Úmrtnost a míra opětovného přijetí mezi hospitalizovanými pacienty s covid{0}} v různém stádiu chronického onemocnění ledvin: multicentrická retrospektivní kohorta

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Chronické onemocnění ledvin(CKD) byl uznán jako vysoce převládající rizikový faktor jak pro závažnost onemocněníkoronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) a nežádoucí účinky související s COVID{0}}. V této multicentrické observační kohortové studii se zaměřujeme na určení úmrtnosti a míry opětovného přijetí pacientů hospitalizovaných pro COVID-19 v různých fázích CKD. Provedli jsme multicentrickou kohortovou studii mezi pacienty COVID-19 zařazenými do nizozemské kohorty COVID Predict. Kohorta se skládá z hospitalizovaných pacientů od března 2020 do července 2021 s potvrzenou PCRinfekce SARS-CoV-2nebo vysoce suspektní infekci na základě CT vyšetření se skóre CORDS vyšším nebo rovným 4. Celkem bylo zahrnuto 4151 hospitalizovaných pacientů s COVID-19, z nichž 389 mělo před přijetím v anamnéze CKD. Po zohlednění všech matoucích kovariálních proměnných se u pacientů s CKD stadia 3a, 3b, stadia 4 a pacientů s KTX (transplantace ledviny) pohyboval poměr šancí na úmrtí a opětovné přijetí ve srovnání s pacienty bez CKD od 1,96 do 8,94. Ukazujeme evidentní zvýšenou 12-týdenní úmrtnost a míru opětovného přijetí u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Kromě oprávněných obav otransplantace ledvinpacientů, kliničtí lékaři by si také měli být vědomi závažnějších výsledků COVID{0}} a zvýšené zranitelnosti u CKD.

Chronické onemocnění ledvin (CKD) bylo uznáno jako vysoce převládající rizikový faktor jak pro závažnost koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19), tak pro nepříznivé důsledky související s COVID-192. Úmrtnost na COVID-19 připisovaná CKD se může lišit od 1,3 procenta do 21,3 procenta 4. Zda závažnost onemocnění a míra úmrtnosti závisí na stadiu CKD, nebo je možné vysvětlit buď vyšší prevalencí komorbidních stavů u COVID{{10} } nebo ledvinami specifickými faktory, jako jsou uremické nebo imunologické faktory, není zcela známa. V lednu 2021 vyzvaly Evropská asociace ledvin a Evropská asociace pro dialýzu a transplantaci (ERA-EDTA) k přijetí opatření k zahrnutí všech stádií CKD do klinického výzkumu souvisejícího s COVID-19². Většina zpráv o závažnosti a výsledcích COVID{15}} zatím nezahrnuje všechna stádia CKD a přímá srovnání s pacienty bez CKD jsou omezená34. Úplná charakteristika pacientů s chronickým onemocněním ledvin hospitalizovaných pro COVID-19, včetně klinických a laboratorních údajů při příjmu do nemocnice, je také zřídka uváděna. V této multicentrické observační kohortové studii se zaměřujeme na určení úmrtnosti a míry opětovného přijetí pacientů hospitalizovaných pro COVID-19 v různých fázích CKD.

Kliknutím sem se dozvíte o výhodách extraktu z cistanche tubulosa

Materiály a metody

Studijní populace a definice. Provedli jsme multicentrickou kohortovou studii mezi pacienty COVID{0}} zařazenými do nizozemského stupně kohorty COVIDPredict -. COVIDPredict je konsorcium jedenácti nemocnic v Nizozemsku, jejichž cílem je lépe porozumět a předvídat, kteří pacienti s COVID-19 by měli podstoupit jakou léčbu a jaký typ péče. Všechny metody byly prováděny podle příslušných směrnic a předpisů. Protokol studie byl přezkoumán lékařskými etickými komisemi Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC; 20.131). Potřeba informovaného souhlasu byla upuštěna od Institutional Review Board of Amsterdam University Medical Centres. Procedura opt-out byla oznámena tiskovou zprávou podle národních pokynů a evropského práva na ochranu soukromí.

