Onkolytická imunoviroterapie pro gliomy vysokého stupně: nová a vyvíjející se terapeutická možnost

Glioblastom je jedním z nejnáročnějších typů nádorů na léčbu, má vysokou morbiditu a mortalitu s dostupnými terapiemi (chirurgie, radioterapie a chemoterapie). Imunoterapeutická činidla, jako jsou onkolytické viry (OV), inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI), T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) a buněčné terapie přirozených zabíječů (NK), jsou nyní široce používány jako experimentální terapie při léčbě glioblastomu.

Glioblastom je běžný mozkový nádor, který pacientům často přináší nepříjemnosti do života, zvláště když udeří a způsobí řadu neurologických příznaků. Proto musíme pro léčbu glioblastomu zvážit různé faktory, jedním z nich je imunita.

Imunita označuje obranný mechanismus těla, který dokáže odolat invazi patologických faktorů, jako jsou viry, bakterie a nádory. U pacientů s glioblastomem, pokud je imunita těla slabá, může to ovlivnit účinek léčby a rychlost zotavení. Imunitu pacientů proto musíme různými způsoby zlepšovat, aby nemoc lépe překonali.

V první řadě je pro zlepšení imunity velmi důležitá rozumná strava a vyvážená výživa. Pacienti by měli volit potraviny s vyšším obsahem bílkovin, jako jsou ryby, maso, mléčné výrobky atd., a jíst více ovoce a zeleniny, aby byl zajištěn dostatečný příjem vitamínů a minerálů v těle.

Za druhé, dostatečný odpočinek a správná fyzická aktivita mohou také pomoci posílit imunitu. Pacienti se mohou zúčastnit lehkého cvičení, jako je chůze, jóga, Tai Chi atd., aby se zmírnili fyzické únavy a zlepšila se jejich imunita.

A konečně, při zlepšování imunity hraje důležitou roli i veselá nálada. Pacienti by se měli snažit snížit úzkost a napětí, udržet si veselou náladu a přirozeně relaxovat, snížit fyzický stres a zlepšit imunitu.

Glioblastom je zkrátka všudypřítomné onemocnění a pacienti si potřebují různými způsoby zlepšit imunitu, aby mohli s nemocí účinněji bojovat. Měli bychom být pozitivní a poskytovat pacientům pomoc a podporu ze všech aspektů, aby mohli zářit světlem života. Je vidět, že musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně zlepšit imunitu, protože maso je bohaté na různé antioxidační látky, jako je vitamín C, karotenoidy atd. Tyto složky dokážou vychytávat volné radikály a snižovat oxidační stres, Zlepšují odolnost imunitního systému.

Klikněte na doplněk cistanche deserticola

Onkolytická viroterapie je nově vznikající formou protinádorové terapie, která využívá přírodní látky k zacílení a zničení gliomových buněk. Několik onkolytických virů prokázalo schopnost infikovat a lyžovat gliomové buňky indukcí apoptózy nebo spuštěním protinádorové imunitní reakce. V tomto minipřehledu diskutujeme o úloze terapie OV (OVT) u maligních gliomů se zaměřením na probíhající a dokončené klinické studie az nich vyplývající výzvy a perspektivy v následujících částech.

KLÍČOVÁ SLOVA:

Imunoviroterapie, onkolytický virus, high-grade, gliomy, protinádorová imunita.

Úvod

Glioblastom (GBM) je nejčastější primární mozkový nádor u dospělých, který se vyznačuje agresivním chováním, všudypřítomnou progresí a fatálními následky u většiny pacientů navzdory agresivním léčebným strategiím zahrnujícím chirurgii, radioterapii a chemoterapii (1).

