Přehled o lidské dědičnosti a zdraví v Africe Síť pro výzkum onemocnění ledvin (H3A-KDRN)

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Úvod

Rostoucí prevalence nepřenosných nemocí souběžně s vysokou prevalencí přenosných nemocí ohrožuje životy mnoha lidí v subsaharské Africe (SSA) a zahltí již tak nedostatečné rozpočty na zdravotnictví afrických zemí.CKDje běžná u SSA, s odhadovanou průměrnou prevalencí 14 procent (1). Pacienti s CKD mají zvýšené riziko rozvoje ESKD,kardiovaskulární onemocněnía smrt. Odhadovaná prevalence ESKD v SSA zcukrovkaa hypertenze je 239 na milion obyvatel a z nich pouze 2 procenta jedinců, u kterých se rozvine CKD stádia 5, mají přístup k udržovací dialýze nebotransplantaci ledviny(2). V systematickém přehledu z Afriky 95 procent dospělých a dětí s ESKD, kteří neměli přístup k dialýze, zemřelo nebo se předpokládalo, že zemřeli, a 84 procent dospělých s nově vzniklým ESKD dialýzu přerušilo(3). Čtyři až pětinásobně zvýšené riziko ESKD u černochů ve srovnání s Evropany je nyní připisováno převážně variantám v genu pro apo-lipoprotein L1(APOL1) v lokusu chromozomu 22q12, nazývaném Gl a G2(4,5). Nedávné studie ukazují, že varianty genu APOL1 jsou také spojeny s CKD u Afričanů (6). Gen APOL1 kóduje cirkulující APOL1, který funguje jako trypanolytický faktor (4). Varianty renálního rizika APOL1 se vyvinuly asi před 10000 lety v SSA, kde byla trypanosomóza endemická, a v populaci vzrostly na vysokou prevalenci, protože poskytovaly ochranu proti Trypanosoma bruceirhodesiense(4). Tyto varianty jsou spojeny se zvýšeným rizikem hypertenze přisuzované ESKD, FSGS, nefropatie související s HIV a dalších nediabetických onemocnění ledvin (7). Vzhledem k tomu, že ESKD postihuje odhadem 239000(na milion populace) jedinců v SSA ročně, existuje naléhavá potřeba identifikace časných modifikovatelných rizikových markerů CKD a důkladné prozkoumání genetiky příčiny onemocnění ledvin a pokrok v afrických populacích na podporu identifikace nových terapeutických cílů a formulace účinných léčebných a preventivních strategií.

Kliknutím sem se dozvíte o výhodách extraktu z cistanche tubulosa

Metody

H3 AfrikaNemoc ledvinResearch Network (H3A-KDRN) studuje genetickou epidemiologii a mechanismy APOL1-asociované nefropatie u jedinců s CKD, a to jak u běžné populace, tak u jedinců s hypertenzí, diabetem a infekcí HIV a srpkovitou anémií bez CKD. H3A-KDRN je výzkumné konsorcium složené ze 16 akademických lékařských center/školních nemocnic v pěti afrických zemích (Kamerun, Ghana, Nigérie, Jižní Afrika a Tanzanie) (obrázek 1). Hlavní řešitelé H3A-KDRN se zpočátku scházeli na telefonních konferencích, ale během posledních 4 let se scházeli na webových konferencích každý měsíc. Došlo k aktivní spolupráci s devíti severoamerickými akademickými lékařskými institucemi a jedním v Izraeli. H3A-KDRN provádí tři studie na Afričanech žijících v Africe: (1) dokončená případová-kontrolní studie 4000 pacientů s CKD a 4000 kontrol, která byla popsána (8);(2)probíhající prospektivní kohortová studie 4000 CKD účastníci, jejichž cílem je identifikovat genetické determinanty a charakterizovat fenotyp progrese onemocnění ledvin u SSA; a (3) probíhající studie u dvou populací s CKD v důsledku nefrotického syndromu s nástupem v dětství a srpkovité anémie. Prospektivní kohortová studie hodnotí nezávislý příspěvek rizikových variant v genech APOL1 k progresi klinicky definovaných nefropatií mezi 2500 HIV-negativními africkými černochy a vliv interakcí mezi geny a prostředím mezi variantami APOL1 a infekcemi (hepatitida B, hepatitida C, a polyomavirus) na CKD. Bude také hodnotit výskyt, histopatologické spektrum a přirozenou historii biopsií potvrzených glomerulárních onemocnění u 1500 HIV negativních afrických černochů (obrázek 2).

Etika

H3A-KDRN společně s konsorciem H3Africa vyvinuly robustní etický rámec pro genomický výzkum. Klíčovým prvkem toho je, že potenciálním účastníkům výzkumu jsou poskytovány jasné informace v jazyce, kterému rozuměli, v případě potřeby pomocí videí a mají čas zvážit, zda se chtějí do studie zapsat. Proces udělení souhlasu byl třístupňový s poskytnutím informací, po kterém následovalo zodpovězení otázek a nakonec poskytl potenciálním výzkumným subjektům čas obvykle přesahující týden, aby se rozhodly, zda s výzkumem souhlasí. Bylo poskytnuto pečlivé vysvětlení ohledně širokého souhlasu, který umožňuje budoucí použití vzorků a dat, protože by to umožnilo nejlepší využití získaných výzkumných dat a vzorků. Všichni vyšetřovatelé zapojení do náboru musí mít povinné školení a certifikaci v oblasti ochrany lidských subjektů. Všechny studie byly předem schváleny institucionální revizní radou/výzkumnou etickou komisí. Klíčovou součástí procesu etického schvalování bylo zapojení národních etických komisí pro výzkum, aby se dohodly na zásadách specifických pro etické otázky související s genomickým výzkumem (9).

