Neuromelanin u Parkinsonovy choroby: tyrosinhydroxyláza a tyrosináza, část 2

Periferní melanin v lidské kůži a vlasech je klasifikován do dvou hlavních pigmentů, tj. černé až hnědé pigmenty nazývané eumelanin (EM) a žluté až červenohnědé pigmenty nazývané pheomelanin (PM); EM je syntetizován v nepřítomnosti cysteinu a PM je syntetizován v přítomnosti cysteinu.

Melanin je přírodní pigment, který má mnoho účinků na lidské tělo, jako jsou antioxidanty, bělení atd. Nyní studie zjistily, že melanin může také pomoci zlepšit paměť, což nám umožňuje dosáhnout lepších výsledků v učení a paměti.

Za prvé, melanin pomáhá podporovat krevní oběh, čímž se zjemňuje krevní oběh v různých částech těla, takže mozek může dostat dostatečnou výživu a zásobení kyslíkem. To hraje velmi důležitou roli při zlepšování paměti. Mozek totiž potřebuje hodně kyslíku a živin, aby podpořil své normální fungování, zejména pokud jde o učení a paměť.

Za druhé, melanin je také dobrou antioxidační látkou, která dokáže účinně odolávat volným radikálům v lidském těle. Výzkumy ukazují, že volné radikály mohou poškodit naše mozkové buňky, a tím ovlivnit naši paměť. Melanin nám proto může pomoci chránit naše mozkové buňky a učinit je zdravějšími, a tím zlepšit naši paměť.

Melanin navíc podporuje sekreci růstových faktorů, které pomáhají našim neuronům lépe se propojovat, čímž posiluje konektivitu neuronové sítě. To je velmi důležité z hlediska učení a paměti, protože naše paměť je založena na neuronových sítích. Pouze když jsou tyto neurony propojeny, mohou se vytvářet vzpomínky.

Abych to shrnul, melanin hraje velmi důležitou roli při zlepšování paměti. Může podpořit krevní oběh a pomoci našemu mozku získat adekvátní výživu a zásobování kyslíkem; dokáže také odolat poškození volnými radikály a chránit zdraví mozkových buněk; konečně, melanin může také podporovat spojení neuronů a posílit konektivitu neuronových sítí. Proto bychom měli melanin správně konzumovat v každodenním životě, abychom dosáhli lepších efektů učení a paměti. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Syntéza NM v neuronech DA probíhá prostřednictvím dopaminchinonu (DAQ), zatímco syntéza periferního melaninu v kůži a vlasech probíhá prostřednictvím DQ [29–31] (obrázek 4).

Dalším rozdílem mezi syntézou NM a periferního melaninu je přítomnost syntézy melaninu tyrosinázy, což je enzym omezující syntézu inmelaninu v periferní kůži a vlasech [32–35], a přítomnost tyrosinhydroxylázy (tyrosin{{ 3}}monooxygenáza (TH)), což je enzym omezující rychlost syntézy katecholaminů (DA, NE a epinefrinu (EN)) v neuronech DA a NE.

TH je tetrahydrobiopterin (BH4)-dependentní monooxygenáza obsahující aniron [36–39] (obrázek 2). Melanin v lidské kůži a vlasech je syntetizován oxidací L-tyrosinu na DQ enzymem tyrosinázou obsahující měď, ve které je DOPA auto -aktivátor [32–35].

Vzhledem k tomu, že byla navržena sdílená genetická vnímavost mezi kožním maligním melanomem a PD [40–43], byla u genů kožního maligního melanomu u PD provedena analýza vzácných variant. Velmi vzácná varianta genu tyrosinázy, varianta TYR p.V275F, je apatogenní alela pro recesivní albinismus a byla častější u případů PD než kontroly ve třech nezávislých kohortách.

K přesnému určení role těchto genů/variant v patogenezi onemocnění jsou zapotřebí další studie na větších kohortách PD [40,42]. Přítomnost NM byla hlášena v mozcích 25 subjektů s albinismem, u nichž se obvykle předpokládá, že postrádají aktivitu tyrozinázy [44].

Obrázek 4. Cesta biosyntézy vedoucí k produkci eumelaninu, feomelaninu a neuromelaninu. (DAQ) DAchinon; (NEQ) NEchinon; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-dihydroxyindol; (5SCDA) 5-Scysteinyldopamin; (5SCNE) 5-S-cysteinylnorepinefrin; (DQ) DOPAchinon; (DC) DOPAchrome; (DHICA) 5,6-dihydroxyindol-2-karboxylová kyselina; (5SCD) 5-S-cysteiyldopa; (Tyr) tyrosináza; protein 2 související s (Tyrp2)tyrosinasou; (Tyrp1) protein příbuzný s tyrosinázou 1. Názvy enzymů jsou z důvodu srozumitelnosti uvedeny kurzívou. (O) představuje oxidanty.

Při biosyntéze melaninu lidské kůže za nepřítomnosti cysteinu se DQ vytvořený z tyrosinu katalyzovaného tyrosinázou dále přeměňuje na dopachrom (DC) a poté přes5,6-dihydroxyindol (DHI) nebo 5,6-dihydroxyindol -2-karboxylová kyselina (DHICA), posledně jmenovaná je katalyzována proteinem 2 souvisejícím s tyrosinázou (Tyrp2, dopachromová tautomeráza) [45,46].

Tyrosináza má optimální pH 7,4 a její aktivita je výrazně potlačena při nižších hodnotách pH [47]. Byly zkoumány účinky pH (5,3–7,3) na konverzi DC na DHI a DHICA a následnou oxidaci DHI a DHICA za vzniku EM. Cu2+může tento proces také katalyzovat [48].
Oxidační polymerací DHI a DHICA v různých poměrech vzniká černá až tmavě hnědá EM. Oxidační polymerace DHI je katalyzována přímo tyrosinázou nebo nepřímo DQ, zatímco oxidace DHICA se zdá být katalyzována proteinem 1 souvisejícím s tyrosinázou (Tyrp1; DHICA oxidáza) alespoň u myší [49,50].

Lidský homolog TYRP1 však nemusí působit stejným způsobem jako u myší [51] a jeho přesná enzymatická funkce u lidí není dosud jasná.

V přítomnosti cysteinu se DQ převádí na 5-S-cysteinyldopu (5SCD) a 2-S-cysteinyldopu (2SCD), dokud je přítomen cystein [52,53]. Oxidace CD probíhá redoxní výměnou s DQ za vzniku chinonové formy.

Cyklizací a jejím přeskupením vznikají benzothiazinové meziprodukty, které se oxidují za vzniku PM [54,55] (obrázek 4).

Na rozdíl od melanocytů v kůži a vlasech v nigrostriatálních DA neuronech je přítomnost tyrosinázy pro oxidaci DA stále kontroverzní [56–61]. V některých studiích nebyla v lidských SN neuronech detekována imunoreaktivita tyrosinázy [58,61], zatímco v jiných studiích bylo prokázáno, že tyrosináza byla v lidském mozku exprimována v nízkých hladinách [57,59,60].

Jedna studie zjistila, že mRNA, proteinová a enzymová aktivita tyrosinázy byly všechny přítomny, ale jen stěží detekovatelné úrovně [60]. Jak je popsáno výše, DA, který je prekurzorem NM v neuronech DA, je syntetizován z tyrosinu dvěma enzymy: tyrosinem. je oxidován na L-DOPA působením TH [36,38,39] a poté je L-DOPA rychle dekarboxylován na DA aromatickou L-aminokyselinovou dekarboxylázou (AADC, také nazývanou DOPA dekarboxyláza (DDC)).

Vzhledem k tomu, že TH i AADC jsou cytosolové enzymy, DA vytvořený v cytoplazmě, která je vysoce reaktivní a snadno se autooxiduje, je rychle transportován do synaptických váčků a je v nich stabilně uložen pomocí vezikulárního monoaminového transportéru-2 (VMAT-2) .