V posledních letech se jako nová terapeutika v armamentáriu proti glioblastomu objevily sofistikované, personalizované a cílené imunoterapeutické přístupy. To bylo způsobeno postupnou erozí kanonického předpokladu mozku jako imunitně privilegovaného orgánu (2). Široce používané imunoterapie zahrnují monoklonální protilátky, inhibitory blokády kontrolních bodů, vakcíny proti rakovině, adoptivní přenos buněk, vakcíny proti dendritickým buňkám a CAR-T buňky. Gliomy však typicky vykazují imunologicky chladné signatury s omezenými dostupnými imunitními buňkami, které jsou potřebné pro imunitní útok na nádor (3). V důsledku toho se počáteční povzbudivé údaje v randomizovaných studiích (4) nepromítly do přínosů pro přežití a významně zmírnily počáteční optimismus. Tyto neúspěchy podněcují vývoj novějších imunoterapeutických přístupů, které hledají správnou rovnováhu mezi účinností a toxicitou. Onkolytická viroterapie (OVT) je jeden takový vzrušující nový přístup na obzoru v personalizované terapii gliomu.

Onkolytické viry

Onkolytické viry jsou laboratorně pěstované oslabené viry, které vykazují schopnost zacílit a eradikovat nádorové buňky a přitom napodobovat přirozené růstové procesy. Uměle zeslabený virus schopný replikace byl proveditelný implementací souběhu moderních strategií včetně molekulárního, buněčného a klonovacího inženýrství s lepším pochopením genetické výbavy virů (5).

S neustálým zlepšováním profilů účinnosti a bezpečnosti mohou být viry použity k léčbě rakoviny. Tyto speciálně vytvořené viry jsou navrženy tak, aby byly nepatogenní a mohly vstupovat do hostitelského prostředí prostřednictvím receptorů a specificky cílit na rakovinné buňky. Po vstupu se aktivují protinádorové imunitní reakce a lýza nádoru (obrázek 1). Tyto viry mohou vysílat varovné signály, které vyzývají imunitní systém těla ke spuštění protinádorové reakce. Ex-vivo povaha imunomodulace spolu s dostupností vhodných vektorů s neurotropismem činí gliomy atraktivní možností pro OVT. Kromě toho má OVT další výhody oproti současným terapiím gliomem, včetně kapacity pro přímou invazi nervových buněk, buněčnou lýzu nezávislou na apoptóze, aktivaci a nábor imunitních buněk do mozku. Následující části stručně proberou několik aspektů OVT a současné a budoucí perspektivy v tomto ohledu.

Onkolytické viry pro cílenou antigliomovou terapii

Replikačně kompetentní viry se v současnosti používají v antigliomové terapii. Replikačně kompetentní viry uplatňují svůj terapeutický účinek přímým působením lýzou nádorových buněk nebo nepřímým působením prostřednictvím modulace apoptotických drah souvisejících s gliomem (6). Kromě toho jsou viry schopné replikace geneticky upraveny tak, aby se podmíněně replikovaly a amplifikovaly pouze v nádorové buňce bez produktivní infekce normálních buněk (obrázek 1A). Navíc replikačně kompetentní OV mají vysokou transdukční účinnost (7).

Nápadné charakteristiky onkolytického viru z nich činí atraktivního kandidáta pro antigliomovou imunoterapii

Onkolytické viry (OV) mají určité inherentní vlastnosti, které z nich činí atraktivní možnosti jako de-novo imunoterapie u GBM. Mezi tyto vlastnosti patří:

1. Nepatogenní povahy s příznivým bezpečnostním profilem jako vektor genetické modifikace.

2. Široká infekčnost nádorových buněk.

3. Dobrá tolerance pacienta s vysokou schopností intratumorální replikace.

4. Široká použitelnost napříč více typy nádorů.

5. Synergické a kumulativní účinky s konvenčními a jinými imunoterapeutickými přístupy.

5. Snadná modifikace pro terapeutické zlepšení.

6. Příznivá modifikace nádorového mikroprostředí (TME).

7. Současné zacílení více nádorových ložisek jako lokální i systémová terapie.

Syntéza a augmentace OV

Přirozeně se vyskytující viry mají DNA nebo RNA jako genetický materiál s jedním nebo dvěma řetězci. Velikost genomového materiálu se pohybuje od 2 do 300 kbps s pozitivními nebo negativními smyslovými řetězci. To mu umožňuje držet nebo integrovat transgeny z jiných druhů, jako jsou mikroorganismy, lidé nebo myš, atd. Velikost transgenu se do značné míry liší od 100 párů bází do několika párů kilobází, aby propůjčila další přitažlivé vlastnosti pro zlepšení jejich použitelnosti v oblasti onkologie.

