Část 1: Polyfenoly a zrakové zdraví: Možné účinky na degenerativní onemocnění sítnice
Mar 23, 2022
Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com
Abstraktní: Dietnípolyfenolyjsou skupinou přírodních sloučenin, o kterých se předpokládá, že mají příznivé účinky na lidské zdraví. Nejprve byli známí pro svéantioxidantNěkolik studií v průběhu let však ukázalo, že tyto sloučeniny mohou mít ochranné účinky proti chronickým onemocněním. Mechanismy těchto potenciálních přínosů jsou však stále nejisté a byly hlášeny protichůdné účinky. V tomto přehledu analyzujeme potenciální účinky polyfenolových sloučenin na některá onemocnění zraku se zvláštním zaměřením na degenerativní onemocnění sítnice. Současné účinné terapie pro léčbu takových onemocnění sítnice chybí a je třeba vyvinout nové strategie. Z tohoto důvodu v současnosti existuje obnovený zájem o nalezení nových ligandů (nebo známých ligandů s dříve neočekávanými vlastnostmi), které by se mohly vázat na retinální fotoreceptory a modulovat jejich molekulární vlastnosti. Zejména některé polyfenolyflavonoidy(např. kvercetin a kyselina tříslová), by mohly zmírnit poškození receptorů vyvolané světlem a podporovat zrakové zdraví. Nedávné důkazy naznačují, že určité flavonoidy by mohly pomoci stabilizovat správně složenou konformaci vizuálního fotoreceptorového proteinu rhodopsinu a kompenzovat škodlivý účinek mutací retinitis pigmentosa. V tomto ohledu bylo v experimentálních studiích in vitro prokázáno, že určité polyfenoly, jako jsou výše zmíněné flavonoidy, zlepšují stabilitu, expresi, regeneraci a skládání mutantů rodopsinu. Navíc se zdá, že tyto sloučeniny zlepšují integraci receptoru do buněčné membrány a zároveň působí proti oxidativnímu stresu. Předpokládáme, že polyfenolové sloučeniny mohou být použity k zacílení vizuálních fotoreceptorových proteinů, jako je rhodopsin, způsobem, který byl teprve nedávno navržen, a že je lze použít v nových přístupech k léčbě degenerativních onemocnění sítnice, jako je retinitis pigmentosa; studie v této oblasti jsou však omezené a je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se správně charakterizovaly účinky těchto sloučenin na degenerativní onemocnění sítnice prostřednictvím navržených mechanismů.
Klíčová slova: flavonoidy; degenerativní onemocnění sítnice; retinitis pigmentosa; skládání proteinů; vazba ligandu; rodopsin
Kliknutím sem se dozvíte více o produktech
1. Úvod
Různé studie uvádějí, že dietnípolyfenolymít ochranné a příznivé účinky proti chronickým onemocněním, jako jsou neurodegenerativní a kardiovaskulární onemocnění, rakovina a diabetes [1]; mechanismy, na nichž jsou tyto přínosy založeny, však nejsou zdaleka zcela pochopeny a je zapotřebí více výzkumu, aby je bylo možné definovat. Navzdory všem výhodám, které mohou polyfenoly poskytnout, existují některé důležité aspekty, které je třeba vzít v úvahu při diskusi o jejich fyziologických účincích. Tyto sloučeniny mají nízkou orální biologickou dostupnost a další vlastnosti, jako je jejich fyzikálně-chemická stabilita, gastrointestinální absorpce a metabolismus, jsou důležité pro zajištění účinného účinku [2,3].
Přes existující mezeru ve znalostech o mechanismu jejich působení doporučila Světová zdravotnická organizace zvýšit příjem ovoce, zeleniny a vlákniny kvůli vysokému počtu složek rostlinného původu [4], přičemž důležitou roli hrají polyfenoly, protože mohou přinášejí zdravotní přínosy související s nepřenosnými nemocemi (NCD)[5,6]. Ačkoli je spojování polyfenolů se specifickými onemocněními náročné [7], v různých observačních studiích týkajících se polyfenolů a některých nepřenosných nemocí, včetně některých zrakových onemocnění, byly získány některé slibné výsledky. Z tohoto důvodu je třeba prostudovat a lépe definovat vliv polyfenolů na zdraví a chorobné stavy kvůli očekávanému pozitivnímu dopadu na lidské zdraví.
