Nové poznatky a potenciální terapeutické cílení kanabinoidních receptorů CB2 u poruch CNS, část 3

4.1.5. CB2R-ECS u poruchy autistického spektra (ASD)

S nedávným pokrokem ve výzkumu konopí a kanabinoidů spolu se zvýšenou akceptací konopné medicíny byly kanabinoidy schváleny u dětských poruch včetně epilepsie, jak je diskutováno níže, au poruchy autistického spektra (ASD).

Epilepsie je závažné neurologické onemocnění. Během celého průběhu onemocnění budou pacienti trpět nejen fyzickými a psychickými následky, ale také způsobit vážné poškození paměti. Měli bychom se však na tuto problematiku dívat pozitivně a optimisticky.

Nejprve musíme pochopit, co je to epilepsie. Jednoduše řečeno, epilepsie je abnormální elektrická aktivita v mozku způsobená neurony v mozku ztrácejícími svou normální frekvenci. To může vést k řadě příznaků, jako je ztráta vědomí, křeče, poruchy vidění atd. Výskyt epilepsie často ovlivňuje životy a práci pacientů, což má velký dopad na jejich paměť. Měli bychom si však uvědomit, že jde pouze o dočasný vliv epilepsie na mozkové funkce a neznamená to, že epilepsie způsobí trvalou ztrátu paměti.

Za druhé musíme poznamenat, že problémy s pamětí u pacientů s epilepsií lze zmírnit. Ve skutečnosti mohou některé léky a další léčebné postupy pomoci kontrolovat příznaky, a tím pomoci pacientům zachovat si paměť. Kromě toho mohou pacienti s epilepsií také používat různé metody k procvičení mozku a zlepšení paměti. Učte se například nové věci, hrajte hry se čtením, pravopisem a pamětí a další. Stimulace mozku těmito aktivitami může podporovat synaptická spojení, a tím zlepšit funkci paměti.

A konečně musíme lidem s epilepsií pomoci čelit životu pozitivně a optimisticky. I když epilepsie může mít určitý dopad na jejich paměť, není to problém, který by nedokázali překonat. Mnoho lidí s epilepsií nadále žije úspěšný život s vynikajícími zaměstnáními a vztahy. Měli bychom je povzbudit a dát jim vědět, že mohou dosáhnout svých snů.

Abych to shrnul, existuje vztah mezi epilepsií a pamětí, ale to neznamená, že epilepsie způsobí ztrátu paměti. Místo toho bychom měli aktivně pracovat na zmírnění příznaků a zlepšení paměťových schopností pacientů s epilepsií, a tím jim pomoci uniknout dopadu nemoci a žít aktivní, zdravý a úspěšný život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

ASD má počátek v raném dětství a celoživotní progresi. Je charakterizována špatnými sociálními dovednostmi, deficity v komunikaci a také stereotypním chováním [111]. TheECS hraje významnou roli v ASD. Přehled úlohy ECS u autismu zjistil, že endokanabinoidní signalizace hraje klíčovou roli v mnoha lidských zdravotních a chorobných stavech CNS [112].

Existuje však omezená literatura, preklinická a klinická, o úloze CB2R u ASD. CB2R byly také identifikovány jako možný cíl pro autismus v předběžném výzkumu. V našich dřívějších studiích v mozečku BTBR T + tF/J, myším modelu ASD, jsme skutečně zaznamenali zvýšenou hladinu exprese mRNA CB2A, nikoli však izoforem genového transkriptu CB2BR [15].

Kontrolovaná studie ASD prováděná na autistických dětech ukázala, že genová exprese pro CNR2, ale ne pro CNR1, byla up-regulována v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC). Výsledek ukázal, že exprese genu CNR2 byla významně vyšší u jedinců s ASD ve srovnání s kontrolami. Navíc exprese genu pro jeden z enzymů odpovědných za syntézu endokanabinoidanandamidu (NAPE-PLD) byla u jedinců s ASD významně nižší.