Onkolytické viry jsou většinou geneticky upraveny, modifikovány a přeprogramovány tak, aby zlepšily nádorově specifický tropismus a zvýšily imunitní únik a protinádorovou účinnost s cílem zacílit na infikované a neinfikované nádorové buňky, aniž by způsobily jakékoli poškození normální populaci přihlížejících buněk (8 ).

Protirakovinný mechanismus OV

Protirakovinný mechanismus OV zahrnuje jak přímou onkolýzu, tak nepřímou onkolýzu (obrázky 1B, C). Přímou onkolýzou se onkolytické viry selektivně replikují v rakovinných buňkách a způsobují zánět a dokonce smrt rakovinných buněk, což dále vede k imunitním reakcím hostitele kvůli expozici antigenu spojenému s rakovinou (9) (10). Nepřímý antineoplastický mechanismus může být vyvolán vedlejšími účinky vedoucími k destrukci krevních cév nebo imunitní modulací v nádoru (obrázek 2) (11).

Přímé působení lýzou gliomových buněk

Pro replikaci viru v neoplastických buňkách je vyžadováno vhodné prostředí nebo konkrétní podmínky. Jakmile se viry integrují do gliomové buňky, vyhladoví nádorovou buňku živin pro růst tím, že zachytí továrnu na bílkoviny nádorových buněk. Poté jsou normální fyziologické procesy nádorové buňky zničeny. Infikované neoplastické buňky jsou charakterizovány dysfunkčními IFN signálními prvky typu I a nízkými hladinami proteinkináz R (PKR). Za těchto okolností se virus nejúčinněji replikuje v nádorových buňkách. Během lýzy nádorových buněk se uvolňují různé molekuly včetně rozpustných nádorových antigenů a molekulárních faktorů spojených s nebezpečím. Tyto faktory dále zvyšují nádorově specifickou imunitu primární aktivací imunitních buněk (12).

Nepřímá akce: Modulace imunitních reakcí hostitele zprostředkovaných OV

Onkolytické viry mají potenciál přetvářet imunologicky němé nebo studené nádory na horké nádory, čímž zvyšují citlivost léčebných strategií (13). Toho lze dosáhnout funkční aktivací lytického cyklu onkolytického viru, který zahrnuje dezintegraci extracelulární matrix, narušení mikroprostředí nádoru a uvolnění antigenů asociovaných s nádorem (TAA), následovanou aktivací vrozené imunitní a adaptivní imunitní odpovědi (obrázek 2). Aktivace senzorů molekulárního vzoru asociovaných s patogeny a toll-like receptorů vyvolává jako primární odpověď vrozené imunitní buňky včetně přirozených zabíječských (NK) buněk, granulocytů, neutrofilů a buněk prezentujících antigen (APC). Adaptivní imunitní systém je také spuštěn dendritickými buňkami nasycenými TAA. Kromě toho je infiltrace T buněk v nádoru také usnadněna uvolňováním nádorově specifických antigenů (14, 15). Nekróza vyvolaná OV může také způsobit uvolnění molekulárních vzorců spojených s poškozením (DAMP), které stimulují dendritické buňky a získané imunitní reakce (16).

Onkolytické viry manipulují s imunosupresivním nádorovým mikroprostředím, způsobují destrukci nádorových buněk, pomáhají při prezentaci antigenu spojeného s nádorem dendritickým buňkám a transportu a přežívání efektorových T buněk v místě nádoru, čímž spouští de-novo protinádorovou odpověď T buňky a znovu stimulují vrozený a adaptivní imunitní systém (17). OV používá různé strategie ke zničení imunosupresivního prostředí prostřednictvím vyzbrojení imunomodulačními geny, včetně genů kódujících inhibitory imunitních kontrolních bodů, nádorové antigeny a cíle pro T buňky chimérického antigenního receptoru, k dalšímu zlepšení celkových imunitních reakcí, zejména u imunologicky " studené“ nádory. OV mohou být upraveny tak, aby exprimovaly modulační molekuly, které se zaměřují na strukturu mikroprostředí nádoru, aby zničily nádorové buňky a zhoršily podporu růstu nádoru.