The cohort consists of hospitalized patients from March 2020 until July 2021 with PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection or a highly suspected CT scan-based infection with a CORDS score≥4°. Patients that were transferred from another hospital with an initial admission date>48 h, záznamy o readmisi a pacienti s CKD s nedefinovaným stadiem CKD před přijetím byli vyloučeni. Na základě dříve hlášené anamnézy CKD bylo definováno sedm skupin CKD. Stav ledvin před přijetím byl vypočítán pomocí vzorce CKD-EPI a eGFR byla použita ke kategorizaci stadií CKD podle stadií CKD zlepšujících výsledky onemocnění ledvin1. Pacienti bez CKD byli použiti jako kontroly („bez CKD“).

Výsledky a statistické analýzy. Porovnali jsme rizikové faktory komorbidit, základní vitální a laboratorní hodnoty a závažnost onemocnění napříč skupinami. Parametrické proměnné byly prezentovány jako průměr a standardní odchylka (SD); pro neparametrická data byl použit medián a interkvartilní rozsah (IQR). Dichotomická data byla prezentována s četnostmi (n) a procenty ( procenta ). Pro porovnání rozdílů pro spojitá data jsme použili jednocestný ANOVA nebo Kruskal-Wallis (KW) test, v závislosti na typu distribuce. Pokud byla celková skupina považována za významnou, byly provedeny posthoc párové t-testy (po jednocestné ANOVA) nebo Wilcoxonovy rank testy (po KW) (Benjamini-Hochberg (BH), upraveno) pro srovnání žádné CKD se skupinou CKD. Pro kategorická data jsme použili Fisherův exaktní test k porovnání skupinových rozdílů, s párovými posthoc testy (BH upravený) se skupinou bez CKD, pokud byly celkově významné. Primárním výstupem byl složený cílový ukazatel úmrtnosti ze všech příčin, opětovné přijetí nebo paliativní propuštění z nemocnice v 12-týdenním období sledování. Logistická regrese byla použita k úpravě asociace mezi skupinami CKD a primárním výsledkem v postupném postupu pro následující faktory: věk,sex, etnicita, počet komorbidit a označená léčebná vlna COVID{0}}, což odráží zavedení dexametazonu jako standardního léčebného režimu. Celkově,<2% observations="" were="" missing,="" which="" were="" entirely="" considered="" at="" random="" and="" listwise="" omitted="" from="" the="" adjusted="" analyses.="" a="" p≤0.05="" was="" considered="" significant.="" data="" analyses="" were="" performed="" with="" r="">

Výsledek

Rizikové faktory a závažnost COVID-19. Z 5153 zapsaných hospitalizovaných pacientů s COVID-19 bylo 755 vyloučeno, protože přijetí bylo zpětné přijetí COVID-19, týkalo se převozu z jiné nemocnice nebo bylo ztraceno sledování. Celkem 247 pacientů s CKD bylo vyloučeno kvůli chybějícím hodnotám kreatininu před přijetím a neúplným informacím o stadiu CKD (doplňkový obr. 1). U zbývajících 4151 pacientů bylo 389 (9,4 procenta) pacientů označeno jako pacienti s CKD a 3762 (90,6 procenta) pacientů jako pacienti bez CKD. Při přijetí se výchozí charakteristiky mezi skupinami významně lišily z hlediska věku, etnického původu, určené vlny léčby a prevalence registrovaných komorbidit (tabulka 1). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v závažnosti onemocnění při přijetí, jak bylo měřeno pomocí hladin MEWS, qSOFA a CRP (tabulky 1,2).