To mohlo způsobit zvýšení CB2R v důsledku snížení syntézy AEA, což může naznačovat snížený tonus ECS u ASD [113]. Zatímco mezi ECS a ASD existuje multifaktoriální a domnělá vazba, neexistují žádné pevné biomarkery. Jiní jsou stále více přesvědčeni, že léčebná léčba konopím může přinést biomarkery reagující na konopí a že ECS může být u ASD změněno. Naše výzkumy využívající BTBR T + tF/J a další preklinické myší modely však spoléhají na charakterizaci změn chování [15].

Existuje nedostatek základního a klinického výzkumu, ačkoli naše předchozí studie mohou podpořit vývoj kanabinoidů zaměřených na složky ECS. Existuje podpora pro takový názor, protože komponenty ECS poskytují neuroimunomodulační cíle CB2R pro ASD [114].

Je důležité, aby byl proveden základní a klinický výzkum a testy by mohly odhalit etiologii ASD, které zahrnují nejen multigenetické rizikové faktory, ale také faktory environmentálního neurovývoje in utero. S rostoucími znalostmi o změně ECS u ASD vyžaduje počáteční úleva od příznaků ASD zkoušky, aby se zjistilo, zda je použití konopí a kanabinoidů modulujících ECS u ASD.

4.1.6. CB2R-ECS u poruch příjmu potravy

Je dobře známo, že ECS moduluje chuť k jídlu – základ pro doplňkové užívání kanabinoidů k ​​potlačení kachexie AID – a reguluje metabolismus glukózy ve slinivce a játrech. "Diabesita" odkazuje na vztah mezi cukrovkou a obezitou.

I když je hlavní příčinou této metabolické poruchy špatný životní styl, je cukrovka částečně spojena se signalizací ECS v adipozitě a metabolismu. To naznačuje, že dysregulace ECS střeva a změněné hladiny PCB jsou spojeny s obezitou a metabolickým syndromem. Fyziologické role ECS v gastrointestinálním traktu (GIT), adipogeneze a lipogeneze poskytují rostoucí spojení dysfunkce ECS s obezitou. metabolický syndrom a další poruchy na periferii.

Nejběžnější poruchy příjmu potravy areanorexia nervosa (AN) a bulimia nervosa (BN), které se projevují abnormálním stravovacím chováním, které obecně vede k vážnému omezení jídla s epizodami záchvatovitého přejídání a zvracení, bez významných změn tělesné hmotnosti v BN a dramatického úbytku tělesné hmotnosti AN [111].

Bylo prokázáno, že hypotalamické eCB modulují stravovací chování u zvířat a lidí, což ukazuje na roli ECS v patofyziologii poruch příjmu potravy [115,116]. Ve studii provedené na 20 ženách s AN, 23 ženách s BN a 26 zdravých ženách byly zkoumány hladiny exprese CB1R a CB2R. Studie nezjistila žádné rozdíly v hladinách CB2R mRNA v krvi pacientů s AN a BN ve srovnání s kontrolami, přičemž mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl [117,118].

Dosud existuje pouze jedna studie o lidské genetické asociaci, která by identifikovala, zda se gen CNR2 podílí na poruchách příjmu potravy [119]. Studie se zúčastnilo celkem 204 jedinců s poruchami příjmu potravy (94 AN a 111 BN) a 1876 zdravých japonských dobrovolníků.

Bylo zjištěno, že anonymní polymorfismus CNR2 je spojen s AN i BN. Alela R je podle zjištění podstatně častější u lidí s poruchami příjmu potravy než u kontrol. Kromě toho nedošlo k žádné změně ve frekvenci alel mezi pacienty s AN a BN, když byli odděleni. Studie prokazují souvislost mezi CB2R a poruchami příjmu potravy, když se vezmou dohromady, ale k potvrzení těchto zjištění je zapotřebí více výzkumu.

4.2. Potenciální role CB2R u neurologických a neurodegenerativních poruch

4.2.1. CB2R-ECS u Alzheimerovy choroby (AD)

Vzhledem k neuroprotektivní úloze CB2R u poruch CNS s neurozánětlivými biomarkery existuje zájem a zaměření na potenciál cílení CB2R u Alzheimerovy choroby (AD) v několika zvířecích modelech AD. AD je charakterizována abnormální akumulací -amyloidu (A ) v senilních plakech v mozku, což způsobuje kognitivní poruchy, ztrátu paměti a změny chování v důsledku neurodegenerace a zánětu [120].

