Mitochondriální DNA-zprostředkovaný zánět při akutním poškození ledvin a chronickém onemocnění ledvin

Lini Jin,1 Binfeng Yu,1 Ines Armando,2 a Fei Han 1

1 Kidney Disease Center, The First Affiffiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Institute of Nefrology, Zhejiang University, Key Laboratory of Kidney Disease Prevention and Control Technology, Hangzhou, Zhejiang, China 2 Department of Medicine, School of Medicine and Health Sciences, George Washington University, Washington, DC, USA Korespondence by měla být adresována Fei Hanovi; hanf8876@zju.edu.cn

Přijato 18. března 2021; Přijato 19. června 2021; Zveřejněno 30. června 2021

Akademický redaktor: Stephan Immenschuh

Copyright © 2021 Lini Jin et al. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný pod licencí Creative Commons Attribution License, která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je původní dílo řádně citováno.

Integrita a funkce mitochondrií jsou nezbytné pro normální fyziologii ledvin. Mitochondriální DNA (mtDNA) je v posledních letech široce znepokojivá, protože její abnormality mohou vést k narušení aerobního dýchání, buněčné dysfunkci a dokonce k buněčné smrti. Zejména aberantní počet kopií mtDNA (mtDNA-CN) je spojen s rozvojem akutního poškození ledvin a chronického onemocnění ledvin a močová mtDNA-CN ukazuje potenciál být slibným indikátorem pro klinickou diagnostiku a hodnocení funkce ledvin. Několik linií důkazů naznačuje, že mtDNA může také spouštět vrozenou imunitu, což vede k zánětu ledvin a fibróze. Mechanismem může být mtDNA uvolněna do cytoplazmy pod buněčným stresem a rozpoznána četnými mechanismy snímání DNA, včetně Toll-like receptoru 9 (TLR9), cytosolického cGAS-stimulátoru interferonových genů (STING) signalizace a aktivace zánětu, které pak zprostředkovávají následné zánětlivé kaskády. V tomto přehledu shrnujeme charakteristiky těchto mtDNA snímacích drah zprostředkovávajících zánětlivé reakce a jejich roli v patogenezi akutního poškození ledvin, nediabetického chronického onemocnění ledvin a diabetického onemocnění ledvin. Kromě toho zdůrazňujeme zacílení zánětlivých drah zprostředkovaných mtDNA jako nový terapeutický cíl pro tato onemocnění ledvin.

1. Úvod

Mitochondrie jsou organely s dvojitou membránou, které se objevují téměř ve všech eukaryotických buňkách. Kromě produkce adenosintrifosfátu (ATP) se mitochondrie účastní mnoha fyziologických procesů, jako je produkce tepla, redoxní homeostáza, kalciová signalizace, dráha buněčného růstu a smrti a antimikrobiální imunita [1, 2]. Vzhledem k jejich zásadní úloze při poskytování energie je integrita a normální funkce mitochondrií zásadní pro normální funkci buněk, zejména v orgánech, které potřebují hodně energie, jako je srdce a ledviny. Když jsou mitochondrie poškozeny, různé mitochondriální komponenty se uvolní do cytoplazmy nebo extracelulárního prostředí a rozpoznány jako molekulární vzory spojené s poškozením (DAMPs) pomocí receptorů pro rozpoznávání vzorů (PRR), což podporuje následné prozánětlivé reakce [3, 4 ]. Ačkoli mnoho dalších mitochondriálních složek, jako jsou N-formylpeptidy, ATP a kardiolipin, může působit jako mitochondriální DAMP, v tomto přehledu se zaměřujeme na mitochondriální DNA (mtDNA).

mtDNA pochází z genomu předků bakterií a má dvouvláknovou kruhovou strukturu o délce 16,5 kb. Počet kopií mtDNA se u různých typů buněk liší, v rozmezí od 100 do 10 000 [5]. Savčí mtDNA kóduje 11 messengerových RNA, které mohou být translatovány na 13 proteinů tvořících čtyři komplexy oxidativní fosforylace (OXPHOS) [6]. Ačkoli se vyvinul jemný systém kontroly kvality k udržení mitochondriální homeostázy [2], mtDNA je ve srovnání s jadernou DNA zvláště zranitelná vůči oxidativnímu poškození, a to díky své subcelulární lokalizaci v blízkosti elektronového transportního řetězce, kde vzniká ROS, a nedostatku ochranných histonů. Poškození nebo mutace mitochondriálního genomu může vést k narušení aerobního dýchání, buněčné dysfunkci a dokonce k buněčné smrti.Hromadné důkazy naznačují, že mtDNA může přispívat k aktivaci vrozené imunitní odpovědi, která působí jako centrální centrum patogeneze mnoha nemocí. [7].

Obrázek 1: Přehled mtDNA-snímacích drah zprostředkovávajících zánětlivé kaskády. V podmínkách poškození buněk nebo stresu se aberantní mtDNA uvolňuje z mitochondrií a je rozpoznána třemi hlavními senzory, které řídí vrozené imunitní reakce. Za prvé, TLR9 se váže a je aktivován mtDNA v endozomu, což usnadňuje downstream NF-κB, což vede k upregulované expresi prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF- a IL-6. Cytosolická mtDNA je také rozpoznána cGAS, což vede k translokaci STING z ER do Golgiho aparátu, což vede k aktivaci TBK1-IRF3 a zvýšené expresi IFN typu I. Kromě toho nesprávně lokalizovaná mtDNA také aktivuje PRR, jako je NLRP3, která rekrutuje ASC a prokaspázu 1 k vytvoření zánětlivého nádoru a přispívá ke štěpení IL-1 a IL-18 na jejich zralé formy. ASC, adaptorový protein speck-like proteinu spojeného s apoptózou obsahující doménu rekrutování kaspázy; ATP, adenosintrifosfát; cGAMP, cyklický guanosinmonofosfát-adenosinmonofosfát; cGAS, cyklický GAS; ER, endoplazmatické retikulum; GTP, guanosintrifosfát; IFN, interferon; IRF3, IFN regulační faktor 3; mtDNA, mitochondriální DNA; PRR, receptor rozpoznávání vzorů; STING, stimulátor interferonových genů; TBK1, TANK-vazebná kináza 1; TLR9, Toll-like receptor 9.

Akutní poškození ledvin (AKI) je charakterizováno rychlým poklesem funkce ledvin, který může progredovat do chronického onemocnění ledvin (CKD) a konečného stádia onemocnění ledvin (ESRD). Zůstává globální výzvou pro svou vysokou morbiditu a mortalitu [8, 9]. Mezi hlavní příčiny AKI patří renální ischemie, sepse a nefrotoxicita.Patogeneze AKI a CKD je stále nejasná, i když klíčová role prodlouženého nebo nadměrného zánětu byla uznávána již dlouhou dobu. V mechanismu bylo zjištěno, že poškození tubulárních epiteliálních buněk je klíčové pro zahájení zánětlivé reakce prostřednictvím aktivace rezidentních imunitních buněk, jako jsou makrofágy a infiltrující leukocyty v ledvinách, které uvolňují zánětlivé mediátory k zesílení kaskád [10–13]. Nedávné studie navíc prokázaly, že zánětlivé reakce spojené s mtDNA se podílejí na patogenezi AKI a progresi CKD [14–16].

Účinnost Cistanche deserticola – tonizující ledviny

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche pro onemocnění ledvin

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

V tomto přehledu shrnujeme současné chápání toho, jak abnormální mtDNA řídí vrozenou imunitu, a její roli při zánětu ledvin a při rozvoji několika onemocnění ledvin, včetně AKI, nediabetického CKD a diabetického onemocnění ledvin (DKD). Kromě toho jsme zdůraznili potenciál mtDNA jako nového indikátoru a také předpokládaného terapeutického cíle pro tyto poruchy.

2. mtDNA-snímací mechanismy

I když je mtDNA inherentní složkou mitochondrií, v cytosolu lze rozpoznat, že spouští vrozenou imunitu různými mechanismy, protože je relativně izolovaná, jak ukazuje obrázek 1. Kromě toho rostoucí důkazy také naznačují, že mezi těmito DNA- snímací dráhy.

2.1. mtDNA a Toll-Like Receptor 9 (TLR9). Toll-like receptory (TLR) patří k vysoce konzervovaným PRR, které hrají zásadní roli při rozpoznávání molekulárních vzorců asociovaných s patogeny (PAMP) a při spouštění vrozených imunitních odpovědí a zánětlivých kaskád [17–19]. Mezi nimi bylo prokázáno, že TLR9 je stěžejní při snímání bakteriální DNA, zejména nemethylované DNA cytosin-guanosin dinukleotidu (CpG), vyvolává vrozenou imunitu [20, 21]. Mechanicky vazbě TLR9 na bakteriální CpG DNA předchází endocytóza cizích bakterií a následná translokace TLR9 z endoplazmatického retikula do endocytárních váčků [19, 22, 23]. Evolučně odvozená z bakteriální DNA, mtDNA si tak zachovává nemethylované CpG motivy a také schopnost aktivovat TLR9 dráhu paralelním způsobem [24].