<15 ml/min/1.73="" m2="" ,="" iqr="interquartile" range,="" bmi="Body" mass="" index="" in="" kg/m2="" ,="" mews="" modifed="" early="" warning="" score,="" qsofa="" quick="" sequential="" organ="" failure="" assessment,="" icu="" intensive="" care="" unit="" admission.="" p="" is="" considered="" signifcant="" at="" p≤0.05.="" ckd="" stage="" 2="eGFR" 60–89="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3a="eGFR" 45–59="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3b="eGFR" 30–44="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 4="eGFR" 15–29="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 5=""><15 ml/min/1.73="" m2.="" ckd="" chronic="" kidney="" disease,="" bmi="" body="" mass="" index="" in="" kg/m2."="" alt="Table 1. Demographics, comorbidities and outcomes in patients hospitalized for COVID-19 among chronic kidney disease groups. Signifcant values are in bold. Continuous data presented as median [interquartile range], categorical in numbers (%). Continuous variables were compared using the Kruskal–Wallis test, with pairwise Wilcoxon rank tests between No CKD and the corresponding CKD group (Benjamini–Hochberg false-discovery rate adjusted) if overall signifcant. Signifcant pairs are denoted with " *".="" for="" categorical="" data="" we="" used="" the="" fisher-exact="" test="" to="" compare="" group="" diferences="" ,="" with="" pairwise="" post-hoc="" tests="" (bh="" adjusted)="" between="" no="" ckd="" and="" the="" corresponding="" ckd="" group="" if="" overall="" signifcant.="" ckd="" stage="" 2="eGFR" 60–89="" ml/="" min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3a="eGFR" 45–59="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3b="eGFR" 30–44="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 4="eGFR" 15–29="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 5=""><15 ml/min/1.73="" m2="" ,="" iqr="interquartile" range,="" bmi="Body" mass="" index="" in="" kg/m2="" ,="" mews="" modifed="" early="" warning="" score,="" qsofa="" quick="" sequential="" organ="" failure="" assessment,="" icu="" intensive="" care="" unit="" admission.="" p="" is="" considered="" signifcant="" at="" p≤0.05.="" ckd="" stage="" 2="eGFR" 60–89="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3a="eGFR" 45–59="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3b="eGFR" 30–44="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 4="eGFR" 15–29="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 5=""><15 ml/min/1.73="" m2.="" ckd="" chronic="" kidney="" disease,="" bmi="" body="" mass="" index="" in="" kg/m2."="" width="480" height="320" border="0" vspace="0" style="width: 480px; height: 320px;">

<15 ml/min/1.73="" m2="" .="" iqr="" interquartile="" range,="" egfr="" estimated="" glomerular="" fltration="" rate,="" crp="" c-reactive="" protein,="" alat="" alanine="" aminotransferase,="" asat="" aspartate="" transaminase,="" ck="" creatine="" kinase,="" ldh="" lactic="" acid="" dehydrogenase."="" alt="Table 2. Admission vital signs and lab values in patients hospitalized for COVID-19 among chronic kidney disease groups. Signifcant values are in bold. Continuous data presented as median [interquartile range], categorical in numbers (%). Continuous variables were compared using the Kruskal–Wallis test, with pairwise Wilcoxon rank tests between no CKD and the corresponding CKD group (Benjamini–Hochberg falsediscovery rate adjusted) if overall signifcant. Signifcant pairs are denoted with " *"="" for="" categorical="" data="" we="" used="" the="" fisher="" exact="" test="" to="" compare="" group="" diferences,="" with="" pairwise="" posthoc="" tests="" (bh="" adjusted)="" between="" no="" ckd="" and="" the="" corresponding="" ckd="" group="" if="" overall="" signifcant.="" all="" pairs="" difered="" signifcantly="" in="" egfr,="" not="" denoted="" with="" capitals="" for="" readability.="" ckd="" stage="" 2="eGFR" 60–89="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3a="eGFR" 45–59="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3b="eGFR" 30–44="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 4="eGFR" 15–29="" ml/="" min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 5=""><15 ml/min/1.73="" m2="" .="" iqr="" interquartile="" range,="" egfr="" estimated="" glomerular="" fltration="" rate,="" crp="" c-reactive="" protein,="" alat="" alanine="" aminotransferase,="" asat="" aspartate="" transaminase,="" ck="" creatine="" kinase,="" ldh="" lactic="" acid="" dehydrogenase."="" width="480" height="320" border="0" vspace="0" style="width: 480px; height: 320px;">

Při přijetí bylo zjištěno několik signifikantně odlišných vitálních funkcí a laboratorních hodnot (tabulka 2). Vstupní diastolický krevní tlak byl nižší ve 4. stadiu CKD ve srovnání se stavem bez CKD, zatímco ostatní vitální parametry se významně nelišily při srovnání skupin CKD a bez CKD v post-hoc analýzách. Hladiny hemoglobinu byly významně nižší u všech pacientů s CKD ve srovnání s žádným CKD. Albumin byl signifikantně nižší u pacientů s CKD stadia 3b a stadia 4. Počet lymfocytů a počet krevních destiček nevykazoval žádný významný rozdíl mezi skupinami v post-hoc analýzách. bylo několik dalších laboratorních rozdílů; významný pokles plazmatického sodíku, zvýšení plazmatického draslíku, nižší plazmatická ALT a nižší pH u některých skupin CKD (tabulka 2). Většina těchto středních hodnot však byla v normálním rozmezí.