Studie ukazují, že bylo prokázáno, že ECBs snižuje A-indukovanou aktivaci mikroglií a neurozánět [121–123]. Nedávno CB2R přitáhly pozornost při vyšetřování AD kvůli jejich expresi v imunitních buňkách a jejich zvýšené expresi během zánětu. Studie ukázaly, že u pacientů s AD a myších modelů exprimujících patogenní varianty amyloidního prekurzorového proteinu (APP) je zvýšená exprese CB2R v mozkové tkáni [121,124,125].

Předchozí výzkum zjistil, že genetická delece CB2R zvýšila barvení Iba1 a exacerbovala rozpustný A42 a ukládání plaků [126], což naznačuje, že CB2R hrají klíčovou roli v prevenci patologie amyloidních plaků u AD [127]. U myší podávání JWH-133 zlepšilo kognitivní poruchy, inhibovalo neurozánět a oxidační stres, snížilo hyperfosforylaci tau, vyvolalo vazodilataci [128,129] a zvýšilo vychytávání glukózy, což naznačuje, že agonisté CB2R by mohli být použity jako nootropika [130].

Nedávná studie hodnotící roli AEAanalog-N-linoleyltyrosinu (NITyr) u APP/PS1 myší napodobujících model AD ukázala, že NITyr chránil neurony před poškozením A, které je zprostředkováno hlavně CB2R [131]. Zajímavé je Rivas-Santisteban et al. [132] prokázali, že aktivace CB2R omezila signalizaci zprostředkovanou receptorem NMDA v primárních neuronech hipokampu z modelu AD APPSw/Indmice, což naznačuje roli CB2R v patogenezi AD. Kromě toho bylo u myší s ADmodelem zjištěno, že aktivace CB2R pomocí JWH-015 zlepšuje schopnosti rozpoznávání nových objektů a zároveň reguluje mikroglií zprostředkovaný neurozánět a dendritickou komplexitu regionálně specifickým způsobem (Li et al., 2019) [133] .

Parenterální podání 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)karbonyl)piperidinu (MDA7), nový selektivní agonista CB2R, inhiboval aktivaci mikrogliálních buněk a astrocytů, snížil hladinu exprese CB2R, zvýšil clearance A a zlepšil rozpoznání a paměť na hlodavcích AD modelech [134,135]. vivo AD, aktivace CB2R snížila hladiny neurotoxických faktorů a prozánětlivých mediátorů produkovaných reaktivními astrocyty a mikrogliálními buňkami, stimulovala proliferaci a migraci mikroglií a snížila hladiny A [136–138].

Navzdory velkému množství důkazů o zapojení CB2R do redukce a zpracování A v myším modelu AD je obtížné určit terapeutickou hodnotu léků na bázi konopí u AD [139]. Některé zprávy ukazují, že myši s deficitem CB2R vykazovaly snížení počtu mikrogliálních buněk a makrofágů, snížené hladiny exprese mozkových prozánětlivých cytokinů, snížené koncentrace rozpustného A 40/42 a zlepšené kognitivní deficity a poruchy učení [121]. V několika klinických studiích existují protichůdné zprávy o potenciálu ligandu CB2R u AD a je zapotřebí další výzkum, aby se určila potenciální úloha CB2R u lidských a zvířecích modelů AD.

4.2.2. CB2R-ECS u Parkinsonovy choroby (PD)

Dřívější studie naznačovaly změny v ECS zejména s interakcí dopaminergního systému a eCB v bazálních gangliích spojené s poruchami pohybu, jedním z charakteristických znaků Parkinsonovy nemoci (PD). PD je pohybová porucha charakterizovaná degenerací dopaminergních neuronů, která vede k motorické dysfunkci [140,141].