Ukázalo se, že interakce mezi mtDNA a TLR9 se podílí na rozvoji různých poruch, jako je akutní infarkt myokardu [25], hepatocelulární karcinom [26, 27], nealkoholická steatohepatitida [28, 29] a sterilní poškození plic. [30, 31]. Chybně umístěná mtDNA obvykle aktivuje signalizaci TLR9 a downstream myeloidní diferenciační faktor 88 (MyD88), což vede k upregulované expresi nukleárního faktoru- (NF-) κB a dalších prozánětlivých faktorů, jako je tumor nekrotizující faktor- a interleukin 6, k zesílení zánětu a přehánět poškození buněk [31]. Kromě toho bylo popsáno, že cirkulující mtDNA stimuluje TLR9 v polymorfonukleárních neutrofilech, pak usnadňuje dráhu p38-MAPK a přispívá k sekreci neutrofilů [4].

2.2. mtDNA a cGAS-STING signální cesta. Během několika posledních let byla identifikována cyklická guanosinmonofosfát- (GMP-) adenosinmonofosfát (AMP) (cGAMP) syntáza (cGAS) jako důležitý cytosolový DNA senzor, který může vyvolat signalizaci interferonu typu I (IFN) v savčích buňkách. Za podmínek buněčného stresu nebo poškození buněk může vlastní DNA z jádra nebo mitochondrií uniknout do cytosolu a senzibilizovat cGAS, který dále přeměňuje ATP a GTP na cyklický GAMP, druhý posel zprostředkovávající aktivaci stimulátoru interferonových genů ( BODNUTÍ). Poté se stimuluje přenos STING z membrány endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu a interaguje s kinázou související s IκB kinázou (IKK-) TANK-vazebnou kinázou 1 (TBK1), která fosforyluje regulační faktor 3 IFN (IRF3) za účelem indukce IFN typu I výraz [32–35]. Signální dráha cGAS-STING byla široce uznávána jako převládající dráha snímání DNA a imunitní obrany u řady infekčních onemocnění způsobených různými patogeny.Kromě toho cGAS působí jako první linie protinádorové obrany, protože dokáže snímat cytosolickou DNA buněk prezentujících antigen nebo nádorových buněk a spustit protinádorovou imunitní odpověď. S aktivací cGAS-STING zprostředkovanou vlastní DNA jsou také spojeny buněčné stárnutí, autoimunitní onemocnění a srdeční selhání.[36, 37].

Cytosolická mtDNA je jednou z hlavních příčin aktivace dráhy cGAS-STING. K dnešnímu dni bylo široce přijímáno, že Bak/Bax-dependentní mitochondriální permeabilizace vnější membrány (MOMP) iniciuje uvolňování mtDNA a přispívá tak k dráze snímání DNA zprostředkované cGAS-STING. V roce 2018 australská skupina pomocí mikroskopie se světelnou vrstvou na mřížce živých buněk zjistila, že na vnější membráně se vytvořily Bak/Bax póry, které vedly k extruzi vnitřní mitochondriální membrány do cytosolu, který nese mitochondriální genom [38]. Později skupina ve Spojeném království používající zobrazování v superrezoluci ukázala, že během buněčné smrti došlo po MOMP k permeabilizaci vnitřní membrány mitochondrií (MIMP) a umožnila efflffflux mtDNA [39]. Na druhé straně nedávná studie ukázala, že v neapoptotických buňkách byly malé fragmenty mtDNA uvolňovány přes póry v mitochondriální vnější membráně (MOM) tvořené oligomery aniontových kanálů závislých na napětí (VDAC). Při mírném oxidativním stresu negativně nabitá páteř mtDNA interaguje přímo s kladně nabitou N-terminální doménou VDAC1, aby se usnadnila oligomerizace VDAC1 a zvýšila se uvolňování mtDNA, což řídí signální odpověď IFN a přispívá k patogenezi autoimunitních onemocnění [40, 41 ]. Navíc Tigano a kol. popsali, že dvouvláknové zlomy mtDNA (mtDSB) spustily odpověď IFN typu I prostřednictvím nového mechanismu vnitřního imunitního dohledu, kterým herniace tvořená Bak a Bax uvolnila mitochondriální RNA do cytoplazmy a aktivovala signální dráhu RIG-I–MAVS [42].

Mitochondriální transkripční faktor A (TFAM) je nezbytný protein nezbytný pro transkripci a replikaci mtDNA. Normálně TFAM spolu s mtDNA a dalšími proteiny tvoří nukleoid a reguluje jeho architekturu, hojnost a segregaci. West a kol. odhalili, že nedostatek TFAM by mohl podporovat mitochondriální stres a vést k abnormálnímu balení mtDNA, která by se uvolnila do cytosolu a následně spustila cGAS-STING k vyvolání antivirové signalizace [43].

Cistanche deserticola ma– Tonizující ledviny

（Experimentální studie ukázaly, že extrakt z "pouštního ženšenu" Cistanche deserticola může chránit renální tubulární buňky, předcházet renálním intersticiálním lézím, zpomalit rychlost selhání ledvin a účinně předcházet sekundárním bakteriálním infekcím u pacientů s chronickým selháním ledvin. Má terapeutické účinky na chronické i akutní onemocnění ledvin.）

2.3. mtDNA a inflammasomy. Inflammasomy jsou multiproteinové komplexy a jsou dobře známé pro svou základní roli v kaspázové aktivitě, vrozené imunitě a buněčné smrti. Kanonické inflammasomy se skládají z PRR, adaptorového proteinu apoptózou asociovaného speck-like proteinu obsahujícího doménu náboru kaspázy (CARD) (ASC) a prokaspázu 1. Po aktivaci PAMP nebo DAMP se PRR sestaví a aktivují kaspázu 1, která podporuje zrání prozánětlivých cytokinů IL-18 a IL-1, stejně jako štěpení gastrinu D (GSDMD), což vede k pyroptóze, zánětlivé formě regulované nekrózy [44, 45]. Receptor podobný oligomerizační doméně vázající nukleotid (NOD-) (NLR) a chybí u receptorů podobných melanomu 2- (AIM2-) (ALR) jsou dva z patnácti PRR, které tvoří záněty. Zejména inflammasom NLRP3 a inflammasom AIM2 byly často spojovány se signalizací mtDNA.

Inflammasom NLRP3 tvoří podstatnou část vrozené imunitní obrany proti různým infekcím a podílí se na patofyziologii mnohočetných zánětlivých onemocnění [46, 47]. Únik mtDNA [48, 49], stejně jako dalších stimulů, jako je K plus efflfflfflux [50] a mitochondriální produkce ROS [51], je dostatečný ke spuštění kaskád zánětu NLRP3. Konkrétně se cytosolická mtDNA váže a aktivuje NLRP3 inflammasom v oxidované formě [48]. Další důkazy také naznačují, že mtDNA se uvolňuje z mitochondrií způsobem závislým na zánětu NLRP3 [52]. Pozitivní zpětná vazba mezi uvolňováním mtDNA a aktivací zánětu NLRP3 tedy může posílit zánětlivý proces a zvýšit poškození tkáně.

AIM2 snímá dvouvláknovou DNA (dsDNA), spíše než jednovláknovou DNA nebo RNA, a vyvolává sestavení a aktivaci zánětu. Endogenní dsDNA pocházející z poškození DNA vyvolaného ozářením nebo chemoterapií se podílí na buněčné smrti zprostředkované inflammasomem AIM2 [53–56]. Kromě intracelulární cytosolické „vlastní DNA“ se také předpokládá, že exosomová sekreční a cirkulační bezbuněčná mtDNA přispívá k zánětu zprostředkovanému zánětem AIM2 [57].

2.4. Souhra mezi různými cestami snímání mtDNA. Ukázalo se, že dráha cGAS-STING a aktivace zánětu jsou spojeny ve více souborech, jako je akutní poškození plic [58] a ischemicko-reperfuzní poškození jater (IRI) [59]. Typicky stimulovaná osa cGAS-STING iniciuje sestavení a aktivaci inflammasomu prostřednictvím signalizace IFN typu I [60, 61] nebo K plus efffflfflux indukované translokací STING do lysozomu a následnou lysozomální rupturou [62]. U LPS-indukované kardiomyopatie se STING-fosforylovaný IRF3 transportuje do jádra a zvyšuje expresi NLRP3, čímž poskytuje primární signál aktivace zánětu [63]. Bylo však navrženo, že aktivace inflammasomu potlačuje dráhu cGAS-STING [64]. Wang a kol. zjistili, že v reakci na infekci DNA virem vedla kanonická nebo nekanonická aktivace zánětlivých buněk ke štěpení cGAS závislém na kaspáze-1 nebo kaspáze-4, kaspáze{19}} a kaspáze-11- a ke snížení produkce IFN [65]. Navíc Banerjee a kol. ukázali, že GSDMD aktivovaný zánětem AIM2 vytvořil póry na buněčné membráně a indukoval K plus efffflfflux, což způsobilo snížení intracelulárního K plus, což podkopalo DNA vazebnou kapacitu a enzymatickou aktivitu cGAS [66]. Bez ohledu na to bylo zjištěno, že IL-1, produkt aktivace zánětu a pyroptózy, indukuje uvolňování mtDNA a aktivuje signalizaci cGAS-STING, která chrání buňky před infekcí RNA virem [67]. Komplexní pozitivní a negativní vztahy mezi dráhou cGAS-STING a aktivací zánětu zůstávají nepolapitelné a vyžadují další zkoumání.

