Část 2: Dopaminový gradient řídí přístup k distribuované pracovní paměti v rozsáhlé opičí kůře

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Klikněte zde pro část 1

Klikněte zde pro část 3

Dopamin přechází mezi režimy pracovní paměti, které jsou tiché a trvalé

Nedávné výsledky experimentů a modelování ukazují, že některé úlohy zpoždění lze vyřešit s malou nebo žádnou trvalou aktivitou (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe a Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). To podnítilo debatu o tom, zda je základem fungování trvalá aktivita nebo mechanismy „tichá aktivita“.Paměť(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). Je modulace dopaminu v celém kortexu relevantní pro tuto debatu? Model jsme vybavili krátkodobou plasticitou, abychom posoudili možnost tiché prácePaměťv rozsáhlé síti. Krátkodobá plasticita byla implementována na všech synapsích mezi excitačními buňkami (s použitím stejných parametrů Mongillo et al., 2008) a od excitačních k CB/SST buňkám. Zkoumali jsme tiché reprezentace aktivity pomocí „pingu“ systému s neutrálním stimulem a čtením aktivity generované v reakci, podobně jako v experimentálním protokolu ve Wolff et al. (2017) (obrázek 4A, i). Pro optimální střední úrovně uvolňování dopaminu (obrázek 4A, ii) model generoval trvalou aktivitu, která byla velmi podobná síti bez krátkodobé plasticity. Silná a distribuovaná aktivace frontálního a parietálního kortexu připomíná zápalnou reakci na vědomě pozorované podněty (van Vugt et al., 2018).

Cistanche může zlepšit paměť

Pro nízké a vysoké hladiny uvolňování dopaminu nebyla žádná trvalá aktivita (obrázek 4A, iii). Když jsme však pingli na systém neutrálním stimulem, aktivita související s cílovým podnětem byla přechodně generována v celé frontoparietální síti (obrázek 4A, iii), což naznačuje, žePaměťcílového stimulu bylo uloženo interně. Během období zpoždění se synaptická účinnost zvýšila ve spojeních mezi neurony kódujícími cílový stimul. Předchozí modely aktivity-tiché krátkodobéPaměťse zaměřili na lokální synaptické změny v prefrontálním kortexu (Mongillo et al., 2008). V našem modelu byla většina zvýšení synaptické účinnosti v synaptických spojeních z neuronů v senzorických oblastech (obrázek 4A, iii). Poté jsme omezili krátkodobou synaptickou plasticitu na presynaptické neurony mimo frontoparietální síť. Ping na tento systém opět vedlo k aktivaci aktivity související s cílem v celé frontoparietální síti (obrázek S6). Dále jsme provedli opačnou manipulaci a omezili krátkodobou synaptickou plasticitu na presynaptické neurony ve frontoparietální síti. Ping na tento systém nevedl k aktivaci frontoparietální sítě (obrázek S6). To naznačuje, že synaptická plasticita na spojení z (presynaptických) prefrontálních kortikálních neuronů není nutná pro tichou aktivituPaměť. Nakonec jsme omezili krátkodobou plasticitu na místní spojení. V této síti také selhalo vyvolání tiché paměti aktivity (obrázek S6). To naznačuje, že krátkodobá facilitace v meziareálních dopředných spojeních z časných senzorických oblastí do frontální a parietální kůry je potenciálním substrátem pro „tichou aktivitu“Paměťpři absenci silné počáteční prefrontální reakce na podnět.

Proč má mozek dva paralelní systémy pro krátkodobé držení věcíPaměť? Abychom tuto otázku prozkoumali, simulovali jsme model pomocí protokolu ping (Wolff et al., 2017) sdistraktor. Po behaviorálně relevantním podnětu a během období zpoždění jsme zavedli distraktor, který by měl být odfiltrován sítí, následovaný neutrálním stimulem ping (obrázek 4B, i). Pro střední úroveň uvolňování dopaminu je aktivní aktivita kódující cílový stimul aktivní a udržována prostřednictvím distraktoru a pingu (obrázek 4B, ii). Distraktor je zastoupen přechodně v inferior temporal (IT) a laterální intraparietální kůře (LIP) (což replikuje experimentální výsledky v Suzuki a Gottlieb, 2013), ale nedosahuje většiny frontoparietální sítě. V případech s nízkým a vysokým obsahem dopaminu během pingu mechanismus tlumení aktivity regeneruje aktivitu související s posledním kódovaným stimulem, distraktorem, ve frontálním a parietálním kortexu (obrázek 4B, iii). Ping ze scénáře tichého stavu aktivity tedy vždy znovu vyvolá nejnovější položku, ale nemůže ignorovat rušivý prvek. Proto uvolňování dopaminu může sloužit ke kódování význačných položek při práciPaměťa chránit je před rozptýlením.

