Mexické konsorcium pro výzkum kolorektálního karcinomu (MEX-CCRC): Etiologie, diagnostika/prognóza a inovativní terapie, část 2

4.2.2. Role pro imunitní odpověď během CRC

Vzhledem k tomu, že imunitní odpověď byla navržena jako nově se objevující charakteristický znak rakoviny [34], byl kladen důraz na její roli během některých onkologických patologií, kdy se imunoterapie rozvinula nad některými negativními regulátory imunitní aktivace (imunitní kontrolní body) exprimovanými v mikroprostředí nádoru. role [35].

Imunitní aktivace se týká reakce imunitního systému na vnější podněty a imunita se týká odolnosti lidského imunitního systému. Mezi těmito dvěma je nerozlučný vztah.

Za normálních okolností bude imunitní systém těla reagovat na exogenní faktory, jako jsou viry a bakterie, které se dostanou do těla, a tím ochránit tělo před infekcí. U některých lidí však není reakce imunitního systému včasná nebo dostatečně silná, což způsobí, že tělo nebude schopno odolávat invazi nemoci, která je projevem snížené imunity.

Existuje mnoho způsobů, jak zlepšit imunitu, mezi nimiž úzce souvisí aktivace imunity. Studie zjistily, že správné životní návyky, přiměřená strava a vhodné fyzické cvičení – to vše může podpořit aktivaci imunitního systému, a tím zlepšit obranyschopnost organismu.

Za prvé, úprava životních návyků je klíčem ke zlepšení imunity. Udržování dobrých pracovních a odpočinkových návyků a mentality může snížit nerovnováhu endokrinního systému těla, podpořit schopnost sebeobrany těla proti nemocem a posílit aktivaci imunitního systému.

Za druhé, rozumná strava je dalším důležitým faktorem pro zlepšení imunity. Vyvážená strava může zajistