Monoklonální protilátky jako neurologická terapeutika 4. část

6.6. Imunitně zprostředkované periferní neuropatie

Rituximab byl zkoušen u několika periferních neuropatií, o kterých se předpokládá, že jsou zprostředkované protilátkami a nereagují na podávání intravenózních imunoglobulinů nebo vyžadují velmi časté infuze.

Rituximab je monoklonální protilátka, která může léčit různé druhy rakoviny. S neustálým vývojem lékařské technologie v posledních letech se rituximab široce používá v klinické praxi a stal se jedním z konvenčních léků pro léčbu různých druhů rakoviny.

Hlavní funkcí rituximabu je inhibovat růst a šíření nádorů blokováním růstového faktoru v lidském těle. Podobně může rituximab také pomoci pacientům zvýšit jejich imunitu a zlepšit odolnost těla, aby lépe odolával invazi a šíření rakoviny.

Kromě terapeutického účinku na rakovinu bylo také zjištěno, že rituximab pomáhá chránit a zlepšovat inteligenci a paměť lidského těla. Studie zjistily, že rituximab může podporovat růst a regeneraci mozkových buněk, čímž do určité míry zlepšuje paměť a inteligenci lidského těla.

Kromě toho může rituximab také snížit zánětlivou reakci mozku a nervového systému a do určité míry zmírnit tlak a zátěž nervového systému, čímž chrání a zlepšuje inteligenci a paměť lidského těla.

V každodenním životě bychom měli dodržovat správné stravovací návyky a zdravý životní styl. Současně můžeme také zvážit některé pomocné léčebné metody, jako je použití léků, jako je rituximab, abychom lépe chránili a zlepšili naši paměť a úroveň inteligence, díky čemuž se náš život stal lepším a pozitivnějším. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche může také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit svou paměť

U multifokální motorické neuropatie (MMN), vzácné, symetrické, demyelinizační, čistě motorické neuropatie, měl rituximab protichůdné výsledky: jedna kazuistika ukázala každoroční infuze rituximabu, které vedly ke snížení dávky IVIG z každých sedm dní na každých 12 dní během pěti let, [100 ], ale jiný ukázal, že u dvou pacientů s MMN došlo u jednoho ke snížení celkové dávky IVIG, zatímco u druhého bylo nutné zvýšení, aniž by došlo k významnému klinickému zlepšení nebo změně skóre Rankinovy ​​invalidity [101].

Kromě toho, anti-myelin-asociovaný glykoprotein (anti-MAG) neuropatie, chronická senzomotorická demyelinizační polyneuropatie je další entitou, u které byl rituximab testován.

Otevřené studie naznačují, že 30–50 % pacientů reaguje na rituximab [205] a dvě dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie potvrdily tato zjištění [102,103].

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované RCT rituximabu u anti-MAG neuropatie vykázali čtyři ze 13 pacientů léčených rituximabem zlepšení skóre postižení nohou, zatímco žádný ze 13 pacientů s placebem nevykázal zlepšení. Ve skupině s rituximabem také došlo k významnému zkrácení doby totenmetrové chůze [102].

Gazzola a kol. retrospektivně také zjistili, že rituximab byl účinný u 10/33 pacientů a že příznivá odpověď trvala 42 ± 23 měsíců po průměrném 5-ročním sledování [104].

U všech dostupných způsobů léčby chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie (CIDP) zůstává jeden ze tří případů rezistentní, což naznačuje, že je zapotřebí účinných alternativ [206].

Rituximab byl zkoušen u CIDP s některými kazuistikami naznačujícími příznivou odpověď [85,101]. Muley a kol. Malá retrospektivní studie 11 pacientů s refrakterní CIDP popsala rychlou a v mnoha případech působivou odpověď, což naznačuje, že rituximab může být užitečnou alternativou ke zavedeným léčbám [105].

Subkutánní efgartigimodová studie fáze II u dospělých s CIDP (studie ADHERE) nedávno zahájila nábor [127].

Zajímavé je, že ekulizumab byl zkoumán ve fázi II, randomizované, placebem kontrolované, maskované studii u 34 pacientů s Guillain-Barrého syndromem, která naznačila, že ekulizumab je bezpečný, ale nedosahuje klinické míry účinnosti [207].

6.7. Neuroonkologie

Pokroky v našem chápání genetických a buněčných změn, které řídí karcinogenezi v mozku, byly převedeny do nových cílů léčby. Cílení na buněčné signální dráhy pomocí mAb je slibnou strategií v onkologii.

V případě mozkových nádorů je však BBB zvláštním problémem, protože může zabránit vstupu terapeutických protilátek do parenchymu [208].

Bevacizumab, humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka, která cílí na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), je dobře tolerována a účinná při oddálení progrese nádoru v léčbě recidivujícího maligního gliomu a je schválena FDA pro recidivující glioblastom [14–16,209].