Hlavním účelem tohoto přehledu je poskytnout syntetický popis některých potenciálních zdravotních přínosů, které mohou mít polyfenoly pro zlepšení kvality lidského života a pro zmírnění progrese některých onemocnění, se zvláštním důrazem na poruchy zraku. Je zde zkoumáno použití řady všudypřítomných polyfenolických sloučenin jako potenciální léčby široké škály patologických stavů. Zde se zaměřujeme na účinky těchto sloučenin na fungování sítnice a zejména na jejich potenciální použití k potlačení mutací retinálních proteinů, jako jsou ty spojené s degenerativními onemocněními sítnice, jako je retinitis pigmentosa (RP). Existuje jasná potřeba více klinických studií k odhalení jejich fyziologického významu, protože bylo provedeno pouze malé množství studií o účincích polyfenolů na lidské vidění a jejich výsledky vyžadují další ověření.
2. Metody
Tento článek je literárním přehledem vlivu polyfenolů na některá onemocnění zraku, zejména jejich vliv na degenerativní onemocnění sítnice. Vzhledem k novým vlastnostem, které byly polyfenolům v průběhu let dány, je hlavním účelem našeho výzkumu ukázat, že tyto sloučeniny mohou mít pozitivní účinky na lidské zrakové zdraví, a také povzbudit výzkumníky, aby zkoumali tuto oblast. Různé studie v tomto přehledu (randomizované kontrolní studie, metaanalýzy, přehledy a experimentální a observační studie) byly identifikovány prohledáváním databází PubMed a Cochrane do února 2021 včetně. Byla použita následující klíčová slova pro lékařské předměty: „polyfenoly ", "flavonoidy", "degenerativní onemocnění sítnice" a "retinitis pigmentosa". Relevantní články byly identifikovány a vybrány nezávisle dvěma autory podle kritérií zařazení, tj. původních plnotextových článků, které byly napsány v angličtině (včetně klinických a preklinických studií). Na druhou stranu mezi kritéria vyloučení patřily články a články napsané v jiných jazycích než v angličtině.
3. Polyfenoly jako léčiva s upraveným použitím
Polyfenoly nebo dietní fenolické sloučeniny jsou známé jako největší skupina fytochemikálií [10] a jsou skupinou přírodních sloučenin se společnými strukturními rysy (obrázek 1). V současné době je obnoven zájem o tuto širokou rodinu přírodních sloučenin kvůli potenciální roli týkající se lidského zdraví a chorobných stavů. Různé řady důkazů, odvozené z trvalé práce v posledních několika letech, poskytují podporu pro důležitou roli polyfenolů jak při udržování zdravého životního stylu, tak při prevenci běžných onemocnění, jako je rakovina, kardiovaskulární a neurodegenerativní onemocnění [11-13 ]. Konkrétně několik studií naznačilo, že konzumace různých polyfenolů z přírodních zdrojů, jako je ovoce a zelenina, může přispět k zachování zraku a může dokonce zvrátit zrakové postižení u určitých poruch zraku [14,15].
![es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones](/Content/uploads/2022842169/20220323103717b1b02e19a56a4000a29040e34368b70b.png "es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones")
Nadrodina polyfenolů zahrnuje velké množství podrodin, mezi nimiž najdeme flavonoidy, fenolové kyseliny, stilbeny a lignany [16]. Ve skutečnosti tvoří skupinu přírodních produktů v rostlinné říši, která je jednou z nejpočetnějších a všudypřítomně rozšířených. Jednou z nejvíce studovaných skupin z těchto různých podtříd je skupina flavonoidů, která zahrnuje více než 4000 členů [17].Flavonoidymají charakteristickou strukturu 15-uhlíkové kostry chromanového kruhu připojeného k jinému aromatickému kruhu [18]Biosyntéza těchto komplexních polyfenolů je spojena s primárním metabolismem [10]. Flavonoidy jsou ve svém přirozeném stavu skladovány v rostlinách jako glykosidy a neglykosylované konjugáty a mohou být absorbovány tenkým střevem a po požití snadno metabolizovány enzymy fáze I. Po tomto biochemickém procesu mohou výsledné části vstoupit do systémové cirkulace [19,20].