Dopamin zvyšuje odolnost vůči distraktoru posunutím subcelulárního cíle inhibice

Jak dopamin chrání působeníPaměťod rozptýlení? Abychom tuto otázku prozkoumali, analyzovali jsme aktivitu v rámci CR/VIP a CB/SST neuronů během prácePaměťúkol s distraktorem (obrázek 5A). Neurony CB/SST a CR/VIP si konkurují, protože se vzájemně inhibují. Když je pálení buněk CB/SST vyšší, dendrity pyramidálních buněk jsou relativně inhibovány. Naopak, když je pálení buněk CR/VIP vyšší, dendrity pyramidálních buněk jsou dezinhibovány. Každá kortikální oblast v modelu obsahuje dvě selektivní populace pyramidálních, CB/SST a CR/VIP buněk. Nejprve jsme analyzovali pokusy, ve kterých model úspěšně ignoruje distraktor. V cílově selektivních populacích pálí neurony CR/VIP mnohem vyšší rychlostí než neurony CB/SST (obrázky 5B a 5C). Dendrity cíleně selektivních pyramidových buněk jsou tedy dezinhibovány, což umožňuje meziareální aktivitě související s cílem proudit mezi kortikálními oblastmi. V populacích selektivních na distraktory v celé frontoparietální síti pálí neurony CB/SST mírně vyšší rychlostí než buňky CR/VIP. Aktivita z jiných kortikálních oblastí je tedy blokována před vstupem do dendritů pyramidálních buněk selektivních pro distraktor ve frontálním a parietálním kortexu. Abychom otestovali důležitost tohoto účinku, přechodně jsme inhibovali buňky CB/SST2 ve frontoparietální síti během prezentace distraktoru (CB/SST2; obrázek 5D). Tato přechodná inhibice buněk CB/SST2 byla dostatečná k tomu, aby se síť přepnula do distraktibilního stavu, přičemž stimul distraktoru byl držen v činnosti.Paměťaž do konce pokusu (obrázek 5D).

Protože dopamin zvyšuje sílu inhibice dendritů a snižuje inhibici somat, je možné, že tento aspekt modulace dopaminu zvyšuje odolnost systému vůči distraktorům. Tento efekt modulace dopaminu jsme odstranili, přičemž jsme ponechali účinky dopaminu na NMDA a adaptační proudy jako dříve (obrázek 5E). Úkol pracovní paměti jsme opakovali v přítomnosti distraktoru se střední hladinou dopaminu, což normálně vede k pracovní paměti odolné vůči distraktoru. Bez posunu inhibice závislého na dopaminu ze soma do dendritu se systém stává rozrušitelným (obrázky 5F a 5G). Předchozí práce na modelování ukázala, že trvalá aktivita může záviset na lokálních rekurentních excitačních spojeních nebo kombinaci lokálních a meziareálních smyček (Mejias a Wang, 2021; Murray et al., 2017). Hledali jsme v parametrovém prostoru sílu lokálních a meziareálních excitačních a excitačních spojení a zjistili jsme, že když byla podskupina lokálních kortikálních oblastí vybavena dostatečnou rekurentní excitací, aby generovala trvalou aktivitu v izolaci (např. gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), vysoká somatická inhibice a nízká dendritická inhibice

byly obecně spojeny s roztržitostí (obrázek 5H; obrázek S7). Nízká somatická a vysoká dendritická inhibice byla spojena s chováním odolným vůči distraktorům (obrázek 5H; obrázek S7). Působení dopaminu při přesouvání inhibice ze soma na dendrit (Gao et al., 2003), prostřednictvím jeho silného účinku na buňky CB/SST (Mueller et al., 2020), zabraňuje aktivitě související s rozptylováním smyslů. oblastí před narušením probíhající přetrvávající aktivity ve frontoparietální síti.

Naučte se optimálně načasovat uvolňování dopaminu prostřednictvím posilování

V reálném životě zažíváme neustálý tok smyslových vstupů a naši práciPaměťsystém musí být flexibilní při určování načasování relevantních versus irelevantních informací. Dopaminové neurony vystřelují v reakci na podněty relevantní pro úkol (Schultz et al., 1993), ale neměly by vystřelovat v reakci na rušivé podněty, které nejsou relevantní, bez ohledu na načasování. Předpokládali jsme, že správné načasování uvolňování dopaminu lze naučit jednoduchými mechanismy učení se odměnou.

Vytvořili jsme zjednodušený model ventrální tegmentální oblasti (VTA) s GABAergními a dopaminergními neurony a propojili jsme jej s naším rozsáhlým kortikálním modelem (obrázek 6A) (srov. Braver a Cohen, 2000). Kortikální pyramidální buňky cílí na GABAergní a dopaminergní buňky ve VTA (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012). Dopaminergní buňky jsou také silně inhibovány lokálními VTA GABAergními buňkami (Soden et al., 2020). Dopamin v modelu se uvolňuje v kortexu v reakci na pálení dopaminergních neuronů VTA a hladiny dopaminu v kortikálním těle se po zastavení dopaminergního neuronu pomalu vracejí na výchozí hodnotu (Muller et al., 2014). V modelu jsou synaptické síly kortikálních vstupů z vybraných populací do VTA populací zvýšeny po odměně a oslabeny po nesprávné reakci (Harnett et al., 2009; Soltani a Wang, 2006).

