Mikrogliální adenosinové receptory: od předběžné úpravy k modulaci rovnováhy M1/M2 v aktivovaných buňkách, část 3

Je dobře známo, že vývoj nervového systému vyžaduje naprogramovanou smrt značného počtu neuronů [137]. Méně známé je, že smrt neuronů je celoživotní fyziologický proces.

Nervový systém je důležitou součástí lidského těla. Je zodpovědný za řízení různých fyziologických a psychologických aktivit lidského těla, z nichž jednou je paměť. Lidská paměť je velmi důležitá, ovlivňuje náš život i práci. Vztah mezi nervovým systémem a pamětí je také stále více ceněn.

Role nervového systému v paměti se odráží hlavně ve dvou aspektech:

Za prvé, neurony vytvářejí složité neuronové sítě neustálým spojováním a přenosem informací. Tyto sítě hrají důležitou roli při vytváření, ukládání a získávání vzpomínek. Paměť je formou neuronové sítě. Když se naučíme nové poznatky nebo zažijeme nové věci, změní se spojení a přenos signálů mezi neurony. Tato změna umožňuje informace lépe ukládat a kdykoli je načítat. vyjít. Proto je zdraví neuronových sítí zásadní pro zajištění toho, aby naše paměť mohla i nadále fungovat.

Za druhé, nervový systém také ovlivňuje naši paměť působením neurotransmiterů. V lidském těle existuje mnoho typů neurotransmiterů, jako je acetylcholin, dopamin atd. a jejich uvolňování a působení přímo ovlivní naši paměť. Například acetylcholin je důležitý neurotransmiter, který ovlivňuje paměť. Jeho uvolněním dojde ke sblížení spojení mezi neurony, čímž se zvýší schopnost ukládání a vyhledávání paměťových informací.

Některé studie navíc prokázaly, že zdravý nervový systém může předcházet i Alzheimerově chorobě. Alzheimerova choroba je způsobena především odumíráním neuronů v mozku a rozpadem spojení mezi neurony. Zdraví nervové soustavy může tento proces zpomalit a ochránit paměť seniorů.

Stručně řečeno, vztah mezi nervovým systémem a pamětí je velmi úzký. Spojení mezi neurony a působení neurotransmiterů jsou klíčovými faktory při budování paměťových sítí a ovlivňování paměti. Proto bychom měli dbát na ochranu zdraví nervové soustavy, účastnit se více cvičení a udržovat dobré životní návyky, abychom si zachovali dobrou paměť a celkovou kvalitu života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

Jedinci s epileptickými záchvaty skutečně ztrácejí neurony každou epizodou [138,139]. Ale také zdraví jedinci zdánlivě ztrácejí neurony stárnutím. Naštěstí ztráta neuronů sama o sobě nevede k onemocnění, buď kvůli redundanci v nervových okruzích, nebo protože smrt neuronů není zaměřena na konkrétní oblast.

Redundance je také pozorována v motorických řídicích obvodech bazálních ganglií, protože se odhaduje, že klinické příznaky u pacientů s Parkinsonovou chorobou se objevují, když je počet ztracených nigrálních buněk 70 %.

Věk je hlavním rizikovým faktorem u nejčastějších neurodegenerativních onemocnění CNS, Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby. V souladu s tím progresivní ztráta neuronů v CNS starého člověka nevede k onemocnění při fyziologickém stárnutí, ale může vést k neurodegenerativním onemocněním, pro které neexistuje žádná léčba. Existuje jen málo neoptimálních terapií pro boj s Alzheimerovou nebo Huntingtonovou chorobou.

V případě parkinsonismu práce a moudrost Hornykiewicze a kolegů umožnily detekci ztráty dopaminu v určitých oblastech mozku pacientů. Zaznamenali špatnou mozkovou penetraci dopaminu a navrhli léčbu pomocí prekurzoru neurotransmiteru, levodopy (L-DOPA). L-DOPA může procházet hematoencefalickou bariérou a v CNS se snadno zpracovává na dopamin [140–144].

L-DOPA se dodnes používá k léčbě symptomů PD, ale bohužel nezpomaluje progresi onemocnění. Otázkou tedy je, jak zajistit neuroprotekci u neurodegenerativních onemocnění a případně u dlouhověkých zdravých jedinců.

Zde budeme diskutovat o tom, jak mohou mít mikroglie neuroprotektivní roli ve fyziologickém i patologickém stárnutí. Obtíže při prokazování účinnosti neuroprotektivních intervencí u lidí (viz [75]) jsou žhavým tématem, jehož diskuse je mimo rozsah tohoto článku.6. Ischemická preconditioning po ischemii mozku

Předběžná úprava je mechanismus, kterým vystavení urážce připravuje celý systém na lepší reakci na druhou podobnou urážku. Pokud je nám známo, byl poprvé objeven v kardiovaskulárním systému.

