Mikrogliální adenosinové receptory: od předběžné úpravy k modulaci rovnováhy M1/M2 v aktivovaných buňkách, část 1

Abstraktní:

Přežití neuronů závisí na glii, tedy na astrogliální a mikrogliální podpoře. Neurony odumírají a mikroglie se aktivují nejen u neurodegenerativních onemocnění, ale i při fyziologickém stárnutí.

Gliové buňky jsou důležitou podpůrnou buňkou v mozku a po mnoho let se mělo za to, že pouze podporují a udržují funkci neuronů. Výzkumy posledních let však ukázaly, že gliové buňky hrají v mozku velmi důležitou roli a úzce souvisí s řadou neurologických funkcí, včetně jejich vlivu na paměť.

Gliové buňky mohou produkovat různé neurotransmitery a neurotrofní látky, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit aktivitu neuronů a síťová spojení. Nedávný výzkum ukazuje, že gliové buňky také hrají velmi důležitou roli při tvorbě a ukládání dlouhodobé paměti.

Nedávná studie ukazuje, že gliové buňky mohou uvolňovat neurotransmiter zvaný D-serin, který se může vázat na glutamátové receptory a podporovat tak spojení a přenos informací mezi neurony. Kromě toho mohou gliové buňky modulovat synaptickou plasticitu, produkovat dlouhodobé změny v procesech učení a paměti a vytvářet dlouhodobé skladovací stopy v mozku.

Kromě toho mohou gliové buňky také udržovat čistotu a stabilitu nervového prostředí tím, že odstraňují metabolický odpad a toxické látky produkované neurony v mozku. To také přispívá k dobrému vývoji a normální činnosti neurologických funkcí mozku.

Gliové buňky tedy úzce souvisejí s pamětí a mohou ovlivňovat paměťovou funkci mozku několika cestami. I když byly gliové buňky v minulých výzkumech po mnoho let ignorovány, lidé si nyní postupně uvědomili jejich důležitost, která má velký význam pro hlubší pochopení mozkových funkcí a léčby nemocí.

Proto bychom měli aktivně věnovat pozornost úloze a vlivu gliových buněk v mozku, respektovat výsledky vědeckého výzkumu a uchopit nový vědeckotechnický vývoj a léčebné metody, aby lidský mozek mohl fungovat dokonaleji a zdravěji. Stát. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Aktivované mikroglie, kdysi považované za škodlivé, vyjadřují dva hlavní fenotypy: prozánětlivý neboli M1 a neuroprotektivní neboli M2. Když dojde k neurozánětu, tj. mikrogliální aktivaci, je důležité dosáhnout dobré rovnováhy M1/M2, tj. v určitém bodě musí být mikroglie M1 vychýlena do buněk M2, aby se zabránilo chronickému zánětu a umožnilo přežití neuronů.

Receptory spojené s Gproteinem obecně a adenosinové receptory zvláště jsou potenciálními cíli pro zvýšení počtu M2 buněk. Tento článek popisuje mechanismy, které jsou základem aktivace mikroglií, a analyzuje, zda tyto buňky vystavené první poškozující události mohou být připraveny k předkondicionování, aby lépe reagovaly na vystavení škodlivějším událostem. Receptory adenosinu jsou relevantní vzhledem k jejich účasti na předkondicionování.

Mohou být také nadměrně exprimovány v aktivovaných mikrogliálních buňkách. Zde je diskutován potenciál adenosinových receptorů a komplexů tvořených adenosinovými receptory a kanabinoidy jako terapeutickými cíli pro zajištění neuroprotekce zprostředkované mikrogliemi.
Klíčová slova: neurodegenerace; stárnutí; Parkinsonova choroba; Alzheimerova choroba; neuroprotekce;přežití neuronů; kanabinoidy; receptorové heteromery.

1. Úvod

Gliové buňky jsou klíčovými hráči ve funkčnosti centrálního nervového systému (CNS). Astrocyty se více zabývají uspokojováním energetických a strukturálních potřeb neuronů, zatímco mikroglie mají kontrolní funkci, která spočívá hlavně v ochraně neuronů před škodlivými jevy, ale také v eliminaci buněčné zbytky prostřednictvím fagocytózy. Astrocyty představují buněčný cíl pro neuroprotekci [1,2], avšak tento přehled se zaměřuje na mikroglie. Mikroglie jsou považovány za imunitní buňky, které sídlí v centrálním nervovém systému (CNS).

