Neuropatologické nálezy a nálezy biomarkerů u Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby: Od proteinových agregátů k synaptické dysfunkci

Abstraktní.

Přibývá důkazů, že Parkinsonova choroba (PD) a Alzheimerova choroba (AD) sdílejí neuropatologické znaky, zatímco u obou se používají podobné typy biomarkerů. V tomto přehledu jsme se zaměřili na prozkoumání podobností a rozdílů mezi PD a AD na úrovni neuropatologie i biomarkerů, konkrétně se zaměřením na proteinové agregáty a dysfunkci synapse. Léze amyloid-peptid (A) a tau Alzheimerova typu jsou tedy u PD běžné a agregáty -synukleinu typu Lewy jsou častým nálezem u AD. Moderní neuropatologické techniky doplňující rutinní imunohistochemii by mohly rozšířit naše znalosti o těchto onemocněních mimo proteinové agregáty až po jejich presynaptické a postsynaptické zakončení s potenciálními mechanistickými a dokonce budoucími terapeutickými důsledky.

V posledních letech vědci objevili silný vztah mezi synaptickou dysfunkcí a imunitou. Synaptická dysfunkce je léze, která se vyskytuje v nervovém systému, která ovlivňuje myšlení, paměť, cítění a další aspekty lidského těla a vážně ovlivňuje každodenní život a práci lidí. Imunita označuje obrannou schopnost těla proti invazi různých patogenů, které mohou chránit naše zdraví.

Studie ukázaly, že vztah mezi synaptickou dysfunkcí a imunitou je vzájemně závislý a vzájemně se ovlivňuje. Na jedné straně může imunitní systém regulovat synaptickou funkci a snížit výskyt synaptické dysfunkce. Na druhou stranu synaptická dysfunkce může ovlivnit imunitu a zvýšit riziko infekce u lidí.

Imunitní systém snižuje výskyt synaptické dysfunkce prostřednictvím řady regulačních mechanismů. V imunitním systému jsou imunitní buňky zvané makrofágy, které dokážou odstraňovat odpadní a škodlivé látky v synapsích a udržovat normální funkci synapsí. Kromě toho se určité molekuly v imunitním systému mohou vázat na molekuly v neuronech, aby regulovaly aktivitu neuronů a chránily zdraví neuronů.

Synaptická dysfunkce může zase ovlivnit i stav imunity. Několik studií ukázalo, že lidé se synaptickou dysfunkcí mají špatně fungující imunitní systém a jsou náchylní k infekcím způsobeným bakteriemi a viry. Kromě toho synaptická dysfunkce povede k emoční a duševní nestabilitě pacientů, což ovlivní normální fungování a výkonnost imunity.

Proto je třeba věnovat pozornost vztahu mezi synaptickou dysfunkcí a imunitou, zvláště když jsme ve stresu a napětí, musíme věnovat zvláštní pozornost svému fyzickému zdraví, udržovat dobrý přístup, aktivně řešit problémy, udržovat fyzickou a duševní rovnováhu a dobré zdraví. Stravovací návyky a kondice podporují jejich zdraví, takže oni i jejich rodiny mají zdravou, silnou imunitu a daleko od nemocí. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínský léčivý materiál s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost mletého masa vychází z různých účinných látek, které obsahuje, včetně karboxylové kyseliny, polysacharidů, flavonoidů atd. Tyto složky mohou různými kanály podporovat zdraví mozku.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Překlad neuropatologických objevů na kliniku zůstává náročný. Markery A a tau v mozkomíšním moku (CSF) a pozitronové emisní tomografii (PET) jsou spolehlivé pro diagnostiku AD. Naopak, CSF markery -synukleinu nebyly tak konzistentní. Pokud jde o PET markery, pro -synuklein zatím není k dispozici žádná PET sonda, zatímco AD PET markery se pohybují od konzistentního průkazu jejich specificity (zobrazování amyloidu) po větší nejistotu jejich spolehlivosti kvůli vazbě mimo cíl (zobrazování tau). Synaptické markery CSF jsou atraktivní, ale stále potřebují více důkazů, což v současnosti naznačuje, že by to mohly být nespecifické markery progrese onemocnění. Lze shrnout, že existují neuropatologické důkazy, že proteinové agregáty AD a PD jsou přítomny jak na soma, tak na synapsi. Několik biomarkerů CSF a PET mimo -synuklein, tau a A by tedy mohlo zachytit tyto různé tváře neurodegenerace související s proteiny. Zbývá zjistit, jaké jsou dlouhodobé výsledky a potenciální hodnota jako náhradní markery těchto biomarkerů.