Po přežití srdečního infarktu je kardiovaskulární systém vhodnější reagovat na druhý infarkt. Toto předkondicionování je mechanicky složité, ale klíčovými hráči jsou adenosinové receptory (AR). Je to pravděpodobně proto, že při nedostatku glukózy a/nebo kyslíku se ATP snadno přeměňuje na adenosin, jehož koncentrace se zvyšuje v krvi a jakémkoli (lokálním) extracelulárním prostředí.

První výsledky spojující AR s preconditioningem v ischemickém (králičí) srdci se objevily v devadesátých letech [145]. Typ A1 byl prezentován jako nejdůležitější receptor v preconditioningu [146], ale to bylo pravděpodobně způsobeno po desetiletí zanedbáváním relevantní role jiných typů AR ve funkci srdce.

V modelu ischemie-reperfuze bylo v roce 2010 hlášeno synergické působení agonistů A1R a A2AR na kardioprotekci [147]. Ischemická preconditioning v kardiovaskulárním systému přiměla vědce, aby se zaměřili na výskyt podobného mechanismu v ischemickém mozku. Ochrana před smrtí hipokampálních buněk poskytovaná subletální ischémií patří mezi dřívější nálezy v tomto vydání [148].

Brzy poté bylo oznámeno, že AR se účastní mechanismů preconditioningu [149–152]. Otázkou relevantní pro tento článek je, zda mikrogliální AR hrají roli v preconditioningu. Především bylo brzy známo, že jak mikroglie, tak astroglie hrají významnou roli v ischemickém preconditioningu [153,154]. Navzdory relevantní roli AR inmodulující mikrogliální funkci je studií zaměřených na zodpovězení otázky zapojení mikrogliální AR do preconditioningu po mozkové hypoxii vzácné [131,155].

Mikrogliální AR nejsou důležité pro předkondicionování mozkové ischemie nebo se práce související s ischemickým mozkem zaměřila na neurony, protože zaměření v ischemickém srdci bylo umístěno na kardiomyocyty.

U ischemicko-reperfuzního poškození mozku byla prokázána neuroprotektivní role cílení na AR, ačkoli aktivace receptoru A1R je neuroprotektivní, léky, které tyto receptory aktivují, mají kardiovaskulární vedlejší účinky; alternativa tedy spočívá v blokování účinku indukovaného A2AR použitím antagonistů, které jsou obecně velmi bezpečné [156]. Kromě toho může být exprese AR modifikována po ischemickém inzultu [105,157–162].

Stručně řečeno, AR jsou pravděpodobně relevantní pro funkčnost a osud mikrogliátů, které se aktivují při ischemii [97,163–167]. Abbracchio a Cattabeni již v roce 1999 navrhli, že antagonisté A2AR by mohli být užiteční při neuroprotekci tím, že snižují neuronální uvolňování glutamátu, excitačního neurotransmiteru, a regulují aktivaci mikrogliálních buněk [105].

7. Mikroglie při stárnutí a neurodegenerativních onemocněních, přítel nebo nepřítel?

Mikroglie se podílejí na událostech způsobujících smrt neuronů během vývoje nervového systému a také při čištění po takové smrti neuronů. Bylo by naivní si myslet, že v nepřítomnosti jakékoli události vedoucí ke klinickým symptomům, tj. v celoživotním fyziologickém/zdravém mozku, mikroglie zůstávají statické.

Přestože jsou údaje vzácné, k smrti neuronů dochází během života jedince, i když mnohem pomaleji než během vývoje nervového systému. Klíčový přehled v roce 2007 [168] zdůrazňuje, že křížové hovory mezi mikrogliemi a neurony ve vývojových stádiích zahrnují mimo jiné smrt Purkyňových buněk viamikroglií vyvolané respirační vzplanutí, uvolnění faktorů, které vedou k neuronalapoptoze a synaptogenezi a synaptogenezi vyvolané mikrogliemi, mikrogliemi. vlastnosti. Úloha mikroglie při udržování homeostázy CNS ve zdravém mozku je méně známá.

Slovy Graebera odkazuje na mikroglii jako: „analogicky jako elektrikáři jsou schopni odstranit terminály defunctaxonů, čímž pomáhají neuronovým spojením zůstat nedotčena“ [169].