Výcvik

Školíme klinické výzkumníky a laboratorní vědce a na dvou místech v Africe jsme vyvinuli infrastrukturu pro provádění genomického výzkumu. Tři stážisté z Afriky byli vyškoleni na University of Michigan v rámci programu H3A-KDRN. Strategie „mini-sabbaticals“ byla implementována s Dr. Burkem (University of Michigan) navštěvujícím laboratorní skupiny H3A-KDRN na University of Ghana a University of Ibadan v Nigérii. Návštěvy vedly ke zřízení výzkumných laboratoří v obou lokalitách. Dr. Burke vyvinul krátký kurz didaktických přednášek a řízený laboratorní postup zaměřený na studenty v Africe. Laboratorní školení je propojeno se systémem genetické typizace v kvalitě „open-source“ pro výzkum. Školení zahrnovalo 2-roční školicí program v metodách klinického výzkumu a biostatistiky s cenou D43 Fogarty International Center Award (pět výzkumníků); Masters of Science v oboru lidské genetiky na University of Michigan (dva kliničtí výzkumníci), MPhil v oboru molekulární biologie na University of Ghana (čtyři vědci); a National Institutes of Health Biomedical/Biobehavioral Research Administrator Development Program Residency Training Program (dva správci). Tři kliničtí výzkumníci a čtyři vědci dělají doktorát z klinické epidemiologie a lidské genetiky. Uspořádali jsme také více než 11 setkání pro školení vyšetřovatelů a koordinátorů klinického výzkumu pro více než 420 účastníků.

Komunitní angažovanost

Náš úspěch při náboru více než 12{1}} účastníků pro naše výzkumné studie za posledních 9 let je z velké části způsoben aktivním zapojením komunity. Zapojení komunity je důležitou složkou při zvyšování porozumění účastníkům výzkumu genomickému výzkumu a zlepšování náboru(10). Cílem bylo zvýšit porozumění genomice a klinickému výzkumu mezi našimi klíčovými zúčastněnými stranami, což může podpořit úspěšnou realizaci našich výzkumných projektů. Vyvinuli jsme strategie zapojení komunity, které nám pomohly zapojit skupiny na podporu pacientů, náboženské instituce (včetně křesťanských a muslimských komunit), komunitu pacientů s ledvinami a městské komunity. Vyzpovídali jsme účastníky výzkumu H3A-KDRN a jejich příbuzné ohledně jejich názoru na návrat jednotlivých genetických nálezů. Byly také hledány názory vědců z genetického výzkumu, stejně jako názory členů Výboru pro etické hodnocení na poradních workshopech.

Bioúložiště

V rámci programu H3Africa byla založena tři bioúložiště v Nigérii, Ugandě a Jižní Africe pro DNA a další biologické vzorky. DNA z H3A-KDRN byla uložena v Institutu lidské virologie v bioúložišti Abuja v Nigérii(11). Kromě toho byl zřízen výbor pro přístup k datům a biovzorkům H3Africa, aby zajistil odpovědný přístup vědcům mimo konsorcium.

Výsledek

V současné době bylo do případové kontrolní studie přijato 8 000 účastníků a z nich 3 000 mělo GWAS s použitím nového čipu H3Africa lumina s 2,5 miliony jednonukleotidových polymorfismů, obohacených o africké jednonukleotidové polymorfismy (https://www. h3a-bionet.org/resources/h3africa-chip).

Z 3500 účastníků dosud zařazených do prospektivní kohortové studie podstoupilo 750 renální biopsie se světlem, imunofluorescencí, elektronovou mikroskopií a transkripčními studiemi v glomerulárních a intersticiálních kompartmentech. Úložiště DNA, plazmy, séra, moči a ledvinové tkáně poskytuje bohatý zdroj pro studium onemocnění ledvin v Africe. Pokračuje nábor účastníků s HIV CKD, dětským nefrotickým syndromem a srpkovitou anémií.

Diskuse

Ubohý nedostatek epidemiologických, genomických a translačních studií onemocnění ledvin mezi Afričany představuje hlavní překážku preventivních a nákladově efektivních intervencí ze strany poskytovatelů zdravotní péče, vlád a jednotlivých občanů na africkém kontinentu. Nyní jsme připraveni dále posílit společné úsilí v oblasti klinického, genomického a translačního výzkumu napříč africkým kontinentem a tyto studie pozitivně ovlivní chápání zdraví a nemocí v Africe. Naše školicí programy pro biomedicínské vědce, laboratorní techniky, výzkumné koordinátory, grantové manažery a administrátory v Africe poskytly platformu pro udržitelný výzkum onemocnění ledvin. Poznatky získané z těchto studií by mohly mít velký vliv na onemocnění ledvin u černošských pacientů tím, že: (1) poslouží jako základ pro vývoj programů screeningu kardiovaskulárních onemocnění a nefropatie související s APOL1-u vysoce rizikových populací; (2)generování dat pro prognostickou stratifikaci CKD a jejich rizikových faktorů;(3)informování o politice a plánování veřejného zdraví; a (4) identifikace mechanistických drah, které by nakonec mohly přinést nové terapeutické cíle.