Pro syntézu NM z DA v neuronech DA existují dvě hypotézy. Běžnou hypotézou je, že DA syntetizovaný z tyrosinu pomocí TH a AADC prostřednictvím DOPA je neenzymaticky přeměněn autooxidací pravděpodobně s katalýzou železným nebo měděným toeumelanickým NM (euNM) a feomelanickým NM (pheoNM) podobnými cestami jako syntéza EM a PM katalyzovaná tyrosinázou [23, 61,62].

Bylo hlášeno, že v přítomnosti cysteinu byl DA oxidován Fe2+/Fe3+ nebo Mn{2}} za vzniku cysteinyl dopaminových (CDA) izomerů a příbuzných metabolitů [63]. Cu2+ může také oxidovat DA [62,64]. Kromě těchto přechodných kovů je známo, že katalyzované oxidace, reaktivní formy kyslíku (ROS), jako je superoxidanion [65], hydroxylový radikál [66] a peroxid vodíku v přítomnosti peroxidázy [67], podporují oxidaci DOPA za vzniku { {10}}S-cysteinyldopa (5SCD) a2-S-cysteinyldopa (2SCD).

Druhá hypotéza předpokládá přítomnost syntézy tyrosinázy forpheoNM (jak bylo diskutováno výše). V této souvislosti byl 5SCDA, hlavní izomer CDA, poprvé detekován v lidském mozku v roce 1985 [68]. Poté byl detekován v homogenátech krysích plic připravených v přítomnosti DA [69]. Zvýšené hladiny 5SCDA byly detekovány ve striatu morčete a hladiny se zvyšují s věkem [70].

To je indikace oxidace DA probíhající v SN, případně vedoucí ke vzniku NM (pheoNM). Bylo popsáno, že L-DOPA je substrátem TH v přítomnosti SH sloučenin v in vitro testu aktivity.

Teoreticky může oxidace L-DOPA působením TH přispívat k tvorbě NM (pheoNM) [71]. V nepřítomnosti cysteinu se předpokládá, že DAQ je přeměněn na dopaminchrom (DAC) a poté prostřednictvím 5,{{3} }dihydroxyindol (DHI) (obrázek 4) na euNM.

Je zajímavé, že u Drosophila, enzym katalyzující konverzi DAC na DHI, byl nedávno purifikován a identifikován [72]. Bylo by tedy zajímavé, zda je tato tautomerizační aktivita přítomna u SN, protože DAC se jeví jako neurotoxický prostřednictvím vazby na proteiny [62,64].

Předpokládá se, že v přítomnosti cysteinu je DAQ přeměněn na 5SCDA a 2SCDA a poté přeměněn na feoNM [25,27,73]. U neuronů NE v LC se předpokládá, že NE a cysteinyl-NE jsou začleněny do euNM a pheoNM [31].

Povrchový oxidační potenciál lidského NM odhaluje sférickou architekturu s jádrem PM a povrchem EM [74]. Toto speciální uspořádání NM může chránit neurotoxický feoNM tím, že obklopuje ochranný euNM, pokud je euNM dostatečně přítomen. Předpokládá se, že euNM působí jako fotoprotektivní antioxidant a feoNM jako fototoxický prooxidant [74].

NM je složen společně s komplexními agregáty oxidovaných DA produktů, proteinů a lipidů, které jsou v SNpc nejhojnější [27,75,76]. NM pigmenty jsou obsaženy v organelách s dvojitou membránou spolu s lipidovými kapičkami a proteinovou matricí [77].

Dominantními lipidovými složkami jsou dolichol a kyselina dolichoová. V NM bylo také nalezeno značné množství glykolipidů, glycerofosfolipidů, glycerolipidů a sfingolipidů [78,79].

Tyto organely obsahující NM jsou specifickým typem lysozomů odvozeným z fúze s autofagickými vakuolami [80]. Organela obsahující neuromelanin má během života neuronu velmi pomalý obrat a představuje intracelulární kompartment konečného určení pro četné molekuly, které nejsou degradovány jinými systémy [81].