K mikrogliální aktivaci dochází ve vývoji nervového systému, ve zdravém mozku a za mnoha různých okolností, od mozkové hypoxie/ischemie až po oblasti neuronální smrti u neurodegenerativních onemocnění. Experimenty na lidských posmrtných vzorcích ukazují markery mikrogliální aktivace ve zdravém mozku, tedy u jedinců bez klinických neurologických symptomů. [3–5].

U ischemické cévní mozkové příhody je funkce aktivovaných mikroglií doplněna aktivovanými makrofágy infiltrujícími z krve. V případě, mimo jiné, epilepsie nebo neurodegenerativních onemocnění, nehrají makrofágy podstatnou roli s výjimkou případů narušené funkce hematoencefalické bariéry. Ve všech těchto případech je aktivace mikroglií/makrofágů považována za neurozánět. Někteří autoři raději hovoří o mikrogliální aktivaci a případně pseudozánětu [6], protože aktivace mikroglie nemusí být nutně spojena s žádnou patologií; například vyvíjející se mozek není považován za zanícený.

Je třeba poznamenat, že existují důkazy o aktivaci mikroglie jako důsledek stresu životního stylu [7]. Jedna z prvních prací o ischemii a mikroglii popsala v hippocampu, jak aktivovaná mikroglie fagocytuje degenerující neurony a exprimuje antigeny majorhistokompatibilního komplexu MHC-II [8].

Zatímco akutní traumatická příhoda nebo cévní mozková příhoda pravděpodobně způsobí aktivaci mikroglií, aktivované mikroglie byly nalezeny v mozku nebo u pacientů trpících neurodegenerativními onemocněními [9], mimo jiné Parkinsonovou chorobou (PD) [10,11], Alzheimerovou chorobou (AD) [12–14] a Huntingtonova choroba [15,16]. Řešení přesné úlohy mikroglií u těchto onemocnění je výzvou, která zvyšuje povědomí o potenciálu těchto buněk, protože mohou představovat dva hlavní fenotypy, známé jako M1 a M2, přičemž první je prozánětlivý a druhý neuroprotektivní [2].

Zlatým standardem v této oblasti by bylo najít způsob, jak převést mikroglie M1 na M2 s konečným cílem zpomalit progresi neurodegenerativních onemocnění [17]. Mikrogliální aktivace byla nejprve hodnocena fagocytární kapacitou, imunochemickými studiemi a stanovením uvolňování prozánětlivých cytokinů. V posledních dvou desetiletích byly začleněny nové nástroje pro charakterizaci mikrogliálního fenotypu (M1, M2 a intermediární fenotypy) na molekulární úrovni. Tyto nové nástroje berou v úvahu především expresi proteinů, jejichž přítomnost je u jednoho fenotypu hojná a u druhého vzácná (viz [18]).

V současnosti jsou známé jako markery M1 nebo M2 a významný počet z nich byl identifikován pomocí komerčních ad hoc protilátek, které jsou již dostupné pro detekci exprese i v přírodních zdrojích (jako jsou řezy mozku).

V souvislosti s polarizací aktivovaných mikroglií vznikly kontroverze, které dokonce vedly k popření existence buněk M1 a M2. [19]. Bylo navrženo, že fenotyp aktivovaných makrofágů a mikroglií je tvořen repertoárem buněk s překrývajícími se funkcemi a markery [20]. Nomenklatura M1/M2 však byla a dnes je zásadní jak v oblasti výzkumu makrofágů, tak i mikroglií. Je třeba poznamenat, že makrofágy nebo mikroglie M2 lze dále rozdělit na 2a, 2b, 2c a 2d (přehled viz [21–26]).

Například nedávná zpráva ukazuje, že transplantace M2-šikmé mikroglie, vzniklé při léčbě interleukinem{1}}, vedla k výraznému obnovení motorické funkce v modelu poranění míchy (SCI). Autoři dospěli k závěru: „Naše výsledky ukázaly, že mikroglie M2 získané stimulací IL-4 mohou být slibným kandidátem na buněčnou transplantační terapii pro SCI“ [27].

Receptory spojené s G-proteinem (GPCR) modulují aktivační děje v mikrogliích. V tomto přehledu jsme vybrali podrodinu GPCR, jmenovitě adenosinové receptory (AR), protože jsou významnými hráči v mikrogliální funkci a protože existují léky zaměřené na AR, které byly nedávno schváleny pro terapii neurodegenerativních onemocnění (viz níže).

2. Purinergní P1 a P2 receptory

Purinergní nervy objevil zesnulý profesor Geoffrey Burnstock, skutečně inspirativní vědec [28–30]. Purinový nukleotid, ATP, může být uvolňován různými buňkami nervového systému (viz [31]); v některých neuronech však může být uložen ve váčcích a uvolněn na podnět (viz historická perspektiva v [32]).