Augmentace transgenní expresí

1. Exprese imunomodulačních transgenů, jako je IL-2, zvyšuje protinádorovou účinnost a přežití (18). Kromě toho má IL-12 také protirakovinnou aktivitu a inhibuje nádorovou angiogenezi. Onkolytické cytokiny kódující virus jsou navrženy pro jejich lokální produkci, nicméně tyto cytokiny exprimující virus nejsou účinné jako monoterapie. Navíc v myších modelech byla duální kombinace OHSV G47D exprimující myší IL-12 (G47D-mIL12) spolu s protilátkami proti imunitním kontrolním bodům (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), ukázaly výhody přežití u myší. Trojkombinace G47D-mIL12 anti-CTLA-4 a anti-PD-1 však vyléčila většinu myší ve dvou modelech gliomů. Ke zlepšení protinádorové účinnosti je proto vyžadován kombinatorický přístup s použitím OV kódujících cytokiny a imunoterapie včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu (19–21).

2. Exprese cytolytického a imunomodulačního transgenes IL-15 zavedení se provádí za účelem zprostředkování lýzy nádorových buněk, dalšího zmenšení velikosti nádoru a indukce vrozených a adaptivních efektorových imunitních odpovědí (22).

3. Exprese imunostimulancií OX40 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) se používají ke zvýraznění imunitní odpovědi proti nádoru (23–25).

Nepřímá akce: Zacílení vaskulatury nádoru u glioblastomů

OV mohou také zničit krevní cévy nádoru, snížit nebo dokonce narušit zásobení nádoru krví, což vede k hypoxii nádoru a nedostatku živin (26, 27). Přímá interakce OV s nádorovými krevními cévami, zejména neo vaskulatuře, vede k masivní buněčné smrti. Výsledné zabití v nádoru je charakterizováno nenapravitelným poškozením vaskulatury nádoru způsobeným iniciací akumulace fibrinu a mikrotrombů v krevních cévách spouštěných neutrofily. Rozsáhlá buněčná smrt způsobená tvorbou sraženiny je omezena na nádorová lůžka. Studie prokázala roli tvorby intravaskulární sraženiny při zahájení silné protinádorové účinnosti apoptózou nádorových buněk a se sníženou rychlostí buněčné proliferace (28).

OV podněcují chemokiny, které jsou indukovány interferonem, který zase aktivuje endoteliální buňky a umožňuje imunitním buňkám vstoupit do hematoencefalické bariéry (29). Synergismus více protinádorových drah naznačuje, že OV se mohou účinně zapojit do antigliomové aktivity a tvořit složku intenzivních kombinatorických antigliomových strategií.

Onkolytické viry zprostředkovaly klinické studie pro léčbu gliomů vysokého stupně

Onkolytické viry se používají k léčbě pevných nádorů, zejména glioblastomu, s počátečními povzbudivými výsledky. Hlavní třídy virů používaných pro léčbu GBM zahrnují adenovirus, virus herpes simplex (HSV) a poliovirus. U adenoviru, HSV a polioviru je zmíněno mnoho dokončených a probíhajících studií onkolytické virové terapie (tabulka 1). OV se zavádí jak jako monoterapie, tak i jako kombinační přístup s jinými terapiemi, aby se dále zvýšila účinnost a protinádorová aktivita. Zde stručně diskutujeme o několika zajímavých rysech, klinickém stavu a výsledcích některých OV pro glioblastomy (tabulka 2).