Rilotumumab, plně humánní IgG2 anti-hepatocytární růstový faktor (HGF) mAb, bránící aktivaci c-metreceptoru a růstu nádorových buněk nebyl ve studii fáze II spojen s významnou protinádorovou aktivitou u hospitalizovaných pacientů s recidivujícím glioblastomem [138].

Novější studie fáze II s rilotumumabem v kombinaci s bevacizumabem nedokázala významně zlepšit objektivní odpověď ve srovnání se samotným bevacizumabem [17].

Byly hlášeny předklinické údaje o bezpečnosti plně lidské bispecifické protilátky vázající CD3- (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) pro imunoterapii maligního gliomu [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb obsahuje dva jednořetězcové protilátkové fragmenty (bi-scFvs), které vážou mutantní variantu III receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFRvIII), mutaci často pozorovanou u maligního gliomu a lidské CD3ε na T buňkách a jejím cílem je podporovat T-buňky. -zprostředkovaná destrukce gliomových buněk [211].

6.8. Alzheimerova choroba (AD)

Během posledních tří desetiletí dominovala našemu úsilí o objevení neuroprotektivních chorobu modifikujících způsobů léčby Alzheimerovy choroby (AD) amyloidní hypotéza [212].

Mezi další léčebné postupy zaměřené na snížení zátěže A v mozkovém parenchymamu byly použity k cílení a podpoře clearance A. Ponezumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti A, neprokázala klinické přínosy ve studii fáze II a její vývoj byl ukončen [213].

Tři anti-A mAb neprokázaly přínos ve fázi III studií a byly předčasně ukončeny; bapineuzumab a solanezumab u mírné až středně těžké AD [214,215] a crenezumab u prodromální a mírné AD [216].

Je zajímavé, že ve studiích s bapineuzumabem bylo na MRI pozorováno spektrum změn zobrazení, nazývaných: abnormality zobrazení související s amyloidem (ARIA). Patří mezi ně abnormality signálu FLAIR, o kterých se předpokládá, že představují parenchymální vazogenní edém a sulkální výpotky (ARIA-E), a změny signálu v sekvencích GRE/T2*, o nichž se předpokládá, že představují mikrohemoragie a hemosiderózu (ARIA-H).

ARIA jsou běžně asymptomatické a důkazy naznačují, že jsou spojeny s přechodným zvýšením vaskulární permeability a clearance amyloidu. Vyšší výskyt ARIA u bapineuzumabu ve srovnání se solanezumabem nebo crenezumabem je pravděpodobně způsoben tím, že se váže na rozpustnou i nerozpustnou formu A [217].

Gantenerumab je v současné době testován ve dvou studiích fáze III prodromální a mírné AD v dávkách vyšších, než jaké byly použity v předchozí studii fáze III, která byla předčasně ukončena pro marnost [128,129].

Aducanumab, lidská mAb zacílená na agregované formy A, měla některé počáteční slibné výsledky ukazující významný pokles A a potenciální zpomalení kognitivního poklesu ve studiích fáze I [112], ale dvě studie fáze III u prodromální až mírné AD byly v březnu 2019 předčasně ukončeny z důvodu marnosti. [113].

Analýza podskupiny údajů od pacientů léčených vysokou dávkou aducanumabu v jedné ze dvou studií fáze III (studie EMERGE) však prokázala 23% snížení kognitivního poklesu na skóre klinické škály demence–součet boxů (CDR-SB). s 27% snížením na AD Assessment Scale – kognitivní subškála 13 položek (ADAS-Cog-13) a 40% snížením na AD Cooperative Study – Activities of Daily LivingInventory for Mid Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], ponechání aducanumabu, o kterém se zvažuje schválení FDA [116].

Donanemab (LY3002813), humanizovaná anti-A, je v současné době ve fázi 2 klinické studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti donanemabu u mírné AD. Ačkoli ve svém původním designu tato studie zahrnovala rameno léčené donanemabem v kombinaci s inhibitorem aBACE 1 (LY3202626), aby se inhibovala produkce beta-amyloidu, tato léčebná větev byla vynechána kvůli špatným výsledkům inhibitoru BACE v jiných studiích. Dokončení této studie se očekává v listopadu 2021.

BAN2401 se ukázal jako bezpečný a pravděpodobně účinný při zátěži A a zpomalení kognitivního zhoršování ve studii fáze I a II [122,123]. Od března 2019 byl BAN2401 zařazen do studie fáze III, do které byli zařazeni prodromální pacienti s tomild AD [124].

Dosavadní nedostatek jasného důkazu o účinnosti terapií cílených na A vyvolal skepticismus ohledně platnosti hypotézy amyloidu, což vedlo výzkumníky k prozkoumání patologie tau jako možného terapeutického cíle, zejména proto, že kognitivní pokles AD vykazuje lepší korelaci s akumulací tau než s depozicí A [218–221].

Monoklonální protilátky zacílené na abnormální formy proteinu tau a zejména rozpustné oligomery, které se zdají být nejvíce neurotoxickou formou p-tau [222], jsou zkoumány z hlediska účinnosti u AD.