Je třeba poznamenat, že ne všechny flavonoidy jsou absorbovány tenkým střevem. Velké množství z nich vstupuje do tlustého střeva, kde jsou dekonjugované metabolity degradovány střevní mikroflórou na molekuly, jako jsou fenolové kyseliny, které mohou být snadno absorbovány [19].
Jeden z hlavních navrhovaných biologických účinků polyfenolů je spojen s jejich antioxidační silou v živých buňkách; podrobné výzkumy však naznačují, že tyto účinky v mnoha tkáních nemusí být tak relevantní, jak se dříve navrhovalo. To je způsobeno skutečností, že v mnoha tkáních je pro tyto sloučeniny obtížné dosáhnout prahové koncentrace potřebné k uplatnění jakéhokoli významného biologického účinku [21,22]. Nedávné studie nicméně naznačují, že polyfenoly mohou mít významné účinky na lidské zdraví, jako jsou protizánětlivé, antimikrobiální a tumor-suprimující vlastnosti [23-25]. Rozmanitost polyfenolických sloučenin přírodního původu, jejich chemická labilita a komplexní vzorce biologické dostupnosti následně vyžadují přísné hodnocení fyziologických účinků těchto sloučenin a taková hodnocení nejsou vždy dostupná. Tato hodnocení jsou naprosto nezbytná pro pozdější použití v terapeutických aplikacích.
4. Důsledky a potenciální přínosy polyfenolů na lidské zdraví
Jak již bylo diskutováno, polyfenoly byly dobře charakterizovány pro své antioxidační účinky, ale jejich fyziologická relevance byla zpochybněna kvůli omezené biologické dostupnosti, která způsobuje relativně nízké koncentrace, které mohou bránit dosažení významných účinků in vivo [21,22]; nicméně byly identifikovány různé alternativní molekulární mechanismy, ve kterých se zdá, že hrají roli polyfenoly, což dává tyto sloučeniny
další soubor vlastností, které mohou představovat přínos pro lidské zdraví. Patří mezi ně různé účinky na úrovni intra- i intercelulárních signálních drah, jako je například regulace jaderných transkripčních faktorů a metabolismu tuků a modulace syntézy zánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny, tumor nekrotizující faktor x, interleukin-1 a interleukin-6 [26,27]. Jako obecný přehled se ukázalo, že různé studované flavonoidy hrají různé role v buněčných procesech, jako je zvýšení sekrece inzulínu, snížení apoptózy, podpora proliferace buněk a snížení zánětu a oxidačního stresu v některých buňkách [28]. Všechny tyto účinky hrají roli v různých procesech, jako je glukoregulace, a ukazují, že flavonoidy mohou mít příznivé účinky na prevenci a kontrolu diabetu a obezity [29-31].
Navzdory všem dosud navrženým potenciálním prospěšným účinkům polyfenolů se klíčový aspekt, který je třeba zvážit, týká účinné koncentrace těchto sloučenin v lidském těle a množství přirozené potravy, které je třeba zkonzumovat k dosažení takové koncentrace. V mnoha případech lze požadovaného množství polyfenolu potřebného k vykonávání určité fyziologické funkce dosáhnout konzumací běžných potravin ve vhodných množstvích v normální stravě a v takových případech je zabráněno toxicitě. V ostatních případech, kde lze předvídat potenciální příznivé účinky, je třeba zvýšit spotřebu potravin obsahujících polyfenoly a v zásadě se neočekávají žádné nepříznivé účinky, pokud je toto zvýšení pečlivě naplánováno. A konečně, pokud fyziologicky aktivní koncentrace nelze dosáhnout běžným požitím potravy, může být nutné doplnit stravu nebo farmakologické přístupy. To může vést ke zvýšení nežádoucích sekundárních účinků, které by vyžadovaly přísné sledování příjmu a řádnou kontrolu dávkovacího režimu [30].