klíčová slova:

-Synuklein, Alzheimerova choroba, amyloid-, biomarkery, mozkomíšní mok, patologie Lewyho typu, molekulární zobrazování, Parkinsonova choroba, synaptická dysfunkce, tau.

ÚVOD
Částečně odvozené od skutečnosti, že demence je u Parkinsonovy choroby (PD) velmi častá [1], přibývá neuropatologických důkazů, že PD a Alzheimerova choroba (AD) sdílejí několik společných rysů [2, 3]. Tradiční postmortální neuropatologické studie jsou v současnosti doplněny studiemi biomarkerů, které údajně odrážejí základní patologii in vivo, od biochemických studií v mozkomíšním moku (CSF) po molekulární zobrazování ukládání proteinů, jako je amyloid- (A) nebo tau. Oba typy studií v posledních letech upřednostňovaly názor, že neurofibrilární léze spletitého typu složené z hyperfosforylovaného tau a zejména agregátů obsahujících A jsou běžné u PD a jsou spojeny s přítomností a rizikem demence, stejně jako s načasováním [2, 3 ]. To vše předpokládalo určitý posun paradigmatu, který se odchýlil od obecné představy na konci 20. a počátku 21. století, že kortikální Lewyho patologie samotná odpovídá za demenci u PD, k představě, že u PD-demence jsou relevantní jak Lewyho, tak Alzheimerova patologie. . Kromě toho existují také konzistentní údaje o současné přítomnosti agregátů Lewyho typu obsahujících -synuklein ve významné části jak sporadické, tak familiární AD, zejména v amygdale [4, 5].

Zůstává však neznámé, jaká přesná mechanická role koexistujících Lewyho a Alzheimerových patologií pozorovaná v postmortálních studiích, přičemž běžnou kritikou je, že tyto nejčastěji odrážejí nálezy v konečných případech (pokud se pitvy neprovádějí u pacientů předčasně umírajících). nesouvisející nemoci) a že nemusí nutně odrážet to, co původně způsobilo symptomy (v tomto případě, což je důležitější, ale ne výhradně, demence).
Co se týče in vivo studií biomarkerů odvozených z důkazů koexistence Lewyho a Alzheimerovy patologie, je to zatím kontroverzní, protože stále není jasné, zda použité biomarkery odrážejí základní patologii, nebo jsou spíše důsledkem některých jiných molekulárních procesů. Ve studiích hodnotících biomarkery CSF je tedy hlavní obavou, že by mohly odrážet nespecifické změny (většinou ztrátu axonů nebo degeneraci neuronů, v případě tau [6]) nebo vnitřní procesy související s rozpustnými druhy zúčastněného proteinu. (jako je synaptická dysfunkce v případě A [7] a -synukleinu [8]), spíše než příslušné agregáty chorobných proteinů.

Zde se vracíme k neuropatologickým a biomarkerovým důkazům z posledních let se zaměřením na patologii a synaptickou dysfunkci související s PD a proteiny onemocnění souvisejícími s AD (-synuklein, A a tau), abychom je uvedli do perspektivy a navrhli budoucí směry.