Testovali jsme model na variantě úlohy cíl-distraktor-ping představené dříve (obrázky 4B, i, a 6B). V prvních 30 pokusech byl první stimul (narážka 1, červená) odměněn (pravidlo 1). V následujících 30 pokusech byl druhý stimul (narážka 2, modrá) odměněn (pravidlo 2). Pro posledních 30 pokusů jsme přepnuli zpět na pravidlo1 (obrázek 6B). V sedmém pokusu prvního bloku se objevila trvalá aktivita odolná vůči distraktorům a první vodítko se zapamatovalo správně. Toto chování přetrvalo až do dalšího bloku. Po několika pokusech druhého bloku se uvolňování dopaminu v reakci na první stimul snížilo a neurální populace v celé kůře pouze přechodně představovaly první (nyní irelevantní) stimul. Dopaminová odpověď na druhý stimul se však zvýšila tak, že byla zapojena přetrvávající aktivita představující druhý stimul. Po druhém přepnutí pravidla se systém znovu přepnul zpět na zapojení do trvalé aktivity v reakci na první podnět. Kromě toho se s každým přepnutím postupně snižoval počet pokusů o zapojení vhodné trvalé aktivity. Dále jsme model testovali na verzi úlohy, ve které bylo možné příslušné červené tágo ukázat jako první nebo jako druhé v bloku, než se modré tágo stalo relevantní ve druhém bloku. Model se také dokázal naučit tento úkol, i když k naučení přepínače (pro prvních několik bloků) bylo zapotřebí více pokusů (10–15). Pomocí jednoduchých mechanismů učení se odměnou se tedy lze naučit optimální načasování uvolňování dopaminu, což umožňuje flexibilní zapojení distribuované perzistentní aktivity do pracovního procesu.Paměť.

DISKUSE

Odhalili jsme makroskopický gradient hustoty dopaminového D1 receptoru podél kortikální hierarchie. Vytvořením nového anatomicky omezeného modelu kůry opice jsme ukázali, jak může dopamin zapojit distribuované mechanismy trvalé aktivity a chránit vzpomínky na behaviorálně relevantní podněty před rozptýlením. Tato práce vede k novým předpovědím, které by s modely lokálních obvodů nebyly možné. Model například ukazuje, že zvýšení inhibice dopaminu z buněk exprimujících CB/SST na dendrity pyramidálních buněk blokuje rušivé senzorické informace před vstupem do frontoparietálního fungování.Paměťsíť. Za druhé, když počáteční stimul nedokáže robustně aktivovat prefrontální kůru, zjistili jsme, žePaměťpůvodního podnětu lze vyvolat prostřednictvím synaptického mechanismu tichého aktivity v meziareálních spojeních ze senzorického do frontoparietálního kortexu. Nakonec náš model předpovídá, že dopamin může přepínat mezi mechanismy tiché aktivity a mechanismy distribuované perzistentní aktivity a načasování uvolňování dopaminu by se dalo naučit prostřednictvím posílení. To naznačuje, že distribuovaná trvalá aktivita může být využita pro behaviorálně relevantní podněty, které je třeba si zapamatovat a chránit před rušivými vlivy.