TLR9-zprostředkovaná aktivace zánětu NLRP3 byla popsána u několika modelů onemocnění [68–70]. Mechanismy tohoto vzájemného vztahu však nebyly zcela objasněny. Kromě toho bylo v omezených studiích navrženo, aby signální dráhy cGAS-STING a TLR9 snímající DNA fungovaly synergicky při vrozené imunitní odpovědi [71, 72].

Tabulka 1: Změny bezbuněčné cirkulující a močové mtDNA a jejich korelace s akutním poškozením ledvin a chronickým onemocněním ledvin.

Poznámka: AKI, akutní poškození ledvin; CKD, chronické onemocnění ledvin; DKD, diabetické onemocnění ledvin; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

3. mtDNA a onemocnění ledvin

3.1. mtDNA a AKI.Význam integrity a funkce mitochondrií pro normální funkci ledvin byl všeobecně stanoven. Jako klíčový indikátor mitochondriální funkce byly během vývoje AKI často pozorovány abnormality počtu kopií mtDNA (mtDNA-CN) jak na zvířecích modelech, tak v klinických studiích, jak ukazuje tabulka 1. U myšího modelu poškození ledvin vyvolaného LPS byl mtDNA-CN lyzátů celých buněk poklesla [73], zatímco mtDNA-CN cytoplazmatických extraktů vzrostla [15], což pravděpodobně naznačuje, že při buněčném stresu byla replikace mtDNA omezena, ale již existující mtDNA se nadále uvolňovala z mitochondrií do cytosolu. Analýza cirkulující mtDNA-CN odhalila, že koncentrace mtDNA v plazmě měla tendenci se zvyšovat, i když ne signifikantně v modelech bilaterální ureterální obstrukce (BUO) a ischemicko-reperfuzních modelů u myší [16]. Ve srovnání s cirkulující mtDNA-CN má močová mtDNA- (UmtDNA-) CN větší potenciál jako ideální indikátor pro AKI díky své dostupnosti, korelaci s renální funkcí a prediktivní hodnotě pro prognózu ledvin [74–76]. Případová a kontrolní studie syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) ukázala, že zvýšená cirkulující mtDNA nesouvisela s renální funkcí, zatímco hladina UmtDNA korelovala se závažností AKI. Studie také prokázala, že tubulární epiteliální buňky exprimovaly prozánětlivé cytokiny v reakci na intervenci mtDNA [77].

Bylo provedeno několik studií s cílem posoudit, zda a jak aberantní mtDNA přispívá k zánětu ledvin a nástupu AKI. Počátkem roku 2008 Yasuda et al. prokázali, že nedostatek TLR9 nebo suprese TLR9 selektivním inhibitorem H154 chránily myši před septickou AKI, jak dokazuje zvýšené přežití, zlepšená funkce ledvin a snížené uvolňování zánětlivých cytokinů a apoptóza sleziny [78]. V roce 2016 stejná skupina zjistila, že myši, kterým byly intravenózně injikovány exogenní mitochondriální zbytky, vykazovaly poškození ledvin, mitochondriální poškození a produkci cytokinů, které byly zvráceny u myší Tlr9 KO nebo předléčením DNázou [14]. Jejich výsledky naznačují, že mtDNA usnadnila aktivaci TLR9 a přispěla k septické AKI. Globální delece Tlr9 u myší však neměla žádný ochranný účinek na ischemické poškození ledvin [79, 80], zatímco specifický deficit renálního proximálního tubulu nebo inhibice TLR9 významně zlepšily poškození a dysfunkci ledvin po renální ischemii [81, 82]. Různé výsledky znamenají různé funkce TLR9 v závislosti na konkrétních typech buněk, které si zaslouží další zkoumání. V AKI indukovaném cisplatinou je zesílena exprese cGAS a STING, doprovázená zvýšenou fosforylací downstream TBK1 a p65 a translokací STING do Golgiho aparátu. Deplece STING pomocí knockout myší a farmakologická inhibice STING pomocí C-176 zmírnily zánětlivé reakce a zlepšily renální dysfunkci. Klasické downstream molekuly včetně IRF3 a IFN typu I však zůstaly nezměněny, což bylo potřeba dále objasnit [15]. Kromě toho bylo popsáno poškození mitochondrií a aktivace zánětu NLRP3 v modelech AKI způsobených kontrastními látkami. Inhibice mitofágie zprostředkované PINK1-parkinovou dráhou zvýšila generování aktivace zánětu mt-ROS a NLRP3 v linii lidských renálních proximálních tubulárních buněk (buňka HK2),který by mohl být utlumen podáváním MitoTEMPO, antioxidantu cíleného na mitochondrie. V tomto experimentálním setinu však byla analyzována pouze oxidovaná jaderná DNA, nikoli mtDNAg [83].

3.2. mtDNA a nediabetické CKD. Stále více důkazů naznačuje, že mtDNA-CN úzce koreluje s progresí CKD (tabulka 1). Snížený obsah mtDNA byl pozorován v ledvinové kůře částečně nefrektomizovaných potkanů, což je běžně používaný model CKD [84]. Studie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) ukázala, že vyšší hladina mtDNACN v buffy coat byla spojena se sníženým výskytem CKD nezávisle na tradičních rizikových faktorech, jako je diabetes a hypertenze [85]. Nedávná kohortová studie zahrnující 4 812 pacientů s CKD ve shodě prokázala, že snížení mtDNA-CN v plné krvi koreluje se zvýšenou mortalitou ze všech příčin a úmrtími souvisejícími s infekcí [86]. Hladina mtDNA-CN v krvinkách negativně koreluje s výskytem a prognózou CKD, zatímco bezbuněčná cirkulující mtDNA-CN má tendenci pozitivně korelovat s poškozením ledvin [16]. Za zmínku stojí, že bezbuněčná cirkulující mtDNA byla také hojně detekována u zdravých jedinců [87]. V zásadě není úloha bezbuněčné cirkulující mtDNA dobře pochopena, protože kvalita jiná než kvantita mtDNA se hodnotí jen zřídka a poškození mtDNA, jako je oxidace, fragmentace a zlom, mohou být přímějšími spouštěči, které působí jako DAMP. Navíc byla u pacientů s hypertenzí detekována zvýšená UmtDNA ve srovnání se zdravými jedinci a toto zvýšení bylo spojeno s markery poškození ledvin [88]. V longitudinální studii analýza 131 pacientů s CKD prokázala, že nižší UmtDNA na počátku byla spojena s příznivými renálními výsledky po 6 měsících [89]. Podobně observační studie zahrnující 32 nediabetických pacientů s CKD ukázala, že hladina UmtDNA korelovala s rychlostí poklesu renálních funkcí a predikovala riziko zdvojnásobení sérového kreatininu nebo nutnost dialýzy [90]. Ve větší kohortě 102 nediabetických pacientů s CKD však nebyla žádná významná korelace mezi hladinou UmtDNA a rychlostí poklesu eGFR, ačkoli hladina UmtDNA byla spojena s výchozí hodnotou eGFR, proteinurií a patologickým poškozením [91]. Na základě těchto výsledků zbývá určit, zda UmtDNA může sloužit jako spolehlivý indikátor progrese CKD.

Pouštní žijící cistanche – Tonizující ledvina

（Experimentální studie ukázaly, že různé složky Cistanche deserticola mohou účinně regulovat a doplňovat ledvinové žlázy, a to dostatečným výkonem ledvin, který přímo posiluje funkci mitochondrií tělesné továrny na energii, nepřetržitě generuje energii, udržuje tělo ve vzrušeném stavu, zlepšuje jeho odolnost vůči chladu a snížení únavy.)

Abnormality v mtDNA mohou také umožnit zánět ledvin a fibrózu a podporovat progresi CKD. Mitochondriální dysfunkce spojená s TFAM se podílí na rozvoji různých onemocnění ledvin, včetně AKI indukovaného cisplatinou [92], CKD [93] a cystického onemocnění ledvin [94]. Chung a kol. prokázali, že myši s podmíněným knockoutem Tfam v buňkách ledvinových tubulů vykazovaly depleci mtDNA a bioenergetické poškození po 6 týdnech a renální fibrózu, infiltraci imunitních buněk a azotemii po 12 týdnech. Mechanicky nedostatek TFAM způsobuje nesprávné zabalení mtDNA a prosakování do cytosolu, což vede k aktivaci dráhy cGAS-STING a upregulaci downstream NF-κB, která je základem renální fibrózy a zánětu při progresi CKD [93].