NEUROPATOLOGICKÉ DŮKAZY SPOJENÍ PATOLOGIE TYPU ALZHEIMEROVY NEMOCI S LEWYHO PATOLOGII U PARKINSONOVY CHOROBY

V presynukleinové éře, kdy hodnocení kortikálních Lewyho tělísek bylo možné, ale obtížnější a méně spolehlivé, některé studie nalezly léze Alzheimerova typu jako korelát demence u PD [9–12]. S objevem -synukleinu jako klíčové složky Lewyho tělísek, Lewyho neuritů a dalších typů lézí [13] a následným zavedením imunohistochemie -synukleinu se příliv obrátil a několik studií upřednostnilo kortikální Lewyho patologii jako hlavní (a téměř sole) neuropatologický korelát kognitivní dysfunkce u PD. V posledním desetiletí však několik klinickopatologických studií konzistentně prokázalo, že souběžná Alzheimerova patologie je významně spojena s kognitivní dysfunkcí u PD, a to jak ve smyslu zvýšeného rizika, tak kratších časových intervalů od začátku onemocnění do rozvoje demence. Všechny tyto studie byly rozsáhle přezkoumány [2, 3] a jsou shrnuty v tabulce 1 [9–32]. Stručně řečeno, velké studie odhalily, že kromě kortikální patologie Lewyho typu je patologie plaku určujícím faktorem kognitivní poruchy u PD, protože ukládání A je spojeno s rizikem a načasováním rozvoje demence [22, 28, 29] a s délkou trvání onemocnění. [30]. Jiní identifikovali patologii tau jako determinantu progrese k demenci [32]. Tyto nesrovnalosti, pokud jde o převažující roli A nebo tau, jsou s největší pravděpodobností důsledkem metodologických rozdílů (například včetně všech forem plaku A, jako jsou difúzní a zralé plaky [25, 27], oproti pouze neuritickým plakům, které jsou patologií A [31]).

NEUROPATOLICKÉ DŮKAZY SOUČASNĚ EXISTUJÍCÍCH LEWY TYPU LEWY U ALZHEIMEROVY CHOROBY

Podobně jako koexistující patologie typu AD u PD byla patologie typu Lewy také široce studována u AD. Zajímavé je, že vztah mezi Lewyho patologií a AD přitáhl zájem výzkumníků před skutečným zjištěním specifické Lewyho patologie u AD, protože výzkum takzvané nonamyloidní složky plaků (NACP) [33] začal dlouho před identifikací alfa- synuklein jako hlavní složka Lewyho tělísek [13]. Následně několik studií konzistentně prokázalo, že jak u sporadické, tak u geneticky podmíněné AD (jako u PSEN1 familiární AD a Downova syndromu) je Lewyho patologie běžná, zejména v amygdale, ale také v čichovém bulbu, jak je shrnuto v tabulce 2. 34–38].

SOUHRN KOPATOLOGIE U PARKINSONOVY A ALZHEIMEROVY NEMOCI

Souběh Alzheimerovy a Lewyho patologie ve strukturách, jako je amygdala a čichový bulbus, který je běžně postižen u obou stavů (tj. PD a AD), je vědecky zajímavý, a jako výše zmíněná koexistence Alzheimerovy a Lewyho patologie, je v souladu s experimentálními důkazy podporujícími patologický synergismus. Tyto proteiny jsou tedy schopny se křížit a podporovat vzájemnou agregaci [39], s největší pravděpodobností ne ve všech případech, ale konkrétně, když jsou přítomny některé proteinové kmeny [40]. I když tyto experimentální práce nejsou prosté kritiky (většinou ohledně toho, do jaké míry se mohou přenést na to, co se děje u lidí a nemocí), poskytují základ pro další studie k pochopení toho, jak tyto proteiny tvoří agregáty spojené s onemocněním, a nakonec testují specifické anti - činidla agregující proteiny. Diskuse o takových experimentálních studiích přesahuje rámec tohoto přehledu a odkazujeme na recenze publikované jinde [3].

NEUROPATOLOGICKÝ DŮKAZ SYNAPTICKÉ DYSFUNKCE U PD A AD

Synaptická dysfunkce je relativně novým hráčem v této oblasti, protože není tak snadno hodnotitelná jako agregace proteinů, pro kterou imunohistochemie poskytuje robustní nástroj, i když ne bez omezení.