Gradient D1 receptorů podél kortikální hierarchie

Použili jsme kvantitativně in vitro receptorovou autoradiografii k vytvoření mapy kortikálního dopaminového receptoru s vysokým rozlišením a vysokou přesností. Dopaminový systém lze také zobrazit in vivo pomocí skenů pozitronové emisní tomografie (PET) a jednofotonové emisní počítačové tomografie (SPECT). Tyto skeny mohou poskytnout informace týkající se individuálních a skupinových rozdílů, ale jsou omezené v prostorovém rozlišení a poměru signálu k šumu (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein et al., 2015) a jsou často nespolehlivé pro kortikální měření (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). Nyní je možné zmapovat expresi genů kódujících dopaminové receptory v mozku. Metody genové exprese mají určité výhody, zejména sekvenování RNA, které může poskytnout data specifická pro buňky. Exprese mRNA však ne vždy úzce souvisí nebo dokonce pozitivně koreluje s hustotou receptoru na buněčné membráně (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). Hustota receptoru na membráně je funkčně důležitá veličina a je zde měřena přímo. Mapa hustoty receptoru D1 zde značně rozšiřuje předchozí popisy hustot receptoru D1 (Goldman-Rakic ​​a kol., 1990; Impieri a kol., 2019; Lidow a kol., 1991; Niu a kol., 2020; Richfield a kol. , 1989). Ukázali jsme, že hustota receptoru D1 se zvyšuje podél kortikální hierarchie, přičemž vrcholí v prefrontálním a zadním parietálním kortexu. Předchozí studie 12 kortikálních oblastí naznačovala posterior-anteriorní gradient exprese receptoru D1 (Lidow et al., 1991). Zde hodnotíme hustotu receptoru D1 ve 109 kortikálních oblastech, bereme v úvahu variace v hustotě neuronů napříč kůrou a ukazujeme, že gradient receptoru D1 přesněji sleduje kortikální hierarchii než přísný gradient posterior-anterior. Rozdíl je jasný, s vyššími hladinami hustoty D1 receptoru na neuron v oblastech zadního parietálního kortexu než v somatosenzorickém a primárním motorickém kortexu. Budoucí práce je nutná k testování míry, do jaké gradienty genové exprese přesně zachycují gradient receptoru (Beliveau et al., 2017; Hurd et al., 2001). Gradient dopaminových D1 receptorů je podobný gradientům jiných anatomických a funkčních vlastností popsaných napříč kůrou, z nichž mnohé se v hierarchii zvyšují nebo snižují (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies a kol., 2016; Sanides 1962; Shafiei a kol., 2020; Wang 2020). Pozorovali jsme některé zajímavé vzorce hustoty D1R na neuron (obrázek 1F), jako je postupný kaudorostrální nárůst v prefrontálním kortexu, který se podobá dříve uváděným gradientům plasticity, laminární konektivity a abstrakce (Badre a D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli et al., 2021). Vzhledem k malému počtu zvířat a relativně podobným hladinám exprese D1R v několika oblastech frontálního a parietálního kortexu je srovnání hustoty D1R mezi páry oblastí obtížné. Jak je ukázáno původně v Markov et al. (2014a), samotná hierarchie je strmá pro rané smyslové oblasti a stává se mělčí pro oblasti s vyšší asociací. Přesné polohy oblastí jako LIP nebo 10 proto nejsou tak robustně rozlišitelné jako ty V1, V2 a V4. Nicméně očekáváme, že obecný vzorec nárůstu hustoty D1R na neuron podél kortikální hierarchie zůstane zachován. Ačkoli značení D1R na neuron, stejně jako synaptická excitace a inhibice vykazují hladký gradient, kvantitativní variace vlastností obvodu mohou vést k nehladkému vzoru přetrvávající aktivity podél kortikální hierarchie prostřednictvím jevu podobného bifurkacím popsaným teorie nelineárních dynamických systémů (Mejias a Wang, 2021; Wang, 2020). Takový náhlý přechod byl pozorován v experimentu s opicemi, kde zvýšená trvalá aktivita spojená s pracíPaměťchyběla ve střední temporální oblasti (MT), ale významně se prezentovala o jednu synapsi dál v blízké mediální horní temporální oblasti (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). Simultánní záznam z mnoha parcelovaných oblastí pomocí nových nástrojů, jako je Neuropixels (Jun et al., 2017), z chovných zvířat by mohl systematicky testovat naši modelovou předpověď v budoucích experimentech. Tento rostoucí gradient dopaminových receptorů podél kortikální hierarchie je hlavním anatomickým základem, kterým dopamin může modulovat vyšší kognitivní zpracování.

Vztah obráceného U mezi dopaminem a aktivitou distribuované pracovní paměti

Předchozí experimentální a modelové studie prokázaly obrácený vztah U mezi stimulací receptoru D1 a přetrvávající aktivitou v prefrontálním kortexu u opic vykonávajících úkoly pracovní paměti (Brunel a Wang, 2001; Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Aktivita dopaminu ve VTA je relativně nízká během období zpoždění, ale stále má vztah ve tvaru obráceného U s krátkodobýmPaměťvýkonnost u potkanů ​​(Choi et al., 2020). V našem modelu to lze interpretovat tak, že VTA pokračuje v poskytování nízké hladiny dopaminu do kůry, aby se udržely hladiny kortikálního dopaminu ve vhodných mezích pro distribuovanou perzistentní aktivitu. Ve striatu jsme našli husté značení D1 a D2 receptorů. My jsme se však soustředili na práciPaměťmodelování na kortexu a VTA. Pozoruhodné je, že optogenetická manipulace dopaminových neuronů pars compacta substantia nigra (které se zaměřují především na striatum) nemá specifické účinky na krátkodobou paměť (Choi et al., 2020). To naznačuje, že kortikální spíše než striatální uvolňování dopaminu je pravděpodobně důležitější pro krátkodobou paměť. Sestavením nového rozsáhlého modelu založeného na mapě receptoru D1 a datech sledování traktu jsme zjistili, že vztah obráceného U mezi stimulací receptoru D1 a přetrvávající aktivitou se držel napříč frontálním a parietálním kortexem během pracovní paměti. Vzorec aktivity pracovní paměti byl nápadně podobný tomu, který byl pozorován experimentálně, podle metaanalýzy 90 elektrofyziologických studií aktivity zpoždění v kůře opice (Leavitt et al., 2017). Analýza modelu ukázala, že vzor meziareálních spojení byl nejsilnějším determinantem vzorce aktivity pracovní paměti.