Mitochondriální dysfunkce a následná aktivace zánětu NLRP3 byly spojeny s renálním tubulárním poškozením a tubulointersticiální fibrózou u myších modelů přetížených albuminem a lidských tubulárních epiteliálních buněk léčených aldosteronem [95, 96]. V modelech CKD nefrektomie a unilaterální ureterální obstrukce (UUO) zlepšil knockout Nlrp3 mitochondriální morfologické abnormality a redukci mtDNA-CN, a tak zmírnil renální fibrózu [97, 98]. Podobně podávání cyklosporinu A (CSA), inhibitoru mitochondriálních přechodových pórů (mPTP), rovněž zmírnilo poškození mitochondrií a aktivaci zánětu NLRP3 [95]. Dřívější studie prokázaly, že fragmenty mtDNA se mohly uvolňovat do cytosolu prostřednictvím mPTP a CsA zabránil otevření pórů a následnému uvolnění mtDNA [99, 100].Celkově vzato tato zjištění naznačují, že cytosolická mtDNA přispívá k progresi CKD prostřednictvím aktivace zánětu NLRP3.

3.3. mtDNA a diabetické onemocnění ledvin (DKD). DKD je celosvětově hlavní příčinou CKD a ESRD. Pacienti s DKD jsou predisponováni ke kardiovaskulárním onemocněním, infekcím a mortalitě [101]. Přesto je patogeneze DKD stále v nedohlednu. Komplikace diabetu v orgánech jiných než ledviny, jako je diabetická retinopatie [102], diabetická periferní neuropatie [103] a kožní onemocnění [104], byly spojeny s mitochondriální dysfunkcí a změnami mtDNA. Účast oxidativního stresu a poškození mtDNA je také postupně rozpoznána jako klíčový faktor, který stojí za rozvojem DKD. Přibližně před 20 lety bylo zjištěno, že oxidativní poškození mtDNA vyvolané hyperglykémií se podílí na diabetické nefropatii (DN), o čemž svědčí zvýšená exprese 8-OHdG a následná delece mtDNA [105, 106]. Pomocí plynové chromatografie-hmotnostní spektrometrie Sharma et al. zjistili, že většina odlišně exprimovaných metabolitů v moči u pacientů s DKD ve srovnání s těmi u zdravých jedinců byla spojena s mitochondriálními funkcemi. Snížená mtDNA v exozomech moči, která odrážela intrarenální hladiny mtDNA, dále potvrdila mitochondriální poškození u DKD [107]. Kromě toho hladiny mtDNA v supernatantech moči negativně korelovaly s intrarenálními hladinami mtDNA a mohly by sloužit jako potenciální indikátor závažnosti intersticiální fibrózy u pacientů s patologicky diagnostikovanou DN [108]. Nicméně změna mtDNA periferní krve u pacientů s DKD je kontroverzní. Časná studie zjistila zvýšení mtDNA-CN v periferní krvi u pacientů s diabetem typu-2 s nefropatií ve srovnání s pacienty bez nefropatie a u zdravých kontrol [109], zatímco jiný výsledek nedávno ukázal nízkou hodnotu mtDNA-CN v periferní krvi u pacientů s DN [110]. K určení významnosti změn mtDNA v periferní krvi u pacientů s DKD jsou proto stále potřeba rozsáhlé dlouhodobé studie.

Vysoká hladina glukózy downregulovala intracelulární mtDNA v myších endoteliálních buňkách a podocytech a usnadnila uvolňování mtDNA do oběhu, která filtrovala ledviny a dále spouštěla ​​chronický zánět ledvin [111]. Lidské mezangiální buňky ošetřené vysokým obsahem glukózy však vykazovaly zvýšený obsah buněčné mtDNA, akumulaci ROS a zvýšenou mitochondriální fragmentaci [112]. Poté nadměrná ROS způsobila poškození mtDNA a aktivovala dráhu TLR9, o čemž svědčí zvýšená exprese NF-κB a MYD88 [113]. Bylo také navrženo, že ke změněnému obsahu mtDNA a poškození mtDNA došlo dříve než bioenergetická dysfunkce.Tyto výsledky naznačují, že změna mtDNA v mezangiálních buňkách může přispět k rozvoji DKD.

4. Terapeutické cíle a perspektivy do budoucna

Řada intracelulárních mechanismů, včetně vychytávání mt-ROS, mitochondriální biogeneze, mitofagie a opravy mtDNA, patří mezi mitochondriální systém kontroly kvality, který synergicky funguje na udržení mitochondriální homeostázy [2]. Protože běžným primárním krokem mtDNA snímacích drah zprostředkovávajících zánětlivé reakce je poškození nebo uvolnění mtDNA, lze se domnívat, že ochranné strategie specifické pro mtDNA nebo mitochondrie mohou být preferovanou volbou pro léčbu poškození ledvin, jak je uvedeno v tabulce 2. Za prvé, Bylo prokázáno, že četné antioxidanty cílené na mitochondrie, jako je mitochinol mesylát (MitoQ), SS-31 nebo plastochinol decyl rhodamin 19 (SkQR1), účinně zmírňují akumulaci ROS a poškození ledvin a podporují obnovu funkce ledvin [114– 117]. U IR-indukovaného AKI podávání MitoTEMPO, specifického lapače mitochondriálního superoxidu, zmírnilo mitochondriální poškození a zánět, částečně tím, že zachránilo pokles transkripce TFAM a depleci mtDNA způsobenou nadbytkem mt-ROS [118].Navíc bylo zjištěno, že léčba diazoxidem, otvíračem mitochondriálních kanálů KATP, snižuje akumulaci ROS a oxidaci mtDNA, a tím zmírňuje renální ischemické poškození[119].

Mitochondrie se neustále obnovují eliminací starých nebo poškozených mitofágií a produkcí nových, funkčních mitochondrií mitochondriální biogenezí. Koaktivátor receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PGC-1) je hlavním regulátorem mitochondriální biogeneze a je vysoce exprimován v ledvinách, což z něj činí potenciální terapeutický cíl pro různá onemocnění ledvin [120, 121]. Léčba formoterolem, specifickým 2-adrenergním agonistou, stimulovala mitochondriální biogenezi a usnadnila obnovu renálních funkcí prostřednictvím upregulace PGC1- po IR-indukované AKI u myší [122].Navíc agonismus 5-hydroxytryptaminových 1F (5-HT1F) receptorů také zvýšil hladiny PGC1- transkriptů a obnovil expresi mitochondriálních proteinů a mtDNA-CN změněné AKI[123, 124].

Superman bylinky cistanche — Tonizující kidney

Stále však existuje nedostatek léčby přímo zacílené na mtDNA [125, 126]. Navzdory omezené schopnosti samoopravy mtDNA ve srovnání s jadernou DNA již bylo stanoveno několik opravných mechanismů mtDNA, včetně opravy excize bází, opravy zlomu DNA, opravy chybného párování a homologní rekombinace (HR) [127, 128]. . V ledvinách byly také identifikovány některé klíčové molekuly zapojené do udržování mtDNA, jako je polymeráza a TWNK [129, 130]. Kromě toho byla v ledvinách myší se septickou AKI zvýšená 8-hydroxylaminová DNA glykosyláza (OGG1), reparační protein mtDNA [131]. Kromě toho byl v ledvinách pacientů s CKD a DKD a myších modelů UUO upregulován Y-box vazebný protein 1 (YBX1), který zprostředkovával opravu chybného párování mtDNA [132]. Nedávná studie revmatoidní artritidy navíc odhalila, že inhibice MRE11A, DNA reparační nukleázy lokalizované v mitochondriích, vedla k oxidaci a translokaci mtDNA, což spustilo sestavení zánětu a zánět tkáně, které byly zvráceny nadměrnou expresí MRE11A [133]. Zbývá však prozkoumat, zda by zásahy do opravných proteinů mtDNA způsobily rozdíl v progresi AKI a CKD. navícpotlačení uvolňování mtDNA se zdá být další možností, jak omezit downstream zánět, s ohledem na již odhalené mechanismy, včetně Bak/Bax-dependentní MOMP, VDAC oligomery-formované póry a mPTP.

Detekční technologie mtDNA-CN je dalším pozoruhodným problémem. Dosud nejrozšířenější metodou měření mtDNA-CN je kvantitativní polymerázová řetězová reakce (qPCR) vypočítáváním poměru počtu kopií mitochondriálního genu k počtu kopií jaderného genu [134]. Omezení qPCR pro měření mtDNA-CN spočívá v tom, že může kvantifikovat pouze relativní počet kopií. V poslední době se digitální PCR (dPCR) objevila jako nová metoda pro kvantifikaci absolutní mtDNACN [90, 91]. K odhadu mtDNA-CN byly vyzkoušeny i jiné metody, jako je plazmid-normalizovaný test založený na PCR a DNA microarrays [85, 86]. Proto,Pro vysokou přesnost a pohodlí měření mtDNA-CN je v budoucnu zapotřebí více technologických pokroků.

Čínská bylina cistanche-Tonifikující kidney

Závěrem lze říci, že mitochondriální dysfunkce a abnormalita mtDNA jsou spojeny s AKI a CKD a mtDNA-CN může být potenciálním biomarkerem pro hodnocení poškození ledvin a pro predikci renální prognózy. Kromě toho může únik mtDNA do cytoplazmy vyvolat vrozenou imunitu prostřednictvím několika mechanismů snímání DNA, včetně signalizace zánětu TLR9, cGAS-STING a NLRP3/AIM2, jakož i interakcí mezi těmito cestami, což vede k zánětu ledvin a fibróze, které se účastní patogeneze AKI, nediabetické CKD a DKD. Fdále strategie zaměřené na zánět zprostředkovaný dráhou snímání mtDNA, včetně použití antioxidantů cílených na mitochondrie, STING nebo inhibitorů TLR9, posílení mitochondriální biogeneze nebo degradace mtDNA a snížení uvolňování mtDNA, mohou být slibnými terapiemi pro tato onemocnění ledvin.

Reference

[1] DL Galvan, NH Green a FR Danesh, "Hlavní znaky mitochondriální dysfunkce u chronického onemocnění ledvin," Kidney International, sv. 92, č.p. 5, s. 1051–1057, 2017.

[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam a Z. Dong, "Mitochondriální kontrola kvality při poškození a opravě ledvin," Nature Reviews Nephrology, sv. 17, č. 5, s. 299–318, 2021.

[3] AP West, GS Shadel a S. Ghosh, "Mitochondrie ve vrozených imunitních odpovědích," Nature Reviews Immunology, sv. 11, č. 6, s. 389–402, 2011.

[4] Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen a kol., "Circulující mitochondriální DAMP způsobují zánětlivé reakce na poranění," Nature, sv. 464, č.p. 7285, s. 104–107, 2010.

[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort a EA Shoubridge, "Úloha počtu kopií mitochondriální DNA v savčí fertilitě1," Biology of Reproduction, sv. 83, č.p. 1, s. 52–62, 2010.

[6] DC Wallace, "Mitochondriální genetická medicína," Nature Genetics, sv. 50, č. 12, s. 1642–1649, 2018.

[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson a A. Tarkowski, "Endogenně oxidovaná mitochondriální DNA indukuje in vivo a in vitro zánětlivé reakce," Journal of Leukocyte Biology, sv. 75, č.p. 6, s. 995–1000, 2004.

[8] NH Lameire, A. Bagga, D. Cruz a kol., "Akutní poškození ledvin: narůstající globální problém," Lancet, sv. 382, č.p. 9887, s. 170–179, 2013.

[9] jménem pracovní skupiny Acute Disease Quality Initiative 16, LS Chawla, R. Bellomo a kol., "Akutní onemocnění ledvin a obnovení ledvin: konsensuální zpráva pracovní skupiny Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16," Nature Reviews . Nefrologie, sv. 13, č. 4, s. 241–257, 2017.

[10] JM Thurman, "Spouštěče zánětu po renální ischemii/reperfuzi," Clinical Immunology, sv. 123, č.p. 1, s. 7–13, 2007.

[11] MA Venkatachalam, KA Griffiffiffin, R. Lan, H. Geng, P. Saikumar a AK Bidani, „Akutní poranění ledvin: odrazový můstek pro progresi chronického onemocnění ledvin“, American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin, sv. 298, č.p. 5, s. F1078–F1094, 2010.

[12] DP Basile, MD Anderson a TA Sutton, "Patofyziologie akutního poškození ledvin," Comprehensive Physiology, sv. 2, č. 2, s. 1303–1353, 2012.

[13] F. Guzzi, L. Cirillo, RM Roperto, P. Romagnani a E. Lazzeri, "Molekulární mechanismy přechodu akutního poškození ledvin na chronické onemocnění ledvin: aktualizovaný pohled," International Journal of Molecular Sciences, sv. 20, č. 19, str. 4941, 2019.

[14] N. Tsuji, T. Tsuji, N. Ohashi, A. Kato, Y. Fujigaki a H. Yasuda, "Role of mitochondrial DNA in septic AKI via Toll-like receptor 9," Journal of the American Society of Nefrologie, sv. 27, č. 7, s. 2009–2020, 2016.

[15] H. Maekawa, T. Inoue, H. Ouchi a kol., "Mitochondriální poškození způsobuje zánět prostřednictvím cGAS-STING signalizace při akutním poškození ledvin," Cell Reports, sv. 29, č. 5, s. 1261–1273.e6, 2019, e6.

[16] J. Homolová, Ľ. Janovičová, B. Konečná, et al., "Plazmové koncentrace extracelulární DNA při akutním poškození ledvin," Diagnostics, sv. 10, č. 3, str. 152, 2020.

[17] K. Takeda, T. Kaisho a S. Akira, "Toll-Like Receptors," Annual Review of Immunology, sv. 21, č. 1, s. 335–376, 2003.

[18] HJ Anders, B. Banas a D. Schlondorfffff, "Signaling nebezpečí: Toll-like receptors and their potenciální role in the disease disease," Journal of the American Society of Nephrology, sv. 15, č. 4, str. 854–867, 2004.

[19] O. Majer, B. Liu a GM Barton, "Nucleic acid-sensing TLRs: Traffifficking and Regulation," Current Opinion in Immunology, sv. 44, s. 26–33, 2017.

[20] H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai a kol., "Toll-like receptor rozpoznává bakteriální DNA," Nature, sv. 408, č.p. 6813, s. 740–745, 2000.

[21] F. Takeshita, CA Leifer, I. Gursel, et al., "Největší hrana: role Toll-like receptoru 9 v CpG DNA-indukované aktivaci lidských buněk", Journal of Immunology, sv. 167, č.p. 7, s. 3555–3558, 2001.

[22] CA Leifer, MN Kennedy, A. Mazzoni, CW Lee, MJ Kruhlák a DM Segal, "TLR9 je lokalizován v endoplazmatickém retikulu před stimulací," Journal of Immunology, sv. 173, č.p. 2, s. 1179–1183, 2004.

[23] E. Latz, A. Schoenemeyer, A. Visintin a kol., "TLR9 signály po translokaci z ER do CpG DNA v lysozomu," Nature Immunology, sv. 5, č. 2, s. 190–198, 2004.

[24] LR Cardon, C. Burge, DA Clayton a S. Karlin, "Pervasive CpG Suprese in animal mitochondrial genomes," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, sv. 91, č.p. 9, s. 3799–3803, 1994.

[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp a kol., "Extracelulární mtDNA aktivuje NF-κB přes toll-like receptor 9 a indukuje buněčnou smrt v kardiomyocytech," Basic Research in Cardiology, sv. 111, č.p. 4, str. 42, 2016.

[26] Y. Liu, W. Yan, S. Tohme a kol., "Hypoxií indukované interakce HMGB1 a mitochondriální DNA zprostředkovávají růst nádoru u hepatocelulárního karcinomu prostřednictvím Toll-like receptor 9," Journal of Hepatology, sv. 63, č.p. 1, s. 114–121, 2015.

[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou a kol., "Stres mtDNA vyvolaný mitochondriálním štěpením podporuje infiltraci makrofágů asociovanou s nádorem a progresi HCC," Oncogene, sv. 38, č.p. 25, s. 5007–5020, 2019.

[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen a kol., "Hepatocyte mitochondriální DNA řídí nealkoholickou steatohepatitidu aktivací TLR9," The Journal of Clinical Investigation, sv. 126, č.p. 3, str. 859–864, 2016.

[29] Y. Gao, Y. Wang, H. Liu, Z. Liu a J. Zhao, „Mitochondriální DNA z hepatocytů indukuje upregulaci exprese interleukinu- 33 makrofágů u nealkoholické steatohepatitidy“, Digestive and Liver Disease , sv. 52, č.p. 6, s. 637–643, 2020.

[30] JZ Zhang, Z. Liu, J. Liu, JX Ren a TS Sun, "Mitochondriální DNA indukuje zánět a zvyšuje expresi TLR9/NF-κB v plicní tkáni," International Journal of Molecular Medicine, sv. 33, č. 4, s. 817–824, 2014.

[31] R. Jing, ZK Hu, F. Lin a kol., „Uvolňování mtDNA zprostředkované mitofágy zhoršuje protažením indukovaný zánět a poškození plicních epiteliálních buněk prostřednictvím dráhy TLR9/MyD88/NF-κB“, Frontiers in Cell and Development Biology, sv. 8, str. 819, 2020.

[32] L. Sun, J. Wu, F. du, X. Chen a ZJ Chen, "Cyklická GMP-AMP syntáza je cytosolický DNA senzor, který aktivuje dráhu interferonu typu I," Science, sv. 339, č.p. 6121, s. 786–791, 2013.

[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen a kol., "Cyklický GMP-AMP je endogenní druhý posel ve vrozené imunitní signalizaci cytosolickou DNA," Science, sv. 339, č.p. 6121, s. 826–830, 2013.