Poruchy s Lewyho tělísky lze považovat za klinickopatologické spektrum zahrnující PD, PD-demenci (PDD) a demenci s Lewyho tělísky (DLB), spíše než za skupinu skutečně odlišných stavů. V celém tomto spektru umožnilo použití nekonvenčních technik světelné mikroskopie citlivou a selektivní detekci presynaptických-synukleinových agregátů a vizualizaci a semi-kvantifikaci postsynaptických dendritických trnů. Například ve studii využívající blot tkáně zalité v parafínu (PET) a test filtrace proteinových agregátů (PAF) Kramer a Schulz-Schaeffer pozorovali pomocí PET blotu velké množství velmi malých synukleinových agregátů, které pomocí Test PAF, byly nejčastěji nalezeny v presynaptických zakončeních. Toto zjištění se odráželo v téměř úplné ztrátě postsynaptických dendritických trnů, což je v ostrém kontrastu s relativně malým množstvím kortikálních Lewyho tělísek, zejména ve srovnání se závažností kognitivní poruchy pozorované u PDD a DLB [41]. V souladu s tím tito autoři navrhli presynaptické-synukleinové agregáty a ztrátu dendritických trnů jako kritické události pro neurodegeneraci u poruch souvisejících s Lewy [41, 42].

ColomCadena a spolupracovníci se zaměřili také na vzorky případů DLB a použili mikroskopickou techniku ​​zvanou maticová tomografie (která kombinuje ultratenké tkáňové řezy s imunofluorescencí k vizualizaci a kvantifikaci malých struktur, jako jsou synapse), k posouzení presynaptického fosforylovaného - -synukleinu v cingulární kůra a striatum z 5 případů DLB a porovnali je s 5 případy AD a 5 kontrolními případy. Tito autoři zjistili, že 19 % až 25 % agregátů fosforylovaného synukleinu bylo v presynaptických zakončeních se synaptickými terminály kolokalizujícími se, přičemž tyto malé agregáty byly větší než terminály bez těchto agregátů. Byl zde také gradient v přítomnosti fosforylovaných synaptických-synukleinových agregátů, přičemž jejich větší přítomnost presynapticky naznačuje primární roli presynaptického kompartmentu [43].

Jiní autoři se zaměřili na posouzení dalších synaptických změn, jako je suboptimální energetický metabolismus a poškození oxidativním a endoplazmatickým retikulum stresem u preklinické PD pomocí studia náhodných Lewyho tělísek [44]. Konečně zůstává předmětem diskuse, do jaké míry levodopa ovlivňuje synaptickou dysfunkci u PD, protože po desetiletí mnozí pozorovali, že levodopa je škodlivá [45], zatímco jiní nikoli [46].

Synaptická dysfunkce je také zvažována v patofyziologii AD. V tomto směru ztráta dendritických trnů korelovala se ztrátou synaptické funkce [47–49]. Je zajímavé, že A, jak ve své nerozpustné (větší agregáty, filamenta), tak ve své rozpustné (oligomery) formách, předchází a vede k dysfunkci dendritických trnů v experimentálních a patologických studiích několika mechanismy od snížené tvorby trnu, stability, a plasticita (inhibovaná dlouhodobá potenciace a zesílená dlouhodobá deprese), abnormality v proteinech synaptického skeletu a narušený transport organel [50–56]. Hyperfosforylace Tau a aktivace mikroglií, které jsou podle hypotézy amyloidní kaskády jevy sekundární k patologii A, zřejmě přispívají k selhání páteře také u AD [57]. V poslední době je postsynaptický protein neurogranin v mozkové tkáni u AD redukován [58].

Zdá se tedy, že synaptická dysfunkce u PD, DLB a AD je atraktivním cílem jak pro zlepšení znalostí o mechanismech onemocnění, tak pro vývoj nových terapií, protože zachované synaptické trny byly zase spojeny s odolností vůči neurodegeneraci [59]. Pokud by hypotéza synaptického selhání platila, bylo by teoreticky možné synaptickou dysfunkci zvrátit. Na rozdíl od patologií A a tau však její neuropatologické posouzení není přímočaré, protože to vyžaduje výše uvedené sofistikované metodiky. Pokud jde o biomarkery (viz další sekce), je sporné, zda by dostupné biomarkery (jako A, tau a -synuklein) mohly být použity jako nepřímé indikátory synaptické dysfunkce nebo by měly být použity specifičtější markery (jako správné synaptické proteiny). Dosavadní synaptická dysfunkce tedy zůstává zkoumána a čeká na další studie, jak neuropatologické, tak biomarkery, zejména pokud jde o podobnosti, které by synaptická dysfunkce mohla mít mezi PD a AD.