Kromě úlohy při odstraňování buněk, které jsou zaměřeny na odumření během vývoje, hypotéza spočívá v tom, že v dospělosti mikroglie pomáhají odstraňovat buňky, které jsou zaměřeny na smrt, např. ty, které nejsou příliš aktivní a zemřou, aby se posílily synaptické spoje přeživších. buňky a pevné nervové okruhy, které se zdají být nezbytnější.

Hodnocení neuronální smrti je obvykle zaměřeno na detekci základní patologie.

Podle nás by to mělo být zpochybněno, protože u zdravého mozku nelze vyloučit neuronální smrt. Je lákavé spekulovat o tom, že fyziologické stárnutí koreluje se ztrátou neuronů, ale posiluje synaptická spojení, která jednotlivec nejvíce potřebuje ve svém každodenním životě. Před několika lety bylo zaznamenáno, že neurony mohou zemřít několika způsoby: „vnitřní a vnější apoptóza, nekróza, nekroptóza, parthanatos, ferroptóza, apoptóza, autofagická buněčná smrt, autolýza, proptóza, pyroptóza, apoptóza a přechod mitochondriální permeability“ [115 ].

Některé z nich mohou pravděpodobně operovat v mozku zdravého starého jedince, tedy nejen u pacientů trpících neurodegenerativními chorobami nebo pacientů s mrtvicí. Navzdory obtížím při hodnocení smrti neuronů a přeslechů mezi neurony a mikrogliemi v dospělém mozku je zapotřebí budoucí práce k potvrzení obousměrných interakcí a dešifrování základních mechanismů.

8. Zkosení rovnováhy M1/M2 směrem k neuroprotektivnímu fenotypu M2

Skutečný stav mikroglií ve starém mozku není zcela objasněn. Předpokládá se však, že senescentní mikroglie mohou přispívat k neurologickým onemocněním souvisejícím s věkem. Snížení fagocytózy u senescentních mikroglií pravděpodobně brání adekvátní eliminaci debris a predispozici k aktivaci prostřednictvím dráhy M1, zatímco obtížnost vývoje fenotypu M2 může bránit fyziologická funkce ochrany neuronů před smrtí [170–172]. V každém případě se vyhýbání se stárnutí u mikroglií jeví jako dobrá strategie ke snížení rizika neurodegenerativních onemocnění.

Jinými slovy, snížené stárnutí mikroglií může být základem fyziologického stárnutí. Je třeba poznamenat, že část mikrogliálních buněk je aktivována při fyziologickém stárnutí. Pomocí markeru aktivované mikroglie (R)-[11C]PK11195 prokázaly skeny mozku pozitronovou emisní tomografií (PET) zdravých jedinců ve věku 19 až 79 let zvýšenou aktivaci po stárnutí. Autoři docházejí k závěru, že „aktivované mikroglie se objevují v několika kortikálních a subkortikálních oblastech během zdravého stárnutí, což naznačuje rozsáhlou ztrátu neuronů“ [173].

Při práci na expresi a funkci kanabinoidních receptorů v klidových a aktivovaných mikrogliích jsme zjistili, že exprese kanabinoidních CB1 a CB2 receptorů inmikroglií (klidových) z transgenního hlodavčího modelu AD byla podobná té, která byla pozorována po aktivaci mikroglie u myší divokého typu. Vzhledem k tomu, že kognitivní deficity u zvířecích modelů s AD jsou evidentní až po stárnutí, bylo lákavé spekulovat, že určitý stupeň chronické aktivace byl neuroprotektivní. Předpokládá se, že taková aktivace je tvořena buňkami vychýlenými k fenotypu M2 [174].

Funkce GPCR je modulována interakcí s ostatními členy nadrodiny. Našli jsme zajímavé výsledky s kanabinoidními receptory. Existují dva typy kanabinoidních receptorů, CB1 a CB2, a oba jsou schopné interakce s AR. V mikrogliích může A2AR přímo interagovat s CB2R a struktura výsledného komplexu je taková, že blokáda A2AR selektivním antagonistou zvyšuje signalizaci prostřednictvím CB2R [54].

Antagonisté A2AR se znovu jeví jako prospěšní; v tomto případě zvýšením účinku receptoru, který je exprimován v gliových buňkách a je považován za neuroprotektivní [175–177]. Kanabinoidní receptory jsou nyní považovány za slibné terapeutické cíle v boji proti neurodegenerativním onemocněním [178–180]. Přehled úlohy neurodegenerativních jevů heteromersinu obsahujících A2AR a aktivace mikroglií je uveden v [57]. A2AR reguluje několik funkcí odvozených z aktivace mikroglií.