Noudoost a Moore (2011) zjistili, že injekce antagonisty D1 do FEF vedlo ke zvýšení rychlosti střelby ve V4. Podobně v našem modelu, kdy jsou hladiny kortikálního dopaminu blízké optimálnímu rozmezí pro pracovní paměť (tj. vrchol invertovaného U), pak by snížení stimulace receptoru D1 prostřednictvím antagonisty vedlo ke zvýšení aktivity V4 během druhého vrcholu reakce na vizuální stimulaci (obrázek S3). Náš model se však zaměřil na distribuovanou práciPaměťv rozsáhlém kortikálním systému a nebyl postaven tak, aby odhaloval mechanismy pozornosti nebo rozhodování. Nedávné studie elektrofyziologie a modelování pozornosti primátů kromě člověka naznačily, že dominantním čistým účinkem pozornosti na nervovou aktivitu v senzorické kůře je inhibice (Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021). To může být v souladu s jemným posílením střelby pro neurony, jejichž receptivní pole je v centru pozornosti, v kombinaci s větší inhibicí neuronů s blízkými receptivními poli. Ukázali jsme, že somatosenzorická a vizuoprostorová prácePaměťúkoly zabírají do značné míry překrývající se vyšší kortikální oblasti během období zpoždění. Je pravděpodobné, že na neuronové úrovni se tyto sítě mohou překrývat pouze částečně. Simulovat tyto smíšené inhibiční a excitační účinky pozornosti a identifikovat míru, do jaké různé typy prácePaměťzapojí stejné neurony, budoucí modely budou vyžadovat více neurálních populací na oblast, možná se strukturovanou konektivitou, jako je prstenec (Ardid et al., 2007). Modelování místních obvodů již dříve ukázalo, že obvod určený pro pracovní paměť je vhodný pro rozhodování (Wang 2002). Náš model může být také vhodný pro zvážení rozhodovacích procesů distribuovaných napříč kortikálními oblastmi.

Prefrontální a parietální příspěvky k distribuované pracovní paměti

Je stále schůdnější odhalovat obvodové mechanismy, které jsou základem distribuovaných kognitivních funkcí, díky pokrokům v technologii záznamu (Jun et al., 2017) a rozsáhlým kortikálním modelům (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al. al., 2007; Joglekar et al., 2018; Mejias et al., 2016; Mejias a Wang, 2021; Schmidt a kol., 2018; Shine a kol., 2018). Většina předchozích rozsáhlých kortikálních modelů se soustředila na replikaci funkční konektivity v klidovém stavu (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) nebo šíření neurální aktivity podél hierarchie (Chaudhuri et al. ., 2015; Joglekar a kol., 2018; Schmidt a kol., 2018), s významnou výjimkou jednoho nedávného modelu, který simuloval distribuovanou práciPaměťv síti 30 kortikálních oblastí (Mejias a Wang, 2021). Ve srovnání s předchozím úsilím náš model navíc zahrnuje (1) gradient D1 receptoru; (2) mnohočetné typy inhibičních buněk a odlišné pyramidové buněčné kompartmenty; (3) alespoň o 33 procent více kortikálních oblastí spojených prostřednictvím kvantitativních odstupňovaných a směrovaných dat o konektivitě a u některých obrázků (4) krátkodobá synaptická plasticita; a (5) modul VTA s mechanismy učení zesílení. Rozsáhlá povaha modelu nám umožnila zkoumat příspěvky různých oblastí mozku k distribuované práciPaměťaktivita.

Některé experimentální studie si kladly za cíl oddělit příspěvek prefrontálního a parietálního kortexu k práciPaměťprostřednictvím dočasné inaktivace. Například Chafee a Goldman-Rakic ​​(2000) zkoumali účinky reverzibilního ochlazování prefrontálního nebo parietálního kortexu na aktivitu v jiné oblasti a chování během vizuoprostorové práce.Paměťúkol bez rozptylovače. Chlazení ovlivnilo FEF (oblast 8) a blízký prefrontální kortex, včetně hlavního sulcus (oblasti 46 a 9). Chlazení parietálního kortexu zahrnovalo LIP a také části oblastí DP (gyrus dorsal prelate), 7A a 5. Chlazení parietálního kortexu vedlo k podstatnému snížení prefrontálních frekvencí střelby s pouze malým vlivem na výkon. Chlazení prefrontálního kortexu vedlo k podstatnému snížení rychlosti parietálních výstřelů a velkému nárůstu chyb v chování (Chafee a Goldman-Rakic ​​2000). To je v souladu s našimi výsledky simulace, které ukazují, že prefrontální a parietální inaktivace může mít silný účinek na snížení aktivity mnemotechnického zpoždění, ale že prefrontální inaktivace má mnohem větší účinky na výkon (obrázky 3E a 3F). Suzuki a Gottlieb (2013) inaktivovali oblasti LIP a dorzolaterální prefrontální kortex (dlPFC) pomocí agonisty receptoru GABA-A muscimolu a hodnotili výkon na podobném vizuoprostorovémPaměťúkol s a bez rušivých podnětů. V těchto experimentech nezpůsobila inaktivace LIP ani dlPFC chyby v pokusech bez distraktorů (Suzuki a Gottlieb, 2013). Nicméně inaktivace dlPFC, ale ne LIP, vedla k dramatickému nárůstu chyb při pokusech s distraktory (Suzuki a Gottlieb, 2013). To je v souladu s našimi výsledky simulace, které ukazují, že přesné léze dlPFC ovlivňují chování při náročné práciPaměťpokusy s distraktorovými stimuly, ale větší léze jsou nutné k narušení výkonu v jednoduchých pokusech s pracovní pamětí bez distraktorů a léze LIP mají na výkon pouze nepatrný vliv. To souhlasí s nedávnými modely distribuované pracovní paměti, které naznačují, že prefrontální kůra může mít zvláště důležitou roli při udržování distribuované perzistentní aktivity (Mejias a Wang, 2021; Murray et al., 2017). Účinky lézí na výkonnost modelu jsou v souladu s nedávnými zprávami, které ukazují, že existuje rozdíl mezi oblastmi, které jsou aktivní během normálního chování, a těmi, které jsou nezbytné pro výpočet (Pinto et al., 2019; Zatka-Haas et al., 2021 ) a že kortikální léze mají větší vliv na výkon v náročnějších úkolech (Pinto et al., 2019).