3. Neuromelanin (NM): Příčina Parkinsonovy choroby?

Patofyziologie PD zůstává neznámá. Existují dvě hypotézy buněčné smrti DA neuronů založené na dvou histopatologických příznacích u PD, tj. -synukleinhypotéze (-synukleinopatie) a NM hypotéze (obrázek 1).

-synukleinhypotézu o možném molekulárním mechanismu neuronální smrti DA neuronů insPD lze shrnout následovně: Mitochondriální oxidační stres různými exogenními nebo endogenními faktory může vyvolat mitochondriální dysfunkci, zejména komplexní Ideficience [82–87], oxidaci DA v cytoplazmě [ 64,88,89], a tvorba oxidované akumulace DA, zejména toxického 3,4-dihydroxyfenylacetaldehydu (DOPAL), tvorba toxického ROS, akumulace cytotoxických fibrilárních agregátů -synukleinových oligomerů, mitofagická/autofagická dysfunkce a neurozánět [90 –97].

Předpokládá se, že DOPAL se hromadí v PD kvůli nízké aktivitě aldehyddehydrogenázy, která oxiduje DOPAL na DOPAC v SN u PD [98] a DOPAL vytváří potenciální reaktivní meziprodukty jako kauzativní činidla pro svou neurotoxicitu [99 100]. Od 90. let bylo zjištěno, že Lewyho tělíska sestával hlavně z proteinu -synukleinu a že fibrilární oligomery produkované chybným skládáním proteinu byly neurotoxické a mohou souviset s příčinou smrti DA buněk [95,101,102].

V roce 1997 byla zjištěna mutace genu pro -synuklein (SNCA), která způsobuje familiární PD (PARK1) [9,10]. Prionové vlastnosti -synukleinu byly navrženy Braakem (Braakova hypotéza); -synuklein produkovaný ve střevě nebo čichovém bulbu se může šířit vagusovým nervem nebo čichovou cestou do středního mozku a bazálních ganglií přenosem z buňky do buňky [103–105]. -Synukleinové agregáty se mohou šířit z neuronu na neuron a zjevně přenášejí proces onemocnění mozkem. Nicméně, jak přesně se agregáty -synukleinu tímto způsobem vytvářejí a šíří, je stále neznámé.

Další otázkou je, že -synuklein není specifický pro PD a nachází se také u onemocnění s Lewyho tělísky (LBD) a mnohočetné systémové atrofii (MSA) [106]. Agregáty -synukleinu u různých synukleinopatií, PD a MSA, byly navrženy tak, aby reprezentovaly různé konformační kmeny -synukleinu [107].

I přes tyto otázky o hypotéze -synukleinu byl -synuklein rozsáhle zkoumán ohledně smrti DAneuronu u PD. Protein p62 normálně pomáhá při autofagii, systému nakládání s odpady, který pomáhá buňkám zbavit se potenciálně škodlivých proteinových agregátů. V buněčných a zvířecích modelech PD je p62 S-nitrosylován v abnormálně vysokých hladinách v postižených neuronech.

Tato změna p62 inhibuje autofagii, což způsobuje nahromadění -synukleinových agregátů, což zase vede k sekreci segregátů postiženými neurony a některé z těchto agregátů jsou vychytávány blízkými neurony [108].

Existuje mnoho odkazů na podporu cytotoxických účinků -synukleinu in vitro, zejména v systémech buněčných kultur [10,20,95]. Zmenšený a optimalizovaný peptid odvozený z intracelulární knihovny brání synukleinám v primární nukleaci a toxicitě, aniž by ovlivnil vazbu lipidů [109].

Byl popsán zvířecí model PD s prodromálními symptomy jako u lidské PD [110].

Gen -synuklein, SNCA, je rizikovým genem pro sPD. Bakteriální umělá chromozomová transgenní myš obsahující SNCA a její oblast regulující genovou expresi za účelem udržení vzorce exprese -synukleinu vykazovala prodromální symptomy u lidské PD, jako je RBD a anosmie bez motorických symptomů [110,111]. Tento myší model je podobný lidské sPD a ukazuje, že samotný -synuklein může způsobit PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com