitivně asociován s 5-HT v hippocampu a negativně asociován s SCFA, což koreluje s pozorovaným antidepresivním účinkem CTE. Navíc změny v mikrobiálním složení byly nedávno spojeny s imunitou hostitele (Round a Mazmanian, 2009). Například různé Bacteroides spp. může rozšířit populaci Treg buněk, ovlivnit fenotyp TH1/TH2 nebo potlačit zánětlivé reakce hostitele pomocí SCFA (Samuelson et al., 2015). Imunitní systém poskytuje další spojení mezi střevní mikroflórou a depresí (Miller et al., 2009). V budoucnu je tedy třeba prozkoumat, zda CTE ovlivňuje populaci Bacteroides, dále reguluje imunitní systém a poté uplatňuje své antidepresivní účinky na hostitele. Předchozí publikace naznačovala, že podávání prebiotik vedlo k významnému zvýšení četnosti Bacteroides a Parabacteroides a snížení četnosti Ruminococcus (Burokas et al., 2017). Podávání CTE také vedlo k podobnému zvýšení Bacteroides a Parabacteroides, stejně jako snížení Ruminococcus. Je to pravděpodobně proto, že oligosacharidy a polysacharidy v CTE jsou potenciálními zdroji prebiotik. Nízká abundance Deinococcus byla detekována pouze v modelové skupině indukované CUS, ale nebyla detekována v kontrolní skupině a skupině s podáváním CTE. To naznačuje, že role těchto nedominantních bakterií v depresi by neměla být ignorována.

Deinococcus byl poprvé objeven v roce 1956 a je známý svou pozoruhodnou odolností vůči poškození způsobenému řadou faktorů – ionizujícím zářením, vysycháním, UV zářením a oxidačními činidly (Gerber et al., 2015). Kromě toho má Deinococcus schopnost degradovat a metabolizovat cukry díky přítomnosti genů kódujících enzymy metabolizující cukr (Gerber et al., 2015). V této studii bylo pozorováno dramatické zvýšení relativní abundance deinokoka ve skupině indukované CUS a po podání CTE hladina deinokoka významně klesla na úroveň kontrolní skupiny. To znamená, že CUS může vést k poruchám hladiny metabolismu cukrů ve střevní mikrobiotě a zvýšení Deinococcus může být způsobeno stresovou reakcí u potkanů ​​CUS. Po dlouhodobé léčbě CTE by se hladiny cukru u potkanů ​​CUS mohly normalizovat a abnormální růst Deinococcus by pak zmizel. Na základě toho mohou nedominantní bakterie, jako je rod Deinococcus, sloužit jako diagnostický marker pro nástup deprese a prokázat praktičnost pro studium regulace střevní mikroflóry jako terapeutického cíle.

Mnoho druhů z rodu Weissella bylo izolováno a používáno jako probiotické bakterie mléčného kvašení (LAB) pro jejich příznivé protizánětlivé, imunomodulační a antioxidační účinky (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). Dosud neexistuje publikace, která by se zabývala souvislostí rodu Weissella a depresemi. Naše výsledky ukazují, že 28denní stresová procedura způsobila významné snížení relativního množství Weissella v modelové skupině CUS ve srovnání s kontrolními nestresovanými potkany a každodenní perorální podávání CTE způsobilo významné zvýšení relativního množství Weissella ve srovnání s CUS krysy. Je zajímavé, že W. beninensis na úrovni druhu vykazoval konzistentní výsledky jako Weissella na úrovni rodu. To potvrzuje podstatný vztah mezi Weissellou a aplikací CTE k léčbě deprese. Kombinované použití probiotik Weissella a CTE by tedy bylo pro pacienty s depresí ještě výhodnější.

Mastné kyseliny s krátkým řetězcem jsou klíčovými molekulami, které modulují zrání a funkci mikroglií, stejně jako depresi (Erny et al., 2015; Dinan a Cryan, 2017). V této studii bylo zjištěno, že CTE může zvrátit neuspořádanou koncentraci acetátu a kyseliny hexanové na rozumnou úroveň. Předchozí výzkum ukázal, že acetát přímo interaguje s hypotalamickými mechanismy v mozku (Frost et al., 2014), z čehož vyplývá, že CTE může regulovat neuspořádaný acetát a HPA osu pro antidepresi. Neexistuje však žádná publikovaná studie zaměřená na souvislost mezi kyselinou hexanovou a rozvojem deprese, kterou budeme v budoucnu dále zkoumat.

Cistanche deserticola má mnoho účinků

ZÁVĚR

Závěrem lze říci, že CTE projevoval silné antidepresivní aktivity prostřednictvím obnovení hladiny 5-HT, BDNF a SCFA a modulací relativního množství střevní mikroflóry v úrovni rodu u potkanů ​​CUS. Korelační analýza odhalila, že změněné rody střevní mikroflóry měly také podstatně změněné hladiny neurotransmiterů, neurotrofinů a SCFA. Proto byl CTE identifikován jako potenciální terapeutické činidlo pro depresi zaměřené na osu mikrobiota-střevo-mozek.

Archiv pod přírůstkovým číslem SRP128788. Autoři prohlašují, že všechna další data podporující zjištění této studie jsou k dispozici v rámci článku a jeho doplňkového materiálu nebo jsou k dispozici u příslušného autora na vyžádání bez omezení.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

YL, YP, PT a XL navrhly experimenty. YL, PM, HY a HX provedly experimenty. YL, YP, MW, CP a LX analyzovaly data. YL, YP a XL napsali rukopis.

FINANCOVÁNÍ

Tato práce byla podpořena granty z Národního klíčového výzkumného a vývojového programu Číny (SQ2017YFC170458) a Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02).

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL

Doplňkový materiál k tomuto článku lze nalézt online na: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/plný#doplňkový- materiál

Cistancheje antioxidační a máneuroprotektivníefekty

REFERENCE

Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). Vývoj střevní mikroflóry u předčasně narozených novorozenců a účinek perinatálních antibiotik. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041

Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J. a Forsythe, P. (2017). Perorální léčba Lactobacillus rhamnosus zmírňuje deficity chování a imunitní změny při chronickém sociálním stresu. BMC Med. 15:7. doi: 10,1186/s12916-016-0771-7

Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG a kol. (2011). Požití kmene Lactobacillus reguluje emoční chování a expresi centrálního GABA receptoru u myši prostřednictvím nervu vagus. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108

Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). Zaměření na osu mikrobiota-střevo-mozek: prebiotika mají anxiolytické a antidepresivní účinky a ruší dopad chronického stresu u myší. Biol. Psychiatrie 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031

Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY a Wu, TN (2015). Antidepresivní účinek geniposidu na chronické nepředvídatelné depresivní krysy vyvolané mírným stresem regulací osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009

Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). Ganoderma lucidum snižuje obezitu u myší modulací složení střevní mikroflóry. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130

Chow, PS, a Landhausser, SM (2004). Metoda pro rutinní měření obsahu celkového cukru a škrobu v pletivech dřevin. Strom Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129

Clayton, AH (2001). Rozpoznání a hodnocení sexuální dysfunkce spojené s depresí. J. Clin. Psychiatrie 62, 10-21.

Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC a Schuck, AE (2014). Sexuální dysfunkce spojená s velkou depresivní poruchou a Archiv pod přístupovým číslem SRP128788. Autoři prohlašují, že všechna další data podporující zjištění této studie jsou k dispozici v rámci článku a jeho doplňkového materiálu nebo jsou k dispozici u příslušného autora na vyžádání bez omezení.