Léze v oblastech s vysokou hustotou receptoru D1 narušují pracovní paměť

Aktivita pracovní paměti byla nejvíce narušena lézemi v oblastech s vysokou hustotou receptoru D1, což je předpověď, kterou lze experimentálně testovat. Lidé s traumatickým poraněním mozku mají často deficity pracovní paměti (Dunning et al., 2016). Farmakologická léčba těchto deficitů, včetně dopaminergních léků, měla smíšený úspěch (Froudist-Walsh et al., 2017b). Naše modelové simulace naznačují, že agonisté nebo antagonisté D1 by mohli být účinné při obnově normálního fungování pracovní paměti po lézích v konkrétních kortikálních oblastech, ale správná léčba může záviset na výchozích hladinách kortikálního dopaminu u jednotlivce. Dopaminergní léky byly také navrženy jako léčba pro jedince se schizofrenií s deficitem pracovní paměti (Yang a Chen 2005). U jedinců se schizofrenií je exprese genů PV a SST snížena ve více oblastech kortikální sítě pracovní paměti (Tsubo- moto et al., 2019). Narušení těchto inhibičních neuronů pravděpodobně přispívá k deficitům pracovní paměti. Budoucí úpravy našeho modelu by mohly umožnit simulaci deficitů pracovní paměti a motivovat k potenciální léčbě jednotlivců na základě jejich konkrétní anatomie, genové exprese a vzorců uvolňování kortikálního dopaminu nebo hustoty receptorů (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Dopaminový přepínač mezi klidovým stavem aktivity a trvalou aktivitou

Pro velmi nízké nebo vysoké hladiny stimulace receptoru D1 bylo možné udržovat informace o stimulu v nepřítomnosti přetrvávající aktivity prostřednictvím synaptických mechanismů. Tento vzorec úspěšného vyvolání paměti bez aktivity frontoparietálního zpoždění připomíná pasivní krátkodobou paměťovou stopu, o které se předpokládá, že se spoléhá na synaptické mechanismy „tichá aktivita“ (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017), které by mohly nastat bez vznícení frontoparietálního kortexu (Trbutschek et al., 2017, 2019). Předchozí modely s krátkodobou synaptickou plasticitou se zaměřovaly na lokální aktivitu v prefrontálním kortexu (Mongillo et al., 2008), a tedy implicitně naznačují, že počáteční stimul musí významně zapojit prefrontální nervovou aktivitu a uložit paměťovou stopu prostřednictvím krátkodobého plasticita v místních prefrontálních spojeních. Některé podněty však mohou být zapamatovány bez silné počáteční prefrontální reakce. Zjistili jsme, že pro udržení tiché paměti byla nejdůležitější krátkodobá synaptická plasticita v interareálních spojeních ze senzorických do frontoparietálních oblastí. Zejména se jedná o potenciální mechanismus pro krátkodobou paměť s tichou aktivitou při absenci silné počáteční prefrontální reakce na podnět. Bylo navrženo, že nespecifické excitační nebo inhibiční proudy by mohly odpovídat za přepínání mezi aktivními a tichými stavy (Barbosa et al., 2020). Náš model naznačuje, že dopamin by ve skutečnosti mohl vysvětlovat přechod z tichého do aktivního stavu. Vzhledem k obrácenému vztahu U mezi dopaminem a trvalým pálením by dopaminová reakce na odměnu na konci pokusu mohla také ukončit přetrvávající aktivitu. Další nedávný návrh naznačuje, že činnost-tichá krátkodobáPaměťby mohly být uskutečněny prostřednictvím hipokampálně-prefrontálních mechanismů epizodické paměti, možná v kombinaci s krátkodobými synaptickými změnami v kůře (Beukers et al., 2021). Budoucí studie by se měly zaměřit na rozluštění příspěvků rychlých synaptických změn v prefrontálním kortexu (Mongillo et al., 2008), v meziareálních spojeních ze senzorických oblastí (tento článek) nebo v hippocampu (Beukers et al., 2021). k aktivitě-tiché krátkodobéPaměťv primátovi. Zjistili jsme, že ve stavu ticha aktivity byl poslední zakódovaný stimul vždy zakódován nejsilněji, i když to byl distraktor. To může odrážet nedobrovolné kódování irelevantních stimulů ve stopě krátkodobé synaptické paměti (Barbosa et al., 2021, 2020). Tato předpověď by měla platit s rostoucím počtem distraktorů. Systém tlumení aktivity může být stále schopen vybavit si dřívější podněty po omezenou dobu, když jiný vstup nasměruje síť k vzorci činnosti použitému během kódování dřívějšího podnětu, aby se spustilo dokončení vzoru a vyvoláníPaměť(Manohar et al., 2019) nebo aktivním zapomínáním na rušivé podněty (Wolff et al., 2021). Alternativně může být v nervové aktivitě zastoupeno více konkurenčních pamětí (Barbosa et al., 2021; Panichello a Buschman, 2021), které by se spoléhaly na blíže nespecifikovaný selekční mechanismus a mohou se vyskytovat paralelně s krátkodobými synaptickými změnami. V našem modelu byly podněty uložené v přetrvávající aktivitě (a tedy závislé na středním uvolňování dopaminu) robustnější proti rozptýlení, což je v souladu se studiemi léků na lidech (Fallon et al., 2017a, 2017b). Uvolňování dopaminu tak může vyvolat distribuovanou trvalou aktivitu k ochraně vzpomínek na důležité podněty před rozptýlením.