Dosud gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab a semorinemabare ve fázi II studií prodromální až mírné AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 a BIIB076 jsou další anti-tau mAb ve fázi I klinických studií s RG7345, které již byly přerušeny [223].

Gosuranemab byl také testován ve studii fáze II u progresivní supranukleární obrny (PSP), další tauopatie projevující se obrnou vertikálního pohledu, nestabilitou chůze, jinými extrapyramidovými příznaky a demencí, ale nesplnila svůj primární cílový bod účinnosti, což vedlo k jejímu přerušení (PASSPORT soud) [131].

6.9. Parkinsonova nemoc (PD)

Neexistují žádné schválené terapie, které by mohly modifikovat progresivní průběh Parkinsonovy choroby (PD). -Synuklein je základní složkou Lewyho tělísek a neuritů, což je sine qua nepatologický rys PD. Mutace a-synukleinu jsou příčinou některých případů familiární PD a další linie důkazů podporují klíčovou roli -synukleinu v patogenezi PD [224].

Akumulace a agregace -synukleinového proteinu je pozorována v celém nervovém systému u PD. Nedávná experimentální data naznačují, že progrese PD může vzniknout v důsledku šíření patologických forem extracelulárního synukleinu v mozku prostřednictvím acelulárního uvolňování, vychytávání a zaočkování.

Cinpanemab, rekombinantní humanizovaná anti-synukleinová IgG1 mAb zacílená na agregovaný -synuklein, je v současné době ve fázi 2 studie (BIIB054) [120], která následovala po studii fáze 1 s jednou vzestupnou dávkou [121].

U další vysokoafinitní -synukleinové mAb (MEDI1341), která váže jak monomerní, tak agregované formy, bylo ukázáno, že sekvestruje extracelulární -synuklein a zeslabuje jeho šíření in vivo.

Po intravenózní injekci krysám a opicím cynomolgus MEDI1341 rychle vstupuje do centrálního nervového systému a snižuje hladiny volného extracelulárního synukleinu v intersticiální tekutině (ISF) a CSF kompartmentech.

V lentivirovém in vivo myším modelu -synukleinu šířícího se v mozku léčba MEDI1341 významně snížila akumulaci -synukleinu [225].

MEDI1341 je nyní ve fázi 1 klinického hodnocení, aby byl vyvinut jako léčba modifikující progresi PD a pravděpodobně také jiných synukleopatií.

6.10. Duchenova svalová dystrofie (DMD)

Bylo prokázáno, že monoklonální protilátkou zprostředkovaná blokáda myostatinu, člena rodiny ligandů transformujícího růstového faktoru (TGF-), zvyšuje svalovou hmotu a objem u myší divokého typu a nehumánních primátů a zvyšuje svalovou hmotu a zlepšuje funkci u myší. modely DMD [226]. Randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze 2 s domagrozumabem, humanizovanou anti-myostatinovou mAb u 6 až 16-letých dětí s DMD, však nevykazovala významný léčebný účinek ve svém primárním měření účinnosti (doba do 4 schodů ) [227].

7. Bezpečnostní aspekty mAb

Přestože mAb změnily léčebný režim u mnoha neurologických onemocnění, jejich stále rostoucí používání bylo spojeno s několika imunitně zprostředkovanými a jinými nežádoucími reakcemi [228].

Vývoj plně lidských mAb významně snížil jejich imunogenní potenciál a zlepšil jejich snášenlivost ve srovnání s dřívějšími chimérickými nebo humanizovanými mAb [229].

Nicméně i lidské mAb si udržují potenciální nežádoucí reakce, jako jsou anafylaktické reakce a reakce související s infuzí (IRR) [230]. Vzhledem ke značnému překrývání projevů imunologicky zprostředkovaných reakcí je často obtížné je na klinických základech rozlišit [231]. .

7.1. Reakce související s infuzí (IRR)

Reakce na infuzi patří mezi nejčastější nežádoucí účinky podávání mAb. IRR jsou definovány jako „jakékoli známky nebo symptomy, které pacienti pociťují během infuze farmakologických nebo biologických látek nebo jakákoli událost, ke které dojde první den podávání léku [231].

Manifestace obvykle souvisejí v čase s podáváním léku a mohou se pohybovat od pyrexie, svědění a vyrážky až po dušnost, generalizovaný edém a srdeční zástavu [230].

Mírné IRR jsou považovány za běžné a většina infuzních protokolů zahrnuje strategie k prevenci nebo minimalizaci závažnosti IRR profylaktickým podáváním antipyretik, antihistaminik a kortikosteroidů.

IRR se manifestují do 24 hodin, ale vyskytují se nejčastěji od 10 minut do 4 hodin od začátku podání [229]. Když se tyto reakce objeví a v závislosti na jejich intenzitě a závažnosti, může být nutné infuzi zpomalit nebo zastavit a projevy může být nutné specificky řídit.

For more information:1950477648nn@gmail.com