Prvotní povzbudivé výsledky onkolytické viroterapie

DNX-2401

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv urychlil vývoj adenoviru známého jako DNX-2401 (D-24-RGD nebo tasadenoturev) pro pacienty s maligním gliomem kvůli nedostatku životaschopných možností léčby u relabujících nebo progresivních choroba. Virus má deleci 24 párů bází v klíčovém genu E1A a inzerci motivu Arg–Gly–Asp (RGD) do virového kapsidového proteinu, čímž se zvyšuje specificita cílení nádorových buněk a se zlepšenou afinitou k aV integrinu. DNX-2401 prokázala virem zprostředkovaný mechanismus nekrózy nádorových buněk (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95procentní zmenšení velikosti nádoru s dlouhodobým přežitím po léčbě DNX2401 (49). Povzbudivé rané výsledky byly získány také v kombinaci s ICI (50). Povzbudivé výsledky byly také získány v kombinaci s radioterapií (RT) u pediatrického difuzního vnitřního pontinského gliomu (DIPG) s mediánem přežití 17,8 měsíce, i když se značnou toxicitou, která bude vyžadovat zmírnění.

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly neurologické zhoršení, bolest hlavy a zvracení u 9 pacientů, únavu u 8 pacientů a horečku u 6 pacientů. Většina pozorovaných příhod byla stupně-1 závažnosti (14/19 příhod), 4/19 příhod mělo stupeň-2 závažnosti, zatímco nežádoucí příhody stupně-3 byly pozorovány pouze u 1 pacienta . Ve studii nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky-4 a 5 (51). Několik probíhajících klinických studií zkoumá jeho účinnost v kombinovaných terapiích a výzkumníci sdílejí v tomto ohledu mnoho optimismu.

PVSRIPO

Vědci z Duke University zkoumali terapeutickou hodnotu PVSRIPO, živé chimérické atenuované vakcíny polioviru typu 1 (Sabin). PVSRIPO byl aplikován 61 pacientům s recidivujícím supratentoriálním maligním gliomem IV. stupně a bezpečná dávka 5.0 x 107 TCID50 byla stanovena ze studie fáze II. Intrakraniální krvácení stupně -4 bylo pozorováno jako nežádoucí příhoda omezující dávku při dávkové hladině (1010 TCID50). Pro dosažení optimální dávky ve fázi II byla dávka snížena, aby se snížil lokoregionální zánět nádoru. Nežádoucí účinek související s PVSRIPO 3. nebo vyššího stupně zaznamenalo 19 procent pacientů během období rozšiřování dávky. Při sledování 24 měsíců dosáhli pacienti, kteří dostávali PVSRIPO, celkového přežití (OS) 21 procent (95 procent CI-11-33), které přetrvávalo až 36 měsíců. Když byl PVSRIPO podáván intratumorálně, nebyly hlášeny žádné virové vylučování nebo neuropatogenní změny (52).

G207

G207, geneticky upravený virus herpes simplex (HSV) typu 1 v kombinaci s nízkými dávkami RT, vykazoval povzbudivé reakce, zvýšenou infiltraci imunitních buněk a příznivou toxicitu u recidivujícího nebo progresivního dětského gliomu vysokého stupně (PHGG). Studie fáze I s G207 zahrnovala dvanáct pacientů v pediatrické a dospívající věkové skupině (7 až 18 let) s biopsií prokázaným recidivujícím a progresivním supratentoriálním mozkovým nádorem. Tato studie fáze -I měla čtyři dávkové kohorty. G207 (107 nebo 108 jednotek tvořících plak) byl podáván intrakraniálně prostřednictvím řízené infuze po dobu 6 hodin. Do 24 hodin po podání G207 kohorty 3 a 4 podstoupily radioterapii (5 Gy) na celkový objem nádoru. Výsledky studie prokázaly nepřítomnost jakýchkoli toxicit omezujících dávku nebo významných nežádoucích účinků souvisejících s G207. Bylo zdokumentováno dvacet nepříznivých{20}} incidentů připisovaných G207. Nebyly pozorovány žádné známky šíření viru. Jedenáct pacientů vykazovalo radiografické, neuropatologické a klinické odpovědi. Medián OS byl 12,2 měsíce (95% CI-8-16,4 měsíce) a 4 z 11 pacientů byli naživu déle než 18 měsíců po terapii G207 (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), trojitý mutant a onkolytický virus třetí generace, s delecemi genu a47 a překrývajícím se promotorem US11 z rodičovského G207, onkolytického HSV druhé generace-1 s delecemi v obou kopiích g34.5 gen a inaktivace genu ICP6 (54). Stal se prvním onkolytickým virem na světě, který byl schválen pro pacienty s reziduálním nebo recidivujícím glioblastomem. Preklinické důkazy ukázaly, že G47D je účinný prostřednictvím dvou různých mechanismů: přímý onkolytický účinek, okamžitý účinek způsobený množením viru a opožděný účinek vykazující protinádorovou imunitu. Povzbudivé preklinické výsledky vedly výzkumníky k provedení první studie u člověka s mnohočetnými intratumorálními infuzemi G47D (dvakrát během dvou týdnů) u pacientů s diagnózou recidivujícího glioblastomu. Bezpečnostní profil byl analyzován a G47D OV byl považován za bezpečný. Poté, v samostatné fázi{16}} studie, byl tento onkolytický HSV-1 podáván 19 dospělým pacientům s reziduálním nebo recidivujícím supratentoriálním glioblastomem. Delytact byl podáván intratumorálně po dobu až šesti cyklů po ozáření a léčbě temozolomidem. Výsledky studie fáze{19}} ukázaly vynikající odpověď s 1-ročním celkovým přežitím u 84 procent pacientů a mediánem celkového přežití 20,2 měsíce po zahájení OVT (16,8–23,6) (55). Léčba byla také spojena s příznivým bezpečnostním profilem (56).