Za prvé, aktivace A2AR moduluje mikrogliální motilitu [181]. Dále jsme ve smíšených gliových kulturách (astrocyty/mikroglie) zjistili, že aktivace A2AR vede k potenciaci uvolňování oxidu dusnatého aktivovanými mikrogliemi. Účinek byl závislý na přítomnosti astroglie, ačkoli jak exprese A2AR, tak imunoreaktivita NO syntázy-II byly pozorovány pouze v mikrogliích.

Tyto účinky, které nebyly detekovány v kokulturách získaných od zvířat A2AR KO, naznačují, že neuroprotekce poskytovaná blokádou A2AR pochází, alespoň částečně, z účinků zprostředkovaných receptory exprimovanými v aktivované mikroglii [129]. Další účinek antagonistů A2AR vyplývá z negativní přeslechy, když jsou receptory A2A a CB2 exprimovány jako heteromery [54,182].

Interprotomerními interakcemi v rámci heteromeru aktivace A2AR částečně blokuje signalizaci zprostředkovanou CB2R, která v mikrogliích vede k produkci neuroprotektivních faktorů. Proto by blokování A2AR snížilo expresi prozánětlivých mediátorů (prostřednictvím A2AR) a uvolnilo brzdu aktivace CB2R, což by vedlo k produkci neuroprotektivních molekul (obrázek 2B). Studie v hippocampu také identifikovaly A2AR jako modulující nábor a aktivaci mikroglií [102]. V experimentech prováděných na mikrogliální buněčné linii antagonisté A2AR snižují proliferaci aktivovaných mikroglií a uvolňování mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) těmito buňkami [182].

Přehled potenciálu zacílení na mikrogliální A2AR v boji proti neurodegenerativním onemocněním lze nalézt v [183]. Jiné typy AR se mohou podílet na úpravě aktivace mikroglií souvisejících s neurodegenerativními onemocněními, ale zdají se být méně relevantní než A2AR. Zatímco A3R je exprimován v mikrogliálních buňkách [184], aktuální článek ukazuje působení antagonistů A2AR a agonistů A1R na produkci prozánětlivých cytokinů [185].

Nyní je nutné zabývat se expresí typů AR v klidových a aktivovaných mikrogliích M1 a M2 a zabývat se mechanismy vychýlení k fenotypu M2 zacílenému na AR a heteromery obsahující AR.

Příspěvky autora: RF a GN navrhli papír. IR-R., AL a RR-S. naskenované databáze pro výběr ad hoc dokumentů a jejich seskupení podle názvu různých sekcí. RF napsal oddíly 1 až 5 a GN 6 až 8. Všichni autoři rukopis upravili a schválili konečnou verzi. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasili s ní.

Financování: Tato práce byla částečně podpořena grantem MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 a SAF2017-84117-R od španělské „Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación“ a španělské „Agencia Estatal de Investigación“ (zahrnuje fondy EU FEDER). Výzkumná skupina Barcelonské univerzity je považována za excelentní (group consolidate #2017 SGR 1497) regionální katalánskou vládou, která neposkytuje žádné konkrétní finanční prostředky na činidla nebo platby za služby nebo poplatky za otevřený přístup).

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Data v tabulce 1 lze přímo získat z https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (přístup 12. dubna 2021).

Střet zájmů: Autoři prohlašují, že nedochází ke střetu zájmů. Financovatelé neměli žádnou roli v návrhu studie; při shromažďování, analýzách nebo interpretaci dat; při psaní rukopisu nebo při rozhodnutí o zveřejnění výsledků.

Reference

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia jako buněčný cíl pro neuroprotekci a léčbu neuropsychiatrických poruch. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Neurozánět u neurodegenerativních poruch: Role mikroglií a astrocytů. Transl. Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Aktivace mikrogliálních buněk při stárnutí a Alzheimerově chorobě: Částečná vazba s neurofibrilárním závažím v hippocampu. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; styren, SD; Civin, WH Exprese antigenů spojených s imunitním systémem buňkami lidského centrálního nervového systému: Vztah k patologii Alzheimerovy choroby. Neurobiol. Stárnutí 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Aktivace mikroglií v mozku lidí s onemocněním srdce a hypercholesterolemických králíků.J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Role mikroglie při zánětu CNS. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovský, O. Microglia, Lifestyle Stres, and Neurodegeneration. Imunita 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. Mikrogliální reakce v therat hippocampu po globální ischemii: Imuno-elektronová mikroskopie. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia v neurodegeneraci. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD Mikrogliální buňka. Historický přehled. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com