Kromě toho, že působí jako neurotransmiter, ATP uvolňovaný do extracelulárního prostředí vykonává řadu akcí v každém systému lidského těla. Tyto akce jsou zprostředkovány tzv. P2 purinergicreceptory, které se nacházejí na buněčném povrchu odpovídající buňky.

Existují dva typy receptorů P2, ty, které jsou ligandem řízené iontové kanály, které jsou tvořeny homotrimery nebo heterotrimery sedmi různých podjednotek, které byly dosud objeveny (P2X1 až P2X7) [33] a GPCR, známé jako P2Y, s osmi členy [34]. Prakticky každá buňka v lidském těle, například v ledvinách [35] nebo v plicích [36], má jeden nebo více než jeden z těchto receptorů.

Tato práce se nezaměřuje na P2, ale na P1 (nebo adenosinové) receptory, což jsou ty, které rozpoznávají nukleosidový derivát, adenosin, produkovaný po extracelulární degradaci ATP. Alladenosinové receptory jsou exprimovány v lidském mozku, ale na různých úrovních v závislosti na specifické oblasti (tabulka 1). Je zajímavé, že exprese mRNA transkriptů pro všechny typy adenosinových receptorů je zvýšená v bazálních gangliích.

Extracelulární ATP je degradován ektonukleotidázami za vzniku AMP, který je substrátem ekto-50nukleotidázy (CD73), jejímž reakčním produktem je adenosin (extracelulární). Intracelulární adenosin se účastní mnoha metabolických procesů. Ve skutečnosti se adenosin může uvolňovat z buněk do extracelulárního prostředí a recipročně může být vychytáván, aby případně resyntetizoval ATP anabolickými cestami.

Existuje také možnost převést extracelulární adenosin na extracelulární inosin pomocí ektoadenosindeaminázy [37–42]. Na jedné straně adenosin působí na P1 receptory umístěné v neuronech, ale není uvolňován přes synaptické váčky; proto se nepovažuje za neurotransmiter, ale za neuromodulátor. Na druhé straně jsou receptory P1 exprimovány prakticky ve všech buňkách lidského těla, mikroglie nevyjímaje.

P1 nebo adenosinové receptory patří do superrodiny receptorů spřažených s G proteinem (GPCR). Dosud byly objeveny čtyři: A1, A2A, A2B a A3. A1 a A3 se spojují s Gi, čímž inaktivují adenylátcyklázu a snižují intracelulární hladiny cAMP. A2A a A2B se spojují s Gs, čímž aktivují adenylátcyklázu a zvyšují intracelulární hladiny cAMP.

Aktivace adenosinového receptoru (AR) tedy reguluje aktivitu proteinkinázy A (PKA). Kromě toho může být PKC aktivována intracelulární mobilizací vápníku zprostředkovanou receptorem A2B [43–45] a mohou být ovlivněny i další dráhy, např. dráha mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK). Konečně, toky iontů jsou rozdílně ovlivněny působením adenosinu na AR [46].

Je třeba poznamenat, že GPCR mohou interagovat, což vede k heteromerům, jejichž funkce se liší od funkce interagujících receptorů [47]. Existuje několik příkladů heteromerů tvořených AR; mohou vzájemně interagovat, například za vzniku komplexů A1-A2A a [48–51] A2A-A2B [52,53], nebo s jinými členy nadrodiny GPCR, například za vzniku A2A-CB1 nebo komplexy A2A-CB2 [54–56].

Existují solidní důkazy o významu heteromerů obsahujících AR pro modulaci mikrogliální aktivace a jako terapeutické cíle v boji proti neurodegenerativním onemocněním [57].

Homeostáza mitochondrií v neuronech se jeví jako klíčový faktor v prevenci neurodegenerace [58]. Přestože se předpokládá, že GPCR působí jako odpověď na extracelulární stimuly, lze je nalézt také v mitochondriích [59–61], kde se mohou podílet na kontrole oxidační zátěže a mitochondriální výkonnosti.

Budoucnost ukáže, zda GPCRsin neuronální a/nebo gliové mitochondrie mohou být terapeutickým cílem v boji proti neurodegenerativním onemocněním. Zajímavé je, že riziko neurodegenerativních onemocnění se snižuje po konzumaci přirozených antagonistů adenosinových receptorů, konkrétně teofylinu (čaj) a kofeinu (káva a kolové nápoje) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com