Progrese onemocnění je charakterizována zánětem prostřednictvím aktivace mikroglie [142] a zvýšením cytokinů [143,144]. Nashromážděné důkazy naznačují, že ECS má silný potenciál poskytovat neuroprotekci proti akutním orchronickým neurodegenerativním poruchám [145–149]. Hladiny CB2R byly významně zvýšené na zvířecích modelech PD a posmrtných studiích pacientů s PD a toto zvýšení významně korelovalo se zvýšením mikrogliální aktivace, což ukazuje na možnou roli CB2R u PD [61,150]. Studie ukázaly snížení CB2R v substantia nigra a hippocampu tři týdny po injekci 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP) u myší s MPTP-indukovaným parkinsonským syndromem.

Kromě toho bylo prokázáno, že AM1241, selektivní agonista CB2R, regeneruje DA neurony po neurotoxickém účinku léčby MPTP [145]. Kromě toho myši postrádající CB2R vykazovaly zvýšenou aktivaci mikrogliálních buněk a mnohem intenzivnější poškození nigrálních neuronů obsahujících tyrosinhydroxylázu (TH) na zvířecích modelech PD [150], což podpořilo potenciální neuroprotektivní roli CB2R. Na zvířecích modelech PD, ∆9-THCV, agonista CB2R, snížil motorickou inhibici způsobenou 6-hydroxydopaminem (6-OHDA) a ztrátu TH-pozitivních neuronů způsobenou 6-OHDA lézí v substantia nigra po akutním a chronickém podání. CB2R však byly špatně regulovány v substantia nigra potkanů ​​v reakci na 6-OHDA.

Naproti tomu substantia nigra myší, kterým byl injikován lipopolysacharid (LPS), vykazovala větší up-regulaci CB2R. Autoři předpokládají, že ∆9-THCV způsobilo zachování TH-pozitivních neuronů, pravděpodobně prostřednictvím zapojení CB2R [151]. V jiné studii byl implikován ochranný účinek JWH-015 proti MPTP-indukované nigrostriatální degeneraci a potlačení mikrogliální aktivace/infiltrace prostřednictvím aktivace CB2R [152]. Kromě toho zprávy ukazují, že BCP snižoval oxidační stres a neurozánět, blokoval gliózu a uvolňování prozánětlivých cytokinů a snižoval nigrostriatální degeneraci u rotenonem (ROT) indukovaného zvířecího modelu PD [153].

Stejně jako předklinické studie i klinické studie odhalily, že exprese CB2R v různých mozkových buňkách je u pacientů s PD up-regulována. Jedna studie prokázala, že CB2R jsou zvýšené v mikrogliálních buňkách shromážděných a aktivovaných v místech lézí v substantia nigra pacientů s PD ve srovnání s kontrolními subjekty [150]. V jiné studii autoři pozorovali, že CB2R byl lokalizován v neuronech obsahujících TH v substantia nigra ve významně nižších hladinách u pacientů s PD ve srovnání s kontrolami [154]. CB2R tak mohou být slibným farmaceutickým cílem pro zmírnění parkinsonských symptomů a zpomalení rozvoje onemocnění u Parkinsonovy choroby.

4.2.3. CB2R-ECS u Huntingtonovy choroby

Huntingtonova choroba (HD) je neurodegenerativní onemocnění způsobené expanzí tripletové repetice CAG (cytosin-adenin-guanin) v genu kódujícím protein huntingtin (Htt), což vede k poklesu kognitivních funkcí a abnormálním motorickým pohybům (chorea) [1 155 ]. V současné době neexistuje účinná léčba HD a potřeba nových terapeutických cílů roste [1]. Protože je ECS v bazálních gangliích hojné, aktivace nebo inhibice signální dráhy ECS může mít velký dopad na motorické odpovědi [156] a CB2R se objevuje jako nový terapeutický cíl pro léčbu a časnou diagnostiku HD [157]. V transgenním myším modelu R6/2 s délkou repetice CAG Huntingtonchorea byla exprese CB2R zvýšena v hippocampu, mozku, striatu a mozečku [158].