BIOMARKEROVÉ DŮKAZY ZÁKLADNÍ PROTEINOPATIE A SYNAPTICKÉ DYSFUNKCE U PD

Jedním z hlavních cílů výzkumu biomarkerů u neurodegenerativních poruch, jako je PD a AD, je získat informace o základní neuropatologii in vivo v rané fázi procesu onemocnění na rozdíl od tradičních postmortálních neuropatologických hodnocení, která nejčastěji poskytují informace o end- stádium onemocnění. Existuje několik různých typů a zdrojů biomarkerů pro PD i AD, ale ty, které nejvíce přímo odrážejí (nebo se alespoň zaměřují na reflektování) základní patologie, jsou biomarkery CSF a biomarkery pozitronové emisní tomografie (PET).

U PD je zřejmou volbou jako markeru CSF nebo PET -synuklein. Během posledního desetiletí se počet studií o hladinách různých druhů -synukleinů v CSF (většinou celkových a oligomerních) rychle zvýšil, i když s pozoruhodnými nekonzistencemi, které s největší pravděpodobností souvisí s několika preanalytickými a analytickými faktory. Celkový trend je však takový, že hladiny celkového synukleinu v CSF jsou sníženy u PD a jiných synukleinopatií ve srovnání s kontrolami a jinými neurodegenerativními stavy [60, 61], přičemž u hladin oligomerního synukleinu v CSF je opak [62].

Bez ohledu na to se zdá, že interpretace markerů CSF je obtížnější z hlediska kognitivní poruchy související s PD. Jen málo studií tedy zjistilo, že hladiny oligomerního synukleinu v CSF mají také tendenci se zvyšovat u PDD a DLB [63, 64] (to je v souladu s jeho trendem jako diagnostického markeru), ale celkový synuklein v CSF ukázal protichůdné výsledky, několik průřezových a longitudinálních studií dokonce naznačilo, že vysoký (místo nízkého) celkového synukleinu v CSF by mohl být korelátem kognitivní poruchy [64–66]. Všechna tato zjištění vedla ke spekulacím, že nízký celkový -synuklein v CSF by mohl být diagnostickým markerem při nastavení buď sekvestrace -synukleinu v intraneuronálních agregátech, nebo kompenzačního zpětného vychytávání proteinu k udržení synaptické homeostázy. Naopak, jak nemoc postupuje a dochází k většímu poškození neuronů a buněčné smrti, hladiny by se zvýšily v důsledku úniku proteinů z intracelulárního prostoru do CSF.

Jak by to souviselo s hladinami CSF proteinů souvisejících s AD (tau a A) u PD, není jasné. Bylo hlášeno, že celkový synuklein v CSF koreluje pozitivně s hladinami A i CSF tau [63, 66], ale nízká hladina A v CSF byla konzistentně spojena se špatnými kognitivními výsledky [67–69], zatímco tau CSF bylo hlášeno jako buď normální nebo nízké [63] v časných stádiích onemocnění, ale zvýšené v části případů PDD v pozdním stádiu [70, 71]. Proto u PD mohou nízké hladiny A v CSF, stejně jako u AD, odrážet sekvestraci A v extracelulárních parenchymálních depozitech A (senilní plaky), zatímco hladiny celkového synukleinu v CSF by se pohybovaly od nízkých po zvýšené paralelně s tím, co se děje s tau v CSF a odrážejícím rostoucí neuronální ztráta.