Další nadějní agenti

ParvOryx

ParvOryx se může šířit v nádoru přes hematoencefalickou bariéru. Kromě toho aktivuje tvorbu protilátek způsobem závislým na dávce, což vede k reakci T-buněk. Onkolytický H-1 parvovirus (ParvOryx) byl studován u 18 pacientů s recidivující GBM ve studii fáze I/IIa s eskalací dávky. V rameni 1 včetně skupin 1 a 3 byl ParvOryx intratumorálně injikován jako první dávka pro léčbu. V rameni 2 se skupinou 2 bylo pacientům podáno pět intravenózních dávek viru po dobu 1 až 5 dnů infuze. Pacienti ze všech skupin podstoupili resekci tumoru v den 10 s následnou infuzí viru kolem resekční dutiny. Farmakokinetická analýza ukázala přítomnost virových genomů (Vg) a infekčních částic v krvi v měřitelných koncentracích. Během každé postintravenózní infuze bylo pozorováno kontinuální zvyšování hladin Vg v krvi. Po 22 hodinách po infuzi se hladiny Vg snížily o dva řády. Transkripty ParvOryx byly detekovány v resekovaných nádorech u 4 ze 6 pacientů, kteří dostávali intravenózně ParvOryx, což naznačuje schopnost viru procházet hematoencefalickou/nádorovou bariérou. Medián OS 15,5 měsíce byl pozorován bez ohledu na způsob porodu. Kromě toho CD8 plus a CD4 plus T buňky úspěšně infiltrovaly nádory, jak bylo studováno ve vzorcích biopsie od 6 pacientů (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, virus myší leukémie, exprimuje kvasinkový gen kódující cytosindeaminázu přeměňující antimykotikum, 5-fluorocytosin (5-FC) na 5-fluorouracil, antimetabolit. U pacientů s HGG, u kterých došlo po standardní terapii k recidivě, byla v této studii fáze I se stoupající dávkou Toca 511 (NCT01470794) provedena chirurgická resekce. Toca 511 byl injikován do stěny resekční dutiny a cykly Toca FC byly poté odebírány perorálně. Trvalé odezvy byly pozorovány u 21 procent pacientů a trvale reagující pacienti vykázali robustní přežití 33,9 až 52,2 měsíců po infuzi Toca 511 (58). Do multicentrických studií fáze II/III provedených v 58 centrech bylo do studie účinnosti zařazeno 403 pacientů a do studií bezpečnosti bylo zařazeno 400 pacientů. Toca 511 byl injikován do stěny resekční dutiny pacientům intraoperačně, následovaný perorální dávkou Toca FC po dobu šesti týdnů po operaci. Primárního cílového ukazatele zlepšení OS studie nebylo možné dosáhnout. OS byl 11,1 měsíce. Bezpečnostní studie však prokázaly jeho bezpečnostní profil. Neposkytla další výhody přežití oproti standardní péči nebo léčbě (59).