Dopamin zvyšuje odolnost vůči distraktoru posunutím subcelulárního cíle inhibice

Odolnost aktivní prácePaměťstav v modelu závisel na buňkách CB/SST blokujících rušivé vstupy ze senzorických oblastí do dendritů pyramidálních buněk ve frontálním a parietálním kortexu. Předchozí modelové práce na lokálních kortikálních okruzích naznačily, že větší dendritická a menší somatická inhibice by mohla zvýšit odolnost vůči distraktorům (Wang et al., 2004a) a že selektivní dezinhibice dendritu (prostřednictvím CR/VIP buněk) by mohla umožnit průchod specifických informací. sítě (Yang et al., 2016). V našem rozsáhlém modelu buňky CR/VIP selektivně dezinhibovaly dendrity cílově selektivních buněk, což umožnilo aktivitě související s cílem protékat kortikální sítí. D1 receptory v opičím kortexu jsou silněji exprimovány na CB/SST neuronech než jiné typy interneuronů (Mueller et al., 2020). V souladu s těmito anatomickými zjištěními aplikace dopaminu na řez frontální kůry zvyšuje inhibici dendritů a snižuje inhibici somatů pyramidálních buněk (Gao et al., 2003). Zjistili jsme, že pokud jsou lokální kortikální oblasti (nebo potenciálně kortiko-subkortikální smyčky) schopny udržet trvalou aktivitu, pak posun rovnováhy inhibice ze somy na dendrit může umožnit udržení aktivní reprezentace stimulu v přetrvávající aktivitě. a zároveň jej chrání před rušivými vstupy ze smyslových oblastí. Schopnost kortikálních oblastí udržovat perzistentní aktivitu sama o sobě závisí na dopaminergním zesílení NMDA-dependentní excitace. U myší inhibice neuronů SST v mediálním prefrontálním kortexu během vzorového období prostorové prácePaměťúkol zhoršuje výkon a zvyšuje zastoupení irelevantních informací v prefrontální aktivitě (Abbas et al., 2018). V souladu s naším modelem to naznačuje, že neurony SST vstupují informace do pracovní paměti a že inhibice neuronů SST ve frontoparietálních oblastech umožňuje vstup rušivých informací. Naučit se zapojit distribuovanou trvalou aktivitu prostřednictvím posílení

Odpor distraktoru v reakci na všechny podněty by mohl způsobit, že bude fungovatPaměťsystém je neflexibilní a nereaguje na nové, potenciálně důležité vstupy. Předchozí studie ukázaly, že poškození prefrontálního kortexu zhoršuje schopnost přepínat pozornost mezi stimuly napříč studiemi (Rossi et al., 2007). Náš model předpovídá, že prefrontální kůra je pro trvalou aktivitu důležitější než krátkodobá paměť s tichou aktivitou, která se může spoléhat na krátkodobé synaptické změny mimo prefrontální kůru. Ukázali jsme, že použitím jednoduchého mechanismu učení založeného na odměně může kortikální model VTA (srov. Braver a Cohen, 2000; Frank 2005) úspěšně provést úkol s obraty mezi paměťovou narážkou a stimuly distraktoru napříč pokusy. V našem modelu lze načasování uvolňování dopaminu v mozkové kůře naučit zapojit distribuovanou trvalou aktivitu v rámci frontoparietální sítě pouze v reakci na podněty předpovídající odměnu. Dopaminové neurony prasknou asi 130–150 ms po stimulech predikujících odměnu, což se shoduje se zvýšením aktivity ve frontálních kortikálních neuronech (de Lafuente a Romo, 2012). Vzhledem k pomalé dynamice kortikálního dopaminu (Muller et al., 2014) navrhujeme, že přechodné zvýšení uvolňování dopaminu v reakci na cílový stimul (Choi et al., 2020; Schultz et al., 1993) může být dostatečné. pro udržení distribuované trvalé aktivity po dobu několika sekund. Tento mechanismus tak může být vyhrazen pro behaviorálně důležité podněty, které musí být chráněny před rozptýlením, i když se behaviorálně relevantní podněty mění od pokusu k pokusu. Naproti tomu irelevantní nebo méně výrazné podněty vedou k nižšímu uvolňování dopaminu a mohou být zapamatovány prostřednictvím tichých mechanismů nebo zapomenuty. Zkoumali jsme výkonnost modelu na úloze obráceného učení s identickými opakovanými pokusy v rámci bloku. V přirozeném životě neexistují dvě úplně stejné situace. Je pravděpodobné, že mozek v podobných situacích zobecňuje, aby umožnil využití učení v praxi. Tato schopnost generalizace může vycházet z dopaminově závislé plasticity v prefrontálním kortexu (Wang et al., 2018). Klasická hypotéza odměny-predikce-chyby zachází s dopaminem jako s globálním skalárním signálem chyby predikce odměny, který je časoprostorově jednotný (Schultz 1998). Zde se zaměřujeme na zvýraznění jedné formy prostorové heterogenity a navrhujeme, že široké uvolňování dopaminu ovlivní každou kortikální oblast podle hustoty receptoru D1 na neuron. Nedávná práce naznačuje, že existuje časová heterogenita uvolňování dopaminu, který se uvolňuje ve vlnách v myším striatu (Hamid et al., 2021). Zda se takové dopaminové vlny vyskytují také v kůře nebo u primátů, se teprve uvidí. I když se dopamin uvolňuje ve vlnách napříč kůrou, jeho účinek na kortikální oblasti bude záviset na zde uvedeném gradientu D1 receptoru.