Alternativně mohou všechny tyto trendy a korelace nesouviset s agregací a ukládáním těchto proteinů a jejich transportem z intracelulárního nebo extracelulárního prostoru do CSF ​​a spíše odrážejí jiné procesy, například synaptickou dysfunkci, jak již bylo zmíněno. Tento názor by však byl zpochybněn studiemi PET markerů, které jsou dostupné a přiměřeně spolehlivé pro A [72] a tau [73], ale zatím ne pro -synuklein. Dosud publikované údaje ze studií o zobrazení A u PD a DLB se tedy pohybovaly od zanedbatelného vychytávání u PD a mírně zvýšené vazby u DLB [74, 75] až po konzistentnější ukazující korelaci zobrazení A a hladin A CSF podélně s kognitivním výsledkem v PD [76, 77]. Nedávno se objevila podobná data pro tau u PD a DLB ve dvou nezávislých studiích, i když vychytávání tau PET korelovalo se zobrazením amyloidu pouze v jedné ze studií a ne ve druhé [78, 79]. Pokud tedy molekulární zobrazení A a tau anatomicky ukazuje, že v mozcích pacientů s PD a DLB jsou léze A a tau a nálezy PET a CSF významně korelují, je rozumné předpokládat, že CSF a PET A a tau markery odrážejí alespoň částečně základní patologie. Jen málo zpráv o pitevních nálezech u pacientů, kteří již dříve podstoupili CSF nebo PET studie, by také podpořilo tuto myšlenku [68, 80, 81], ale při zobrazování tau je stále zapotřebí opatrnosti, protože nedávná pitevní zpráva ukázala přítomnost off -vazba cíle (neuromelanin, choroidální plexus, hemoragie) pro tau PET tracer 18F-AV-1451 [82].

Stručně řečeno, dosud publikované CSF a PET studie jsou celkově v souladu s výše uvedenými neuropatologickými studiemi v tom, že významný podíl pacientů s PD má společné Lewyho a Alzheimerovy patologie a že tyto klinicky korelují s kognitivní poruchou.

To ponechává otevřenou otázku specifických markerů synaptické dysfunkce u PD. V této oblasti jsou důkazy velmi omezené, dostupné informace k dnešnímu dni pocházejí z proteomických přístupů a studií založených na hypotézách [83–86]. V proteomické studii CSF bylo zjištěno, že synaptické markery se mezi jinými proteiny liší mezi různými formami atypického parkinsonismu, PD a kontrolami [83]. Následná metaanalýza 27 proteomických studií, která nalezla celkem 500 odlišně exprimovaných proteinů, dospěla k závěru, že presynaptické proteiny zapojené do fúze vezikulární membrány, jako je SNAP25, by mohly být potenciálně použity jako biomarkery pro PD [84]. V tomto smyslu posmrtná studie nalezla asociaci poklesu kognitivních funkcí u DLB a AD s hladinami Rab3A v dolním parietálním laloku a hladinami SNAP25 v prefrontálním kortexu [85]. Stejná výzkumná skupina nedávno publikovala studii těchto proteinů v CSF a zjistila zvýšené hladiny SNAP25 a neurograninu v CSF, které korelovaly se závažností kognitivních a motorických symptomů [86].

Souhrn publikovaných senzitivit a specificit -synukleinových markerů je uveden v doplňkové tabulce 1.

BIOMARKEROVÉ DŮKAZY ZÁKLADNÍ PROTEINOPATIE A SYNAPTICKÉ DYSFUNKCE V AD

U AD stejně jako u PD jsou nashromážděné důkazy o biomarkerech patologie -synukleinu skutečně omezeny na studie CSF, protože, jak již bylo diskutováno, dosud neexistuje žádná validovaná PET sonda specifická pro -synuklein. Dosud dostupné studie také ukázaly nesrovnalosti týkající se celkového synukleinu v CSF. Některé studie tedy nezjistily žádné rozdíly v celkovém synukleinu v CSF mezi synukleinopatiemi (PD a DLB) a AD [87–89], zatímco jiné prokázaly souvislost mezi nízkými hladinami celkového synukleinu v CSF u AD a skóre globálních kognitivních testů, jako je např. jako mini-mental state exam test, což naznačuje, že představoval obecný marker ztráty synapse [8]. Přesto několik publikovaných zpráv poukázalo na zvýšené hladiny celkového --synukleinu v CSF u AD [90–93], což je spojuje s agresivní neurodegenerací u tohoto stavu, podobným způsobem jako vysoké hladiny tau a {{12} v CSF }} proteiny v nastavení agresivní neuronální smrti, jak je vidět u Creutzfeldt-Jakobovy choroby nebo samotné AD.