Lidský karcinoembryonální antigen viru spalniček

Edmonstonův kmen Measles je upraven tak, aby exprimoval reportérový transgen kódující lidský karcinoembryonální antigen. Ve studii fáze I u 23 pacientů vykázala MV CEA podaná intratumorální cestou a priori před enblokovou resekcí tumoru nebo do resekční dutiny medián OS 11,4 a 11,8 měsíce (60).

Překážky v klinické implementaci onkolytické virové terapie u high-grade gliomů

Onkolytická virová terapie gliomů se vyvíjí, preklinické studie i klinické studie fáze II vykazují významnou účinnost a příznivé bezpečnostní profily. Navzdory několika klinickým studiím zkoumajícím použití OV u gliomů stále existují specifické základní problémy při převodu slibných výsledků do časných klinických studií. Tyto výzvy zahrnují;

1. Modulace imunitní odpovědi hostitele zprostředkované OVs a dlouhotrvající protinádorové odpovědi.

2. Absence rozlišujících znaků radiografické odpovědi na pseudoprogresi vyvolanou OV terapií od skutečné progrese onemocnění.

3. Nalezení vhodných markerů terapeutické účinnosti.

4. Překonání stávajících překážek v podávání OV s minimálně invazivní administrací.

5. Fyzické bariéry v mikroprostředí nádoru a kolem něj brání neúčinné replikaci viru v nádoru, což vede k neúčinnému zabíjení nádorových buněk. transportní proteiny a imunostimulační faktory mohou vytvářet imunitní reakce (69).

Dobře navržené klinické studie, včetně synergické kombinace OVT a imunoterapie, připraví cestu pro účinnou a specifickou léčbu OV gliomu.

Závěr

Viry prokázaly, že získávají mnohostranné mechanismy zabíjení nádorů. Nyní se objevují jako slibná činidla pro modulaci imunitní reakce v nádoru implementací strategií pro použití virů se schopností procházet hematoencefalickou bariérou a/nebo přímou injekcí nádoru, aby se zvýšila bezpečnost, nádorově specifická replikace a posílit imunitní systém pomocí různých strategií úpravy genů. Modifikace jsou také nutné nejen ke snížení nežádoucích účinků a toxicity spojené s léčbou, ale také ke zlepšení míry remise u pacientů s gliomem.

Byly navrženy různé preklinické a klinické studie využívající onkolytické virové terapie jako monoterapii nebo jako kombinační přístup, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu nebo adoptivní buněčné terapie nebo cytokinů. Tyto kombinatorické strategie jsou zkoumány v různých klinických studiích s cílem zlepšit výsledky přežití u gliomů vysokého stupně. Potenciální aplikace OV buď jako monoterapie nebo kombinační terapie by měla být pečlivě prozkoumána v klinických studiích pro jejich klinickou účinnost a bezpečnostní profil u gliomů vysokého stupně, aby se tato nová léčebná platforma přenesla do rutinní klinické praxe.

Autorské příspěvky

SA a AC - konceptualizovali, napsali článek a zkontrolovali článek. JG – významně přispěl ke konceptualizaci, psaní a editaci článku. SY a GC přispěly do tabulek a obrázků. RP na článek dohlížel, koncipoval a upravoval. Všichni autoři přispěli k článku a schválili předloženou verzi.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být vykládány jako potenciální střet zájmů.

Poznámka vydavatele

Všechna tvrzení vyjádřená v tomto článku jsou výhradně tvrzeními autorů a nemusí nutně představovat tvrzení jejich přidružených organizací nebo tvrzení vydavatele, redaktorů a recenzentů. Žádný produkt, který může být hodnocen v tomto článku, nebo tvrzení, které může vznést jeho výrobce, není zaručeno ani podporováno vydavatelem.

For more information:1950477648nn@gmail.com