Studie také zjistily, že myši bez CB2R byly citlivější na malonát než kontrolní skupina. Navíc myši s deficitem CB2R vykazovaly zvýšený nástup motorických deficitů a zvýšenou závažnost [159,160]. Exprese CB2R byla zvýšena v striatální mikroglii v modelu transgenních myší HD a pacientů. Navíc genetická ablace CB2R zhoršila HD a podávání CB2R-selektivních agonistů snížilo striatální neurodegeneraci prostřednictvím mikrogliální aktivace [161]. Celkově vzato mohou být CB2R potenciálním cílem a sloučeniny, které selektivně aktivují CB2R, mohou být použity jako potenciální terapeutické činidlo při léčbě HD.

4.2.4. CB2R-ECS u roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní porucha charakterizovaná zánětem, neurodegenerací a demyelinizací neuronů bez účinné terapie [162] a studie ukázaly roli CB2R při zánětlivých stavech spojených s RS [157,163]. Aktivace mikroglií byla spojena s CB2R nadměrná exprese v experimentálním zvířecím modelu RS s autoimunitní encefalomyelitidou (EAE) [164]. HU-308, CB2R-selektivní agonista, také dramaticky snížil symptomy EAE, axonální ztrátu a mikrogliální aktivaci, když byl podáván perorálně [165]. Bylo také zjištěno, že O-1966, agonista CB2R, snižuje invazi imunitních buněk, snižuje rolování bílých krvinek a adhezi k mozkovým mikrocévám a zlepšuje neurologické funkce po poškození progrese EAE [166].

Další výzkum provedený na zvířecích modelech EAE ukázal, že BCP významně inhibuje mikrogliální buňky, CD{0}} a CD{1}} T lymfocyty a cytokiny, snižuje axonaldemyelinizaci a moduluje imunitní rovnováhu Th1/Treg prostřednictvím aktivace CB2R [167] . Maresz a kol. [164] také uvedli, že exprese CB2R encefalitogenními T buňkami redukovala zánět spojený s EAE. Kromě toho během EAE vykazovaly T-buňky s deficitem CB2R v CNS sníženou apoptózu, zvýšenou proliferaci a zvýšenou produkci zánětlivých cytokinů, což mělo za následek závažné klinické onemocnění. centrální neuronální demyelinizace, která se vyskytuje u RS, je dalším zvířecím modelem RS [168]. U myší TMEV-IDD vykazovali agonisté CB1R a CB2R zvýšený klinický přínos prostřednictvím imunomodulačních a protizánětlivých mechanismů [169,170], což je další důkaz o úloze CB2R u RS. Postmortální a klinické studie také ukázaly zapojení CB2R do RS. Souvislost mezi polymorfismem CB2R rs35761398 (Q63R) a RS byla nalezena ve studii provedené celkem na 100 íránských pacientech s RS a 100 zdravých kontrolách [171].

Důkazy naznačují, že pacienti s RS vykazovali významně zvýšenou expresi CB2 v B buňkách, ale ne v T nebo NK buňkách [172]. Yiangouet al. [173] indikovali vyšší hladinu mikrogliálních buněk ve vzorcích lidské posmrtné míchy. Důkazy odhalily, že T lymfocyty, astrocyty a perivaskulární a reaktivní mikrogliální buňky také exprimovaly CB2R v posmrtných mozkových tkáních od dárců RS [174]. Tato zjištění naznačují, že CB2R hrají neuroprotektivní funkci v patologii RS a zacílení CB2R by mohlo pomoci při zvládání symptomů a neurologických problémů u pacientů s RS.