Pokud jde o indikátory CSF synaptické dysfunkce u AD, synaptické proteiny, které se částečně překrývají s těmi, které jsou uvedeny výše o PD, byly u AD rozsáhle hodnoceny, než byly zkoumány u PD. V souladu s tím několik studií uvádělo zvýšené hladiny neurograninu [94–96], synaptotagminu [97] a kontaktinu [98] v mozkomíšním moku u AD jak v její klinicky manifestní fázi, tak v jejím prodromálním stádiu, což se odráží v mírném kognitivním poškození s biologickými známkami základní AD. (tj. abnormality tau a A CSF), což naznačuje, že by se mohlo jednat o nezávislé a komplementární biomarkery AD [99–101] Nedávná metaanalýza proto doporučuje zahrnout neurogranin do panelu biomarkerů AD [102]. Nicméně existují nevyřešené problémy týkající se specificity, protože stejně jako u proteinů, jako je tau, zvýšené hladiny neurograninu v CSF mohou pouze odrážet neuronální poškození při agresivních stavech, jako je Creutzfeldt-Jakobova choroba [103].

Pokud jde o synaptické tvůrce mozkomíšního moku u PD, nedávno byly hladiny neurograninu v CSF hodnoceny u parkinsonských poruch se zjištěním, že tyto byly sníženy u PD, PDD, MSA a PSP ve srovnání s AD a kontrolami, což nekoreluje s motorickými nebo kognitivními měřítky, i když [104]. Naproti tomu v jiné studii zvýšené hladiny neurograninu v CSF odrážely sníženou CSF Ain PD a v tomto případě byla zaznamenána významná korelace s kognicí (měřenou pomocí MMSE) [105]. Proto je zapotřebí více studií k objasnění skutečných asociací těchto synaptických markerů u degenerativních parkinsonských poruch.

V současné době jsou tyto markery zkoumány nejen v CSF, ale také v krevních exozomech, což by ve srovnání s CSF poskytlo dostupnější zdroj [106].

Přehled publikovaných senzitivit a specificit markerů τ a A je shrnut v doplňkové tabulce 1.

DALŠÍ BIOMARKERY VE VÝZKUMU AD A PD

Ačkoli to není v rámci tohoto přehledu, je třeba zmínit také rostoucí zájem o neurofilamenta a markery neurozánětu jako biomarkery u AD i PD. Neurofilamenta byla identifikována jako marker progrese onemocnění nebo prognostický marker u několika neurologických stavů od roztroušené sklerózy [107] po amyotrofickou laterální sklerózu [108] a, což je důležité, také u AD [109] a PD [110]. Průlomem ve výzkumu tohoto biomarkeru bylo prokázání, že jeho hladiny v plazmě významně korelují s hladinami v CSF [111], což z něj činí mnohem dostupnější biomarker. Pokud jde o markery neurozánětu, existuje výzkum jak neuronově specifických (YKL-40 [112]), tak nespecifických markerů (cytokiny [113]) jako diagnostických a progresivních biomarkerů u AD a PD.

ZÁVĚRY

Existují přesvědčivé důkazy, že PD a AD sdílejí neuropatologické znaky v tom, že léze A a tau Alzheimerova typu jsou běžné u PD a naopak agregáty -synukleinu Lewyho typu jsou častým nálezem u AD. Moderní nekonvenční techniky, které překonávají omezení rutinních imunohistochemických technik, jsou slibné pro další rozšíření našich znalostí o dopadu těchto proteinových agregátů spojených s onemocněním za soma neuronů, až po jejich presynaptické a postsynaptické zakončení, s potenciálními mechanistickými a dokonce budoucími terapeutickými důsledky.