Role dalších neuromodulačních a subkortikálních systémů

Kromě dopaminu ovlivňují prefrontální zpoždění i další neuromodulátory, jako je acetylcholin (Croxson et al., 2011; Sun et al., 2017; Yang et al., 2013) a noradrenalin (Arnsten et al., 2012). střelba a výkon při vizuálně-prostorové práciPaměťúkoly. Cholinergní mechanismy mohou doplňovat dopaminergní mechanismy. Například nikotinové alfa-7receptory depolarizují pyramidové buňky a umožňují zapojení NMDA receptorů prostřednictvím odstranění hořčíkového bloku (Yang et al., 2013). To může kompenzovat snížení presynaptického uvolňování glutamátu v reakci na stimulaci D1 a umožnit permisivní účinky dopaminu na přenos NMDA (Seamanset al., 2001). Aktivace muskarinového receptoru M1 uzavírá kanály KCNQ, které přispívají k hyperpolarizačnímu účinku vysokých úrovní stimulace D1 (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). Stimulace M1 tedy může umožnit trvalou aktivitu ve větším rozsahu uvolňování dopaminu. Účinky noradrenalinu na práciPaměťokruhy závisí na cílených adrenergních receptorech. Střední uvolňování noradrenalinu zapojuje adrenergní a2A receptory, které mohou působit proti hyperpolarizačním účinkům hyperpolarizací aktivovaných cyklických nukleotidových hradlovaných (HCN) kanálů (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li a Mei, 1994; Robbins a Arnsten, 2009 )a udržujte pod kontrolou efekty D1 snížením signalizace kalcium-cyklického AMP (cAMP). Vyšší noradrenergní hladiny zapojují receptory a1 a b1, které podporují signalizaci vápníku-cAMP a na vysokých úrovních poskytují negativní zpětnou vazbu prostřednictvím kanálů KCNQ a HCN (Arnsten et al., 2020). Studie spojující neuromodulátory s pracovní pamětí se zaměřily na dorzolaterální prefrontální kortex. Mnohem méně je známo o vlivu těchto a dalších neuromodulátorů na distribuovanou síťovou aktivitu, která je základem pracovní paměti mimo prefrontální kůru. Budoucí práce by se měla zaměřit na interakci odlišných neuromodulátorů a na to, jak může uvolňování různých kombinací neuromodulátorů ovlivnit vzorce distribuované aktivity a chování, s přihlédnutím k různým distribucím těchto receptorů v mozkové kůře (Froudist-Walsh et al., 2021). Subkortikální struktury, jako je thalamus, mohou hrát významnou roli v pracovní paměti (Fuster a Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe a Funahashi, 2012). Budoucí experimenty a studie výpočetního modelování by se měly zaměřit na rozluštění příspěvku thalamu ke smyslové pracovní paměti a motorické přípravě (Guo et al., 2017; Watanabe and

Funahashi, 2012) a objasňují míru, do jaké jsou tyto mechanismy sdíleny napříč druhy. Až budou k dispozici vhodná vážená a řízená data o konektivitě, měly by budoucí kortikální modely ve velkém měřítku integrovat další struktury, jako je thalamus (Jaramillo et al., 2019), bazální ganglia (Wei a Wang, 2016), klaustrum a cerebellum identifikovat jejich přínos k práciPaměť.

Závěr

Experimentálně jsme našli makroskopický gradient hustoty dopaminového D1 receptoru podél kortikální hierarchie. Vytvořením nového biofyzikálního modelu opičí kůry na bázi konektomů, vybaveného více typy inhibičních buněk, ukazujeme, jak může dopamin zapojit robustně distribuované mechanismy trvalé aktivity napříč propojenými vyššími kortikálními oblastmi a chránit vzpomínky na výrazné stimuly před rozptýlením. Protože distribuovaná trvalá aktivita je nezbytná pro vnitřní manipulaci s informacemi při práciPaměť(Masse a kol., 2019; Takeda a Funahashi, 2004; Trbutschek a kol., 2019), uvolňování dopaminu v kůře může být klíčovým krokem k vyššímu poznání a myšlení.