[34] H. Ishikawa, Z. Ma a GN Barber, "STING reguluje vrozenou imunitu závislou na interferonu I. typu zprostředkovanou intracelulární DNA," Nature, sv. 461, č.p. 7265, s. 788–792, 2009.

[35] X. Cai, YH Chiu a ZJ Chen, "CGAS-cGAMPSTING cesta snímání a signalizace cytosolické DNA," Molecular Cell, sv. 54, č.p. 2, s. 289–296, 2014. [36] M. Motwani, S. Pesiridis a KA Fitzgerald, „DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease,“ Nature Reviews. Genetika, sv. 20, č. 11, s. 657–674, 2019.

[37] A. Ablasser a ZJ Chen, "cGAS v akci: rozšiřující se role v imunitě a zánětu", Science, sv. 363, č.p. 6431, 2019.

[38] K. McArthur, LW Whitehead, JM Heddleston a kol., "Bak/BAX makropóry usnadňují mitochondriální herniaci a mtDNA efflfflfflux během apoptózy," Science, sv. 359, č.p. 6378, 2018.

[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix a kol., "Mitochondriální permeabilizace vnitřní membrány umožňuje uvolňování mtDNA během apoptózy," The EMBO Journal, sv. 37, č.p. 17, 2018.

[40] J. Kim, R. Gupta, LP Blanco a kol., "Oligomery VDAC tvoří mitochondriální póry, aby uvolňovaly fragmenty mtDNA a podporovaly onemocnění podobné lupusu," Science, sv. 366, č.p. 6472, s. 1531–1536, 2019.

[41] MK Crow, "Mitochondriální DNA podporuje autoimunitu," Science, sv. 366, č.p. 6472, s. 1445-1446, 2019, Retrakce ve vědě. 20. prosince 2019;366(6472):1531-1536.

[42] M. Tigano, DC Vargas, S. Tremblay-Belzile, Y. Fu a A. Sfeir, "Nukleární snímání zlomů v mitochondriální DNA zvyšuje imunitní dohled," Nature, sv. 591, č.p. 7850, s. 477–481, 2021.

[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron a kol., "Stres mitochondriální DNA primuje antivirovou vrozenou imunitní odpověď," Nature, sv. 520, č.p. 7548, s. 553–557, 2015.

[44] M. Lamkanfifi a VM Dixit, "Mechanismy a funkce inflammasomů," Cell, sv. 157, č.p. 5, s. 1013–1022, 2014.

[45] P. Broz a VM Dixit, "Inflammasomes: mechanismus shromáždění, regulace a signalizace," Nature Reviews. Immunology, sv. 16, č. 7, s. 407–420, 2016.

[46] F. Martinon, K. Burns a J. Tschopp, "Inflammasom: molekulární platforma spouštějící aktivaci zánětlivých kaspáz a zpracování proIL-beta," Mol Cell, sv. 10, č. 2, s. 417–426, 2002.

[47] SM Srinivasula, JL Poyet, M. Razmara, P. Datta, ZJ Zhang a ES Alnemri, "PYRIN-CARD Protein ASC Is an Activating Adapter for Caspase-1," The Journal of Biological Chemistry, sv. 277, č.p. 24, s. 21119–21122, 2002.

[48] ​​K. Shimada, TR Crother, J. Karlin, et al., "Oxidizovaná mitochondriální DNA aktivuje NLRP3 inflammasom během apoptózy," Immunity, sv. 36, č. 3, s. 401–414, 2012.

[49] Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez a kol., "Nová mitochondriální syntéza DNA umožňuje aktivaci zánětu NLRP3," Nature, sv. 560, č.p. 7717, s. 198–203, 2018.

[50] R. Muñoz-Planillo, P. Kuffffa, G. Martínez-Colón, BL Smith, TM Rajendiran a G. Núñez, "K plus Efflfflfflux is the common trigger of NLRP3 Inflammasom Activation by Bacterial Toxins and Particulate Matter." Imunita, sv. 38, č.p. 6, s. 1142–1153, 2013.

[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu a J. Tschopp, "Úloha mitochondrií v aktivaci zánětu NLRP3," Nature, sv. 469, č.p. 7329, s. 221–225, 2011.

[52] K. Nakahira, JA Haspel, VAK Rathinam a kol., "Proteiny autofágie regulují vrozené imunitní odpovědi inhibicí uvolňování mitochondriální DNA zprostředkované zánětem NALP3," Nature Immunology, sv. 12, č. 3, s. 222–230, 2011.

[53] V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis, et al., "AIM2 rozpoznává cytosolickou dsDNA a tvoří kaspázu -1- aktivující inflammasom s ASC," Nature, sv. 458, č.p. 7237, s. 514–518, 2009.

[54] T. Fernandes-Alnemri, JW Yu, P. Datta, J. Wu a ES Alnemri, "AIM2 aktivuje inflammasom a buněčnou smrt v reakci na cytoplazmatickou DNA," Nature, sv. 458, č.p. 7237, s. 509–513, 2009.

[55] B. Hu, C. Jin, HB Li a kol., "DNA-sensing AIM2 inflammasom kontroluje radiací indukovanou buněčnou smrt a poškození tkáně," Science, sv. 354, č.p. 6313, s. 765–768, 2016.

[56] Q. Lian, J. Xu, S. Yan a kol., "Intestinální zánětlivé reakce vyvolané chemoterapií jsou zprostředkovány exosomovou sekrecí dvouvláknové DNA prostřednictvím aktivace zánětu AIM2," Cell Research, sv. 27, č. 6, s. 784–800, 2017.

[57] JH Bae, SII Jo, SJ Kim, et al., "Cirkulující bezbuněčná mtDNA přispívá k AIM2 inflammasomem zprostředkovanému chronickému zánětu u pacientů s diabetem 2. typu," Cell, sv. 8, č. 4, str. 328, 2019.

[58] L. Ning, W. Wei, J. Wenyang, X. Rui a G. Qing, "Cytosolic DNA-STING-NLRP3 osa je zapojena do myšího akutního poškození plic vyvolaného lipopolysacharidem," Clinical and Translational Medicine, sv. . 10, č. 7, článek e228, 2020.

[59] W. Zhong, Z. Rao, J. Rao a kol., "Stárnutí zhoršilo jaterní ischemii a reperfuzní poškození podporou aktivace NLRP3 v makrofázích zprostředkovanou STING," Aging Cell, sv. 19, č. 8, článek e13186, 2020.

[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee, et al., "cGAS řídí nekanonickou-inflammasomovou aktivaci u věkem podmíněné makulární degenerace," Nature Medicine, sv. 24, č. 1, s. 50–61, 2018.

[61] F. Liu, Q. Niu, X. Fan, et al., "Priming a aktivace inflammasomu vektorem viru canarypox ALVAC prostřednictvím cGAS/IFI16-sTING-typu I IFN dráhy a senzoru AIM2 "Journal of Immunology, sv. 199, č.p. 9, s. 3293–3305, 2017.

[62] MM Gaidt, TS Ebert, D. Chauhan a kol., "DNA inflammasom v lidských myeloidních buňkách je iniciován programem smrti STING-buněk upstream od NLRP3," Cell, sv. 171, č.p. 5, s. 1110–1124.e18, 2017, e18.

[63] N. Li, H. Zhou, H. Wu a kol., "STING-IRF3 přispívá k lipopolysacharidem indukované srdeční dysfunkci, zánětu, apoptóze a pyroptóze aktivací NLRP3," Redox Biology, sv. 24, str. 101215, 2019.

[64] L. Corrales, SR Woo, JB Williams, SM McWhirter, TW Dubensky Jr. a TF Gajewski, "Antagonismus dráhy STING prostřednictvím aktivace zánětu AIM2 intracelulární DNA," Journal of Immunology, sv. 196, č.p. 7, s. 3191–3198, 2016.

[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao et al., "Inflflammasom aktivace spouští kaspázou-1-zprostředkované štěpení cGAS k regulaci odpovědí na infekci DNA virem," Immunity, sv. 46, č. 3, s. 393–404, 2017.

[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca a kol., "Gasdermin D omezuje odpověď interferonu typu I na cytosolickou DNA narušením iontové homeostázy," Immunity, sv. 49, č.p. 3, s. 413– 426.e5, 2018, e5.

[67] LD Aarreberg, K. Esser-Nobis, C. Driscoll, A. Shuvarikov, JA Roby a M. Gale Jr., "Interleukin-1beta indukuje uvolňování mtDNA k aktivaci vrozené imunitní signalizace prostřednictvím cGAS-STING Mol Cell, sv. 74, č.p. 4, s. 801–815, 2019, e6.

[68] G. Wu, Q. Zhu, J. Zeng a kol., "Extracelulární mitochondriální DNA podporuje aktivaci zánětu NLRP3 a indukuje akutní poškození plic prostřednictvím TLR9 a NF-κB," Journal of Thoracic Disease, sv. 11, č. 11, s. 4816–4828, 2019.