4.2.5. CB2R-ECS u amyotrofické laterální sklerózy

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je degenerativní onemocnění postihující kůru, mozkový kmen a motorické neurony míchy. Hlavním rysem progrese onemocnění je poškození horních i dolních motorických neuronů [121,175]. Účast CB2R na ALS byla prokázána různými studiemi. Po selektivní aktivaci CB2R u zvířat bylo pozorováno snížení degenerace motorických neuronů a zachování motorické funkce u ALS [176–178]. TDP-43 transgenní myši a studie posmrtných vzorků ukázaly, že v aktivovaných mikrogliových buňkách dochází k up-regulaci CB2R [173,179]. Studie také ukázaly, že interval přežití po nástupu ALS se zvýšil o 56 % po podání agonisty CB2R AM1241, který inicioval nástup příznaků [176]. Kromě toho Kim a spol. [177] uvedli snížení známek progrese onemocnění, když byl AM1241 podán po nástupu příznaků u myšího modelu anALS (transgenní myši hSOD1(G93A). Další studie provedená za účelem vyhodnocení neuroprotektivního účinku léku na bázi fytokanabinoidů Sativex® pomocí myší SOD1G93Amutant , experimentální model ALS, ukázal významný nárůst CB2R [180]. Všechny tyto důkazy naznačují, že CB2R hraje roli v prevenci progrese ALS. Proto lze CB2R považovat za slibný cíl pro terapeutické přístupy v ALS.

4.2.6. CB2R-ECS u epilepsie

Epilepsie je běžné neurologické onemocnění, které postihuje více než 70 milionů lidí po celém světě. V současnosti dostupná antiepileptika nedokážou u většiny pacientů epileptické záchvaty kontrolovat [181], a proto existuje potřeba nových terapeutických cílů pro účinná antiepileptika. Existují důkazy o úloze ECS inepilepsie [182,183] a studie ukázaly, že CBD bylo účinné při léčbě epileptických záchvatů v preklinických [184] a klinických studiích [185,186]. Úloha CB2R u epileptických záchvatů byla dokumentována v jiných studiích [33,187]. Studie ukázala, že selektivní antagonista CB2R AM630 inhiboval palmitoylethanolamidem (PEA) indukované zvýšení latence zahájení záchvatu a zkrátil trvání záchvatů v modelu akutních krysích záchvatů pentylentetrazolem (PTZ) [188]. Navíc bylo zjištěno, že podávání BCP zlepšuje aktivitu záchvatů u myšího modelu [189]. Navzdory důkazům ukazujícím na roli CB2R při kontrole záchvatů u zvířat, jen málo studií nalezlo možnou souvislost mezi aktivací CB2R a kontrolou záchvatů. Ve studii využívající HU-308, selektivního agonistu CB2R, HU-308 nevykazoval protizáchvatový účinek a AM630 zvyšoval závažnost záchvatů [190]. Agonista CB2R AM1241 navíc zvýšil intenzitu záchvatů v modelu PTZ [191] a AM630 a SR144528 mohou zvýšit náchylnost k záchvatům [190]. Studie na geneticky manipulovaných myších odhalily, že CB2R knockout myši vykazují zvýšenou epileptickou náchylnost a snížení aktivity CB2R bylo spojeno se zvýšenou citlivostí [192]. Celkově vzato, nashromážděné důkazy podporují zapojení CB2R do patofyziologie epileptických záchvatů. Zvýšená exprese CB2R v mozku během různých chorobných stavů včetně epilepsie z nich činí důležitý cíl pro neuroprotekci, a proto mohou CB2R sloužit jako možný cíl pro léčbu epilepsie.

4.2.7. CB2R-ECS při traumatickém poranění mozku

Traumatické poškození mozku (TBI) je způsobeno mechanickým poškozením mozku, které vede ke vzniku hematomu, který nakonec vede k dlouhodobým komplikacím a smrti [193]. Důkazy ukazují zapojení CB2R do modulace patofyziologie TBI. Studie používající agonistu CB2R, O-1966, na myších s TBI ukázaly, že podávání O-1966 zmírnilo narušení hematoencefalické bariéry a neuronální degeneraci [194] a vyvolalo akutní neuroprotektivní účinky [195] podporující roli CB2R při správě TBI. Existují také zprávy ukazující zvýšení exprese CB2R u myší s TBI spojeným s edémovým neurologickým deficitem. V této studii autoři našli pozitivní korelaci mezi expresí CB2R a TBI [59]. V jiné studii zaměřené na hodnocení potenciálních účinků agonistů CB2R, HU-910a HU-914, v patofyziologie TBI u myší, Magid et al. [196] prokázali zesílenou neuroprotekci a neurobehaviorální zotavení. V nedávné studii selektivní agonista CB2R, JWH133, chránil poranění bílé hmoty prostřednictvím signalizace PERK na potkaním modelu traumatického poranění mozku [197].