Míra úmrtnosti a readmise. Po 12 týdnech sledování zemřelo nebo bylo znovu přijato celkem 996 pacientů (24.0 procent). V neupraveném modelu byla všechna stadia CKD, kromě stadia 5 CKD, spojena s významně vyšší mortalitou a četností opětovného přijetí ve srovnání s pacienty bez CKD (obr. lac). Po úpravě na všechny zakládající kovariáty byly u pacientů s CKD stadia 3a, stadia 3b, stadia 4 a pacientů s KTX významně odlišné poměry šancí na úmrtí a opětovné přijetí ve srovnání s pacienty bez CKD a pohybovaly se od 1,96 do 8,94. Všichni pacienti s CKD dohromady vykazovali významně zvýšenou neupravenou a upravenou mortalitu a míru opětovného přijetí (doplňkový obr. 2a-c). Analýza podskupin porovnávající pouze skupiny s CKD ukázala zvýšenou mortalitu a míru opětovného přijetí u pacientů s KTX v upraveném modelu. (Doplňkový obr. 3a-c).

Komplikace. Pozorovali jsme rozdíly v četnosti městnavého srdečního selhání, anémie vyžadující transfuzi a cévní mozkové příhody v různých stádiích CKD ve srovnání s pacienty bez CKD. Také výskyt poklesu kognitivních funkcí, který sám uvedl, byl vyšší u pacientů s CKD stadia 2 a 3b (tabulka 3). Všechny pozorované rozdíly v komplikacích nebyly v post-hoc analýzách významné; komplikace nepravděpodobné vysvětlovaly vyšší mortalitu a četnost readmisí mezi stádii CKD (tabulka 3).

<15 ml/min/1.73="" m2="" .="" iqr="" interquartile="" range,="" ards="" acute="" respiratory="" distress="" syndrome,="" dvt="" deep="" venous="" thrombosis."="" alt="Table 3. Complications among chronic kidney disease groups during hospitalization for COVID-19. Signifcant values are in bold. Continuous data presented as median [interquartile range], categorical in numbers (%). Continuous variables were compared using the Kruskal–Wallis test, with pairwise Wilcoxon rank tests between No CKD and the corresponding CKD group (Benjamini–Hochberg false-discovery rate adjusted) if overall signifcant. Signifcant pairs are denoted with " *".="" for="" categorical="" data="" we="" used="" the="" fisher="" exact="" test="" to="" compare="" group="" diferences,="" with="" pairwise="" posthoc="" tests="" (bh="" adjusted)="" between="" no="" ckd="" and="" the="" corresponding="" ckd="" group="" if="" overall="" signifcant.="" all="" pairs="" difered="" signifcantly="" in="" egfr,="" not="" denoted="" with="" capitals="" for="" readability.p="" is="" considered="" signifcant="" at="" p≤0.05.="" ckd="" stage="" 2="eGFR" 60–89="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3a="eGFR" 45–59="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 3b="eGFR" 30–44="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 4="eGFR" 15–29="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" ckd="" stage="" 5=""><15 ml/min/1.73="" m2="" .="" iqr="" interquartile="" range,="" ards="" acute="" respiratory="" distress="" syndrome,="" dvt="" deep="" venous="" thrombosis."="" width="480" height="320" border="0" vspace="0" style="width: 480px; height: 320px;">

Diskuse

Naše multicentrická kohorta přijatých pacientů s COVID{0}} vykazuje u pacientů s chronickým onemocněním ledvin celkovou zvýšenou úmrtnost a míru opětovného přijetí. Ukazujeme silně neupravenou zvýšenou klinickou mortalitu a míru readmisí u pacientů s jakoukoli formou CKD ve srovnání s pacienty bez CKD, s výjimkou CKD stadia 5. Po úplných úpravách se u pacientů s CKD stadia 3a, 3b, 4 au pacientů s KTX poměry šancí zůstávají významně zvýšené ve srovnání s pacienty bez CKD. Je pozoruhodné, že liché poměry ve skupinách s CKD nenaznačovaly žádnou souvislost se závažností stadia CKD. Nepodařilo se nám identifikovat hlavní komplikaci odpovědnou za vyšší mortalitu a četnost readmisí. Také jsme nemohli identifikovat jasné vzorce ve vitálních funkcích nebo laboratorních hodnotách při přijetí, které by vysvětlovaly zvýšenou mortalitu a četnost readmisí napříč skupinami s CKD v naší kohortě, kromě nižšího diastolického krevního tlaku (CKD stadium 4) a významných rozdílů v hemoglobinu a albuminu – posledně jmenovaný pravděpodobně přímo souvisí se stádiem CKD spíše než s COVID-19. Neexistence zjevného faktoru, který vysvětluje horší 12-týdenní výsledky, podtrhuje, že CKD jako takové je rizikovým faktorem COVID-19.