Polyfenoly jsou poskytovány především příjmem různých zdrojů potravy, jako je káva, čaj, kakao a jablka, a jsou spojovány s několika potenciálními zdravotními přínosy [56,11,14,32-36]. Polyfenoly se ve skutečnosti mimo jiné mechanicky účastní metabolismu glukózy, funkce krevních destiček, endoteliální funkce, krevního tlaku, zánětu a hladiny cholesterolu [37,38]. Tato rozmanitost buněčných funkcí, které mohou být ovlivněny působením polyfenolů, poskytuje vynikající platformu pro vývoj účinných strategií zdravotní prevence i nových terapeutických přístupů nejen pro převládající NCD, ale dokonce i pro geneticky dědičné vzácné patologické stavy [5,6]. . Některé z důkazů o příznivém účinku polyfenolů na lidské zdraví pocházejí z pozorovacích studií, což znamená vzít v úvahu několik faktorů při získávání smysluplných závěrů při interpretaci experimentálních dat. Například vysoký příjem polyfenolů z různých potravin může být vyvážen sníženým příjmem jinak potenciálně škodlivých potravin živočišného původu; observační studie však mohou být v mnoha případech užitečné, např. při formulaci hypotéz, které pak budou zahrnuty do kontrolovaných intervenčních studií. Ve skutečnosti by observační studie týkající se této záležitosti měly být doplněny a podpořeny rigorózními a širokými klinickými studiemi, které hodnotí hypotézu, že dietní fenolické látky mají pozitivní roli při zlepšování lidského zdraví a prevenci chorobných stavů [28].
Kromě všech účinků na kardiometabolické zdraví se také předpokládá, že polyfenoly mají prospěšnou roli v kognitivních funkcích. Některé longitudinální studie například ukazují, že pravidelná dietní konzumace čokolády může snížit riziko kognitivního poklesu 39,40. Studie jiných potravinových zdrojů, jako je čaj, ukazují, že jeho konzumace může pomoci snížit riziko kognitivních poruch, snížit riziko deprese a mít ochranné účinky proti některým nemocem, jako je Parkinsonova choroba [41-44].
Ze všech typů polyfenolů mohou mít dietní flavonoidy také příznivé účinky při degenerativních onemocněních sítnice, jako je retinitis pigmentosa, kde mutace v retinálních proteinech mohou způsobit smrt fotoreceptorových buněk a ztrátu zraku, což nakonec vede ke slepotě. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že flavonoid kvercetin má vliv na konformační stabilitu a funkci vizuálního receptoru spřaženého s G proteinem (GPCR) rhodopsinu (Rho)[45]. Tyto výsledky naznačují, že kvercetin může mít pozitivní vliv na stabilitu a konformační vlastnosti mutantu G90V Rho RP. Tyto výsledky zdůrazňují, že pro flavonoidy a další polyfenoly lze kromě jejich prokázaného antioxidačního účinku předpokládat i další role. Účinek na retinální Rho naznačuje účinek na úrovni receptoru, který si zaslouží další zkoumání. Tyto výsledky otevírají nový rámec možností použití tohoto a dalších flavonoidů, případně v kombinaci se specifickými retinoidy, k léčbě retinální degenerace spojené s RP. Tuto strategii lze také použít k překonání mutačního účinku spojeného s různými patologickými stavy u jiných členů superrodiny GPCR [45].
Polyfenolové sloučeniny, a zejména flavonoidy, jsou dobrými vyhlídkami pro léčbu nebo zmírnění progrese lidských onemocnění, kromě jejich prokázaného antioxidačního potenciálu, který je považován za důležitý jako součást zdravého životního stylu.