5. Závěry a budoucí terapeutické perspektivy

Vyvrácení mýtu, že CB2R se nacházejí pouze na „periferii“ a absence intoxikačních účinků těchto receptorů významně zvýšily zájem o výzkum těchto receptorů jako terapeutického cíle u neuropsychiatrických a neurodegenerativních poruch. V současné době nemůžeme být zcela spokojeni s částečně účinnou léčbou většiny těchto poruch, a proto je zapotřebí více výzkumu nových terapeutických cílů využívajících nové strategie, včetně umělé inteligence (AI), které by mohly mít lepší predikci a terapeutické výsledky s minimálními nežádoucími účinky.

Rychlá exploze výzkumu kanabinoidů může také změnit současnou krajinu pomocí technologií in vitro a in vivo, které zlepší naše chápání potenciální role CBR u neuropsychiatrických a neurodegenerativních poruch. Navzdory nedávnému pokroku, stažení inhibitoru FAAH během klinických studií a nežádoucí účinky způsobené antagonistou CB1R proti obezitě vyvolaly v klinických studiích varovné přístupy. Je povzbudivé, že klinické studie zaměřené na CB2R a schválení nabiximolů pro epileptické záchvaty Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) mění cílené složky CB2R-ECS ve farmakoterapeutickou strategii.

Zjištění zahrnutá v tomto přehledu ukázala, že CB2R jsou vysoce exprimovány u neuropsychiatrických a neurodegenerativních poruch a že selektivní ligandy CB2R mají slibné účinky na symptomatickou léčbu těchto poruch. K vyhodnocení účasti CB2R na těchto poruchách jsou zapotřebí další studie pomocí celé řady nástrojů, které jsou k dispozici pro studium CB2R a jejich selektivních ligandů na zvířecích modelech i v kontrolovaných klinických studiích. Takové budoucí studie musí zahrnovat translační a klinické profily a in vivo a in vitro modely exprimující lidské CB2R. Kromě toho pečlivé vyhodnocení vedlejších účinků spojených s chronickou léčbou ligandů CB2R poskytne další pohled na potenciální roli CB2R při regulaci neurofyziologických a behaviorálních funkcí. Rostoucí výzkumné zájmy o eCBome, poruchy v jeho regulaci, změněné hladiny eCB a objevy Přidružené genetické polymorfismy poskytují cíle pro terapeutickou intervenci u neuropsychiatrických a neurodegenerativních poruch. Ve skutečnosti byly hustoty eCB receptorů a hladiny eCB navrženy jako možné biomarkery u neuropsychiatrických poruch.

S přibývajícími důkazy, že CB2R jsou zapojeny do mozku, si funkční úloha neuroimunitní osy CB2R v patofyziologické signalizaci při rozvoji psychiatrických poruch vyžaduje další zkoumání. Je také pozoruhodné, že stanovení krystalových struktur CB1R a CB2R odhaluje vztah jin-jang a funkční profil antagonismu CB2R oproti agonismu CB1R [43,133,198]. To zdůrazňuje další oblast, kde se zdá, že CB1R a CB2R budou pravděpodobně fungovat nezávisle a/nebo kooperativně a která bude těžit z vývoje kritických lékařských aplikací. Existují omezení a obavy týkající se použití CB2R medikace pro neurologické poruchy, protože jsou hojně exprimovány na periferii a mohou mít periferní vedlejší účinky, zatímco mohou být užitečné při poruchách CNS spojených s neurozánětem. 

Mělo by být zdůrazněno, že přímá farmakologická nebo genetická manipulace ECS může vyvolat jiný účinek, než jaký mají fytokanabinoidy. Dále výzkum hodnotící četné sloučeniny v konopí spolu s terpeny a flavonoidy přispěje k našemu chápání tohoto přirozeného neuropsychiatrického a neurodegenerativního onemocnění eCBomeinu a přispěje k novým biomarkerům a terapeutickým činidlům.