Je však možné provést určité rozdíly, protože jsme také analyzovali mortalitu a míru readmisí mezi pacienty s CKD na dialýze a KTX. Naše zjištění jsou v souladu s kolaborativní studií ERACODA, kde byla zjištěna vyšší úmrtnost mezi pacienty s KTX a dialyzovanými pacienty než údaje z běžné populace4 Na rozdíl od pacientů s KTX z našeho souboru se však nezdá, že by dialyzovaní pacienti (převážně hemodialyzovaní) mají významně vyšší míru úmrtnosti a readmise po úpravě na známé kovariáty. Výrazně vyšší úmrtnost po korekci ukazuje, že úmrtnost a míra readmise ve skupině KTX nezávisí na známých rizikových faktorech COVID{1}}, jako je vyšší věk, mužské pohlaví a etnická příslušnost415. To je v rozporu s našimi zjištěními u dialyzovaných pacientů, u nichž se zdá, že horší 12-týdenní výsledky do určité míry lze vysvětlit vyšším věkem a častějšími komorbiditami spojenými s horšími výsledky COVID-19 u pacientů mimo ledviny .

Bylo navrženo, že úmrtnost pacientů s KTX související s COVID{0}} je způsobena imunosupresivním stavem pacientů, což vede k neschopnosti zbavit se infekce SARS-CoV-216. Různé studie také prokázaly omezenou výtěžnost vakcín proti SARS-CoV-2 u pacientů se solidní transplantací6-18. Tato studie opět zdůrazňuje současné zvýšené riziko mortality u pacientů s KTX. Kromě pacientů s KTX se použití imunosupresivní medikace v jiných skupinách s CKD významně nelišilo od skupiny bez CKD v našem souboru.

S naší studií jsou spojeny některé potenciální nevýhody. Za prvé, i když můžeme usuzovat na vliv CKD na výsledky COVID{0}}, vliv závažnosti CKD byl studován pouze na základě eGFR stagingu. Nebyli jsme schopni zahrnout stadium albuminurie, které by mohlo ovlivnit závažnost CKD a jeho souvislost s výsledky. Kromě toho jsme z důvodu požadavků na hodnoty kreatininu před přijetím vyloučili 247 pacientů s CKD. Domníváme se však, že tento výběr poskytuje přesnější vyjádření mortality v rámci skupin CKD. Také jsme nezkoumali dopad primární diagnózy způsobující CKD na průběh COVID-19, protože tato data nebyla úplně dostupná. Konečně existují rozdíly ve výchozích charakteristikách a v určené vlně léčby COVID{4}}, což mohlo mít za následek různé léčebné režimy mezi skupinami. Přestože jsme se přizpůsobili potenciálním zmatkům, stále existuje možnost nadhodnocení nebo podhodnocení výsledků. Domníváme se však, že to pouze činí naše výsledky použitelnějšími pro obecné klinické stavy v nemocnicích.

Závěr

Naše studie prokazuje klinicky signifikantně zvýšenou mortalitu a četnost readmisí u pacientů s CKD v anamnéze. Zatímco předchozí studie zdůrazňovaly především zvýšenou úmrtnost mezi dialyzovanými pacienty a pacienty s KTX, prokázali jsme také zřetelnou zvýšenou 12-týdenní mortalitu a míru opětovného přijetí pacientů infikovaných SARS-CoV-2 téměř ve všech skupinách s chronickým onemocněním ledvin. Kromě oprávněných obav pacientů s KTX by si lékaři měli být vědomi také závažnějších výsledků COVID-19 a zvýšené zranitelnosti u pacientů s CKD.