[69] CC Zhao, QM Xie, J. Xu, XB Yan, XY Fan a HM Wu, „TLR9 zprostředkovává aktivaci zánětu NLRP3 a oxidativní stres u myšího alergického zánětu dýchacích cest,“ Molecular Immunology, sv. 125, s. 24–31, 2020.

[70] SK Kim, KY Park a JY Choe, „Toll-like receptor 9 se podílí na aktivaci zánětu NLRP3 a produkci IL-1beta prostřednictvím mitochondriální DNA indukované urátem sodným,“ Inflflammation, sv. 43, č.p. 6, s. 2301–2311, 2020.

[71] B. Temizoz, E. Kuroda, K. Ohata a kol., "TLR9 a STING agonisté synergicky indukují vrozený a adaptivní IFN typu II," European Journal of Immunology, sv. 45, č.p. 4, s. 1159–1169, 2015.

[72] L. Liu, Y. Mao, B. Xu a kol., "Indukce neutrofilních extracelulárních pastí během poškození tkáně: zapojení STING a Toll-like receptor 9 pathways," Cell Proliferation, sv. 52, č.p. 3, článek e12579, 2019.

[73] Y. Ding, Y. Zheng, J. Huang a kol., "UCP2 zlepšuje mitochondriální dysfunkci, zánět a oxidační stres při akutním poškození ledvin vyvolaném lipopolysacharidy," International Immunopharmacology, sv. 71, s. 336–349, 2019.

[74] RM Whitaker, LJ Stallons, JE Kneffff a kol., "Urinární mitochondriální DNA je biomarker mitochondriálního narušení a renální dysfunkce při akutním poškození ledvin," Kidney International, sv. 88, č.p. 6, s. 1336–1344, 2015.

[75] Q. Hu, J. Ren, H. Ren a kol., "Urinární mitochondriální DNA identifikuje renální dysfunkci a mitochondriální poškození při akutním poškození ledvin vyvolaném sepsí," Oxidative Medicine and Cellular Longevity, sv. 2018, ID článku 8074936, 14 stran, 2018.

[76] Q. Hu, J. Ren, J. Wu a kol., "Úrovně mitochondriální DNA v moči identifikují akutní poškození ledvin u pacientů s kritickým chirurgickým onemocněním," Shock, sv. 48, č.p. 1, s. 11–17, 2017.

[77] MPB Jansen, WP Pulskens, LM Butter a kol., "Mitochondriální DNA se uvolňuje v moči pacientů se SIRS s akutním poškozením ledvin a koreluje se závažností renální dysfunkce," Shock, sv. 49, č.p. 3, s. 301–310, 2018.

[78] H. Yasuda, A. Leelahavanichkul, S. Tsunoda a kol., "Chlorochin a inhibice Toll-like receptor 9 chrání před akutním poškozením ledvin vyvolaným sepsí," American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin, sv. 294, č.p. 5, s. F1050– F1058, 2008.

[79] PJ Bakker, AM Scantlebery, LM Butter a kol., "TLR9 zprostředkovává vzdálené poškození jater po těžké renální ischemii-reperfuzi," PLoS One, sv. 10, č. 9, 2015.

[80] X. Li, Z. Yun, Z. Tan a kol., "Úloha Toll-like receptoru (TLR) 2 a 9 při renální ischemii a reperfuzním poškození," Urology, sv. 81, č.p. 6, s. 1379.e15–1379.e20, 2013.

[81] SJ Han, H. Li, M. Kim, MJ Shlomchik a HT Lee, "Proximální tubulární ledvina TLR9 exacerbuje ischemické akutní poškození ledvin", Journal of Immunology, sv. 201, č.p. 3, s. 1073–1085, 2018.

[82] SJ Han, RM Williams, V. D'Agati, EA Jaimes, DA Heller a HT Lee, "Selektivní nanočásticemi zprostředkované cílení renálního tubulárního Toll-like receptoru 9 zeslabuje ischemické akutní poškození ledvin," Kidney International, sv. . 98, č.p. 1, s. 76–87, 2020.

[83] Q. Lin, S. Li, N. Jiang a kol., "PINK1-parkinská dráha mitofágie chrání před akutním poškozením ledvin vyvolaným kontrastem prostřednictvím snížení aktivace mitochondriálního ROS a NLRP3 inflammasomu," Redox Biology , sv. 26, str. 101254, 2019.

[84] LV Fedorova, A. Tamirisa, DJ Kennedy, et al., "Mitochondriální poškození v modelu chronického selhání ledvin z páté šesté nefrektomie: proteomický přístup," BMC Nephrology, sv. 14, č. 1, 2013.

[85] A. Tin, ME Grams, FN Ashar a kol., "Asociace mezi počtem kopií mitochondriální DNA v periferní krvi a incidentem CKD ve studii Atherosclerosis Risk in Communities," Journal of the American Society of Nephrology, sv. 27, č. 8, s. 2467–2473, 2016.

[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt a kol., „Počet kopií mitochondriální DNA je spojen s úmrtností a infekcemi u velké skupiny pacientů s chronickým onemocněním ledvin,“ Kidney International, sv. . 96, č.p. 2, s. 480–488, 2019.

[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas a kol., "Quantifying circulating cell-free DNA in humans," Scientific Reports, sv. 9, č. 1, str. 5220, 2019.

[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang a kol., "Počet kopií mitochondriální DNA v moči identifikuje chronické poškození ledvin u pacientů s hypertenzí," Hypertension, sv. 68, č.p. 2, s. 401–410, 2016.

[89] CC Chang, PF Chiu, CL Wu a kol., "Urinary cell-free mitochondrial and nukleární deoxyribonukleová kyselina koreluje s prognózou chronických onemocnění ledvin," BMC Nephrology, sv. 20, č. 1, str. 391, 2019.

[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Hladina mitochondriální DNA v moči u nediabetických chronických onemocnění ledvin," Clinica Chimica Acta, sv. 484, s. 36–39, 2018.

[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow a kol., "Úroveň mitochondriální DNA v moči jako biomarker poškození tkáně u nediabetických chronických onemocnění ledvin," BMC Nephrology, sv. 19, č. 1, str. 367, 2018.

[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen a kol., "MicroRNA{1}} zprostředkovává akutní tubulární poškození prostřednictvím účinků na mitochondriální funkci," Journal of the American Society of Nephrology, sv. 29, č. 2, s. 449–461, 2018.

[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang a kol., "Mitochondriální poškození a aktivace dráhy STING vedou k zánětu ledvin a fibróze," Cell Metabolism, sv. 30, č. 4, s. 784–799.e5, 2019, e5.

[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi a kol., "Deficit mitochondriálního transkripčního faktoru A cílený na epiteliální ledviny má za následek progresivní mitochondriální depleci spojenou s těžkým cystickým onemocněním," Kidney International, sv. 99, č.p. 3, s. 657–670, 2021.

[95] Y. Zhuang, M. Yasinta, C. Hu a kol., "Mitochondriální dysfunkce uděluje albuminem indukovanou aktivaci zánětu NLRP3 a renální tubulární poškození," American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin, sv. 308, č.p. 8, s. F857–F866, 2015.

[96] X. Bi, J. Wang, Y. Liu, Y. Wang a W. Ding, "Léčba MnTBAP zlepšuje poškození ledvin vyvolané aldosteronem regulací mitochondriální dysfunkce a signalizace zánětu NLRP3," American Journal of Translational Research, sv. . 10, č. 11, s. 3504–3513, 2018.

[97] W. Gong, S. Mao, J. Yu a kol., "delece NLRP3 chrání před renální fibrózou a zmírňuje mitochondriální abnormality u myši s 5/6 nefrektomií," American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin, sv. 310, č.p. 10, s. F1081– F1088, 2016.

[98] H. Guo, X. Bi, P. Zhou, S. Zhu a W. Ding, "NLRP3 vzdoruje vědě zeslabuje renální fibrózu a zlepšuje mitochondriální dysfunkci u myšího modelu chronického onemocnění ledvin s jednostrannou ureterální obstrukcí," Mediátoři of Inflammation, sv. 2017, ID článku 8316560, 10 stran, 2017.

[99] MI Ekstrand, M. Falkenberg, A. Rantanen a kol., "Mitochondriální transkripční faktor A reguluje počet kopií mtDNA u savců," Human Molecular Genetics, sv. 13, č. 9, s. 935–944, 2004.

[100] M. Patrushev, V. Kasymov, V. Patrusheva, T. Ushakova, V. Gogvadze a AI Gaziev, "Uvolnění fragmentů mitochondriální DNA z mozkových mitochondrií ozářených myší," Mitochondrion, sv. 6, č. 1, s. 43–47, 2006.

[101] RZ Alicic, MT Rooney a KR Tuttle, „Diabetická nemoc ledvin: výzvy, pokrok a možnosti“, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, sv. 12, č. 12, s. 2032–2045, 2017.