Příspěvky autora: BGK prohledala literaturu a napsala první a další návrhy rukopisu. ESO dohlíželo a revidovalo rukopis. HI a YH pomáhali při výzkumu literatury a při psaní rukopisu. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Univerzita Yamanashi a Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science podpořily práci a společný výzkum Dr. Ishiguro a Dr. Horiuchi. Výzkum ve skupině Dr. Onaiviho spolu s Dr. Berhanu Kibretem je podporován grantem NIAAA-NIH AA027909, William Paterson University, a děkanem CoSH, Dr. Venkat Sharma. Fondy CoSH podporují studenty a zařízení Laboratoře zvířat.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Nelze použít.

Střet zájmů: Autoři prohlašují, že neexistuje žádný potenciální střet zájmů.

Zkratky

6-OHDA, 6-hydroxydopamin; AC, adenylylcykláza; AD, Alzheimerova choroba; AEA, anandamid; AI, umělá inteligence; ALS, amyotrofická laterální skleróza; AN, mentální anorexie; APP, amyloidní prekurzorový protein; ASD, porucha autistického spektra; A,-amyloid; BCP, -karyofylen; BN, mentální bulimie; CB1R, kanabinoidní receptor typu 1; CB2R, kanabinoidní receptor typu 2; CBD, kanabidiol; CMS, chronický mírný stres; CNS, centrální nervový systém; CPP, podmíněná preference místa; D1Rs, dopaminové receptory typu 1; EAE, autoimunitní encefalomyelitida; eCBome, endokanabinoidom; eCB, endokanabinoidy; ECS, endokanabinoidní systém; ERK, 1/2 extracelulárním signálem regulovaná kináza; FDA, podávání potravin a léků; GIT, gastrointestinální trakt; GPCR, receptory spojené s G-proteinem; HD, Huntingtonova choroba; JNK, Jun N-terminální proteinkináza; Kir, vnitřně usměrňující draslíkové proudy; LPS, lipopolysacharid; MAPK, mitogenem aktivovaná proteinkináza; MDA7, 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)karbonyl)piperidin; MPTP,1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; MS, roztroušená skleróza; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosin; NMDA, N-methyl-D-aspartát; PD, Parkinsonova nemoc; PEA, palmitoylethanolamid; PI3K, fosfoinositid 3-kináza; PPI, prepulzní inhibice; PTZ, pentylentetrazol;ROT, rotenon; TBI, traumatické poranění mozku; TH, tyrosinhydroxyláza; TMEV-IDD, demyelinizační onemocnění vyvolané virem Theiler murineencefalomyelitidy; VTA, ventrální tegmentální oblast; ∆9-THC,Delta-9-tetrahydrokanabinol.

Reference

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endokanabinoidní systém u neurodegenerativních poruch. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endokanabinoidom jako substrát pro neeuforické fytokanabinoidní působení a dysfunkci střevního mikrobiomu u neuropsychiatrických poruch. Dialogy Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA kanabinoidní receptory a jejich ligandy. Prostaglandiny Leukot. Essent. Tlustý. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, JÁ; Glass, M. Endokanabinoidní systém je cílem pro léčbu neurodegenerativních onemocnění. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Molekulární charakterizace periferního receptoru pro kanabinoidy. Příroda 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Exprese centrálních a periferních kanabinoidních receptorů v lidských imunitních tkáních a leukocytových subpopulacích. Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Hnědá, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Klonování a molekulární charakterizace krysího kanabinoidního receptoru CB2. Biochim.Biophys. Genová struktura Acta (BBA). Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Hodnocení selektivního antagonisty kanabinoidního receptoru CB2, SR144528: Další důkaz nepřítomnosti kanabinoidního receptoru CB2 v centrálním nervovém systému potkanů. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Cílení na kanabinoidní CB2 receptor: Modelování a strukturální determinanty CB2 selektivních ligandů.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptická lokalizace kanabinoidních receptorů CB2 v hippocampu potkana. Synapse 2008, 62, 944–949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com