Ještě větší výzvou je převést tyto znalosti na kliniku. CSF a PET markery A a tau fungují poměrně dobře v oblasti AD, ale jejich protějšky v PD nejsou zdaleka stejně spolehlivé, přičemž novými slibnými přístupy jsou postupy agregometrie, jako je konverze vyvolaná zemětřesením v reálném čase (RT-QuIC ) [114]. Pokud jde o PET markery, kromě toho, že zatím není k dispozici žádná PET sonda pro -synuklein, AD PET markery sahají od konzistentního průkazu jejich specifičnosti (zobrazování amyloidu) až po větší nejistotu jejich spolehlivosti kvůli vazbě mimo cíl (tau zobrazování). Synaptické markery CSF jsou atraktivní, ale důkazů je stále málo a s největší pravděpodobností se bude jednat o nespecifické markery progrese onemocnění. U všech těchto markerů CSF a PET je třeba pamatovat na to, že „markery nejsou vždy tvůrci“, a proto je třeba opatrnosti při interpretaci asociací jako příčinných.

Shrneme-li a vrátíme se k otázce vznesené v názvu tohoto přehledu (jaké jsou relevantní podobnosti mezi PD a AD? Proteinové agregáty? synaptická dysfunkce? nebo obojí?), z neuropatologického hlediska existují proteinové agregáty oba soma a synapse. Několik biomarkerů CSF a PET by tedy mohlo zachytit tyto různé aspekty neurodegenerace související s proteiny. Konkrétněji, hladiny CSF-synukleinu, tau a A by mohly odrážet vedle podkladových proteinových agregátů a také rozpustné frakce těchto proteinů na úrovni synapse (tabulka 3).

PODĚKOVÁNÍ

Instituce YC získává podporu z programu CERCA Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​Katalánsko). TR je podporováno výzkumným grantem od Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (kód grantu: 512385). Tento výzkum byl částečně podporován Národním institutem pro výzkum zdraví (NIHR) Queen Square Biomedical Research Unit in Demence se sídlem na University College London Hospitals (UCLH), University College London (UCL). Vyjádřené názory jsou názory autorů a ne nutně názory NHS, NIHR nebo ministerstva zdravotnictví.

KONFLIKT ZÁJMŮ

Autoři nemají žádný střet zájmů, který by mohli nahlásit.

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL

Doplňkový materiál je k dispozici v elektronické verzi tohoto článku: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

REFERENCE

[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P (2003) Prevalence a charakteristiky demence u Parkinsonovy choroby: 8-letá prospektivní studie. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) Demence s Parkinsonovou nemocí: Konvergence patologií a-synukleinu, tau a amyloidu-ß. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) Význam patologií a-synukleinu, amyloidu a tau v progresi Parkinsonovy choroby a související demence. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, St George-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) Lewyho tělíska obsahují změněný alfa-synuklein v mozcích mnoha pacientů s familiární Alzheimerovou chorobou s mutacemi v genech presenilin a amyloidových prekurzorových proteinů. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] Hamilton RL (2000) Lewyho tělíska u Alzheimerovy choroby: neuropatologický přehled 145 případů s použitím imunohistochemie alfa-synukleinu. Brain Pathol 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) Zvýšené hladiny proteinu tau v mozkomíšním moku pacientů s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou. Neurosci Lett 225, 210-212.

[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) -Amyloidní oligomery ve stárnutí a Alzheimerově chorobě. Front Aging Neurosci 5, 28.

[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) Alfa-synuklein mozkomíšního moku u neurodegenerativních poruch-marker ztráty synapse? Neurosci Lett 450, 332-335.

[9] Hakim AM, Mathieson G (1979) Demence u Parkinsonovy choroby: neuropatologická studie. Neurologie 29, 1209- 1214.

[10] Boller F, Mitzutani T, Roessman U, Gambetti P (1980) Parkinsonova choroba, demence a Alzheimerova choroba: Klinickopatologické korelace. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) Amyloid beta-peptid a demence Parkinsonovy choroby. Mov Disord 11, 647-53.

[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, ​​Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998) Kortikální Lewyho tělíska a změny Alzheimerova typu u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Acta Neuropathol 95, 576-582.

[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) alfa-synuklein ve filamentózních inkluzích Lewyho tělísek z Parkinsonovy choroby a demence s Lewyho tělísky. Proč Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) Alfa-synuklein-imunoreaktivní kortikální Lewyho tělíska jsou spojována s kognitivní poruchou u Parkinsonovy choroby. Acta Neuropathol 100, 285-290.

[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) Alfa-synukleinová kortikální Lewyho tělíska korelují s demencí u Parkinsonovy choroby . Neurologie 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com