[102] AN Malik, CK Parsade, S. Ajaz a kol., "Změněná cirkulující mitochondriální DNA a zvýšený zánět u pacientů s diabetickou retinopatií," Diabetes Research and Clinical Practice, sv. 110, č.p. 3, s. 257–265, 2015.

[103] K. Chandrasekaran, M. Anjaneyulu, J. Choi a kol., "Role of mitochondria in diabetic periferní neuropathy: Influencing the NAD plus-dependent SIRT1-PGC-1 -TFAM pathway," International Review of Neurobiology, sv. 145, s. 177–209, 2019.

[104] H. Rizwan, S. Pal, S. Sabnam a A. Pal, "Vysoká hladina glukózy zvyšuje tvorbu ROS reguluje mitochondriální dysfunkci a apoptózu prostřednictvím stresových signalizačních kaskád v keratinocytech," Life Sciences, sv. 241, str. 117148, 2020.

[105] S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatsu a kol., "Oxidativní poškození mitochondriální DNA a jeho vztah k diabetickým komplikacím," Diabetes Research and Clinical Practice, sv. 45, č.p. 2-3, str. 161–168, 1999.

[106] M. Kakimoto, T. Inoguchi, T. Sonta a kol., "Akumulace 8-hydroxy-2'-deoxyguanosinu a mitochondriální delece DNA v ledvinách diabetických potkanů," Diabetes, sv. 51, č.p. 5, s. 1588–1595, 2002.

[107] K. Sharma, B. Karl, AV Mathew a kol., "Metabolomics odhaluje signaturu mitochondriální dysfunkce u diabetického onemocnění ledvin," Journal of the American Society of Nephrology, sv. 24, č. 11, s. 1901–1912, 2013.

[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Úroveň mitochondriální DNA v moči je indikátorem intrarenální mitochondriální deplece a renálního zjizvení u diabetické nefropatie," Nephrology, Dialysis, Transplantation, sv. 33, č. 5, s. 784–788, 2018.

[109] AN Malik, R. Shahni a MM Iqbal, "Zvýšená mitochondriální DNA periferní krve u pacientů s diabetem 2. typu s nefropatií," Diabetes Research and Clinical Practice, sv. 86, ne. 2, s. e22–e24, 2009.

[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal a M. Bakhiet, "Počet kopií mitochondriální DNA periferní krve jako nový potenciální biomarker pro diabetickou nefropatii u pacientů s diabetem 2. typu," Experimental and Therapeutic Medicine, sv. . 16, č. 2, s. 1483–1492, 2018.

[111] H. Cao, J. Wu, J. Luo, X. Chen, J. Yang a L. Fang, „Urinary mitochondriální DNA: potenciální časný biomarker diabetické nefropatie“, Diabetes/Metabolism Research and Reviews, sv. . 35, č. 4, článek e3131, 2019.

[112] G. Al-Kafaji a J. Golbahar, "Oxidační stres vyvolaný vysokým glukózou zvyšuje počet kopií mitochondriální DNA v lidských mesangiálních buňkách," BioMed Research International, sv. 2013, ID článku 754946, 8 stran, 2013.

[113] A. Czajka, S. Ajaz, L. Gnudi a kol., "Změněná mitochondriální funkce, mitochondriální DNA a snížená metabolická flexibilita u pacientů s diabetickou nefropatií," biomedicína, sv. 2, č. 6, s. 499–512, 2015.

[114] EY Plotnikov, I. Pevzner, L. Zorová a kol., "Mitochondriální poškození a mitochondriálně cílená antioxidační ochrana při akutním poškození ledvin vyvolaném LPS," Antioxidants, sv. 8, č. 6, str. 176, 2019.

[115] DA Lowes, BMV Thottakam, NR Webster, MP Murphy a HF Galley, „Antioxidant MitoQ zaměřený na mitochondrie chrání před poškozením orgánů v lipopolysacharidově-peptidoglykanovém modelu sepse,“ Free Radical Biology & Medicine, sv. 45, č.p. 11, s. 1559–1565, 2008.

[116] AJ Dare, EA Bolton, GJ Pettigrew, JA Bradley, K. Saeb-Parsy a MP Murphy, "Ochrana proti renálnímu ischemicko-reperfuznímu poškození in vivo pomocí mitochondrie cíleného antioxidantu MitoQ," Redox Biology, sv. 5, s. 163–168, 2015.

[117] AV Birk, S. Liu, Y. Soong, et al., "Mitochondriálně cílená sloučenina SS-31 reenergetizuje ischemické mitochondrie interakcí s kardiolipinem," Journal of the American Society of Nephrology, sv. . 24, č. 8, s. 1250–1261, 2013.

[118] M. Zhao, Y. Wang, L. Li a kol., "Mitochondriální ROS podporují mitochondriální dysfunkci a zánět při ischemickém akutním poškození ledvin narušením údržby mtDNA zprostředkované TFAM," Theranostics, sv. 11, č. 4, s. 1845–1863, 2021.

[119] Z. Sun, X. Zhang, K. Ito a kol., "Zlepšení oxidativního poškození a delece mitochondriální DNA po renálním ischemickém poškození diazoxidem otevíracím kanál KATP," American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin, sv. 294, č.p. 3, s. F491–F498, 2008.

[120] RM Whitaker, D. Corum, CC Beeson a RG Schnellmann, "Mitochondriální biogeneze jako farmakologický cíl: nový přístup k akutním a chronickým onemocněním," Annual Review of Pharmacology and Toxicology, sv. 56, č.p. 1, s. 229–249, 2016.

[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia a kol., "PGC-1 podporuje zotavení po akutním poškození ledvin během systémového zánětu u myší," The Journal of Clinical Investigation, sv. 121, č.p. 10, s. 4003–4014, 2011.

[122] SR Jesinkey, JA Funk, LJ Stallons a kol., "Formoterol obnovuje mitochondriální a renální funkce po ischemicko-reperfuzním poškození," Journal of the American Society of Nephrology, sv. 25, č. 6, s. 1157–1162, 2014.

[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson a RG Schnellmann, „Agonismus receptoru 5-hydroxytryptaminu 1F podporuje mitochondriální biogenezi a zotavení z akutního poškození ledvin,“ The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 350, č. 2, s. 257–264, 2014.

[124] WS Gibbs, JB Collier, M. Morris, CC Beeson, J. Megyesi a RG Schnellmann, „5-HT1 Freceptor reguluje mitochondriální homeostázu a jeho ztráta potencuje akutní poškození ledvin a zhoršuje obnovu ledvin,“ American Journal of Fyziologie. Fyziologie ledvin, sv. 315, č.p. 4, s. F1119–F1128, 2018.

[125] R. Che, Y. Yuan, S. Huang a A. Zhang, "Mitochondriální dysfunkce v patofyziologii renálních onemocnění," American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin, sv. 306, č.p. 4, s. F367–F378, 2014.

[126] HH Szeto, "Farmakologické přístupy ke zlepšení mitochondriální funkce u AKI a CKD," Journal of the American Society of Nephrology, sv. 28, č. 10, s. 2856–2865, 2017.

[127] L. Kazak, A. Reyes a IJ Holt, "Minimalizace poškození: opravné cesty udržují mitochondriální DNA nedotčenou," Nature Reviews. Molecular Cell Biology, sv. 13, č. 10, s. 659–671, 2012.

[128] S. Dahal, S. Dubey a SC Raghavan, "Homologní rekombinací zprostředkovaná oprava dvouřetězcových zlomů DNA funguje v savčích mitochondriích," Cellular and Molecular Life Sciences, sv. 75, č.p. 9, s. 1641–1655, 2018.

[129] P. Sýkora, S. Kanno, M. Akbari a kol., "DNA polymeráza beta se účastní opravy mitochondriální DNA," Molecular and Cellular Biology, sv. 37, č.p. 16, 2017.

[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki a S. Goffffart, "Tkáňově specifické rozdíly v udržování a expresi mitochondriální DNA," Mitochondrion, sv. 44, s. 85–92, 2019.

[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman a kol., "Staphylococcus aureus sepse indukuje časnou renální mitochondriální opravu DNA a mitochondriální biogenezi u myší," PLoS One, sv. 9, č. 7, článek e100912, 2014.

[132] U. Bhreathnach, B. Griffiffiffin, E. Brennan, L. Ewart, D. Higgins a M. Murphy, „Profifibrotické IHG-1 komplexy s renálním onemocněním asociované s HSPA5 a TRAP1 v mitochondriích,“ Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease, sv. 1863, č.p. 4, s. 896–906, 2017.

[133] Y. Li, Y. Shen, K. Jin a kol., "DNA reparační nukleáza MRE11A funguje jako mitochondriální protektor a zabraňuje pyroptóze T buněk a zánětu tkáně," Cell Metabolism, sv. 30, č. 3, s. 477–492.e6, 2019, e6.

[134] CA Castellani, RJ Longchamps, J. Sun, E. Guallar a DE Arking, "Myšlení mimo jádro: počet kopií mitochondriální DNA ve zdraví a nemoci," Mitochondrion, sv. 53, s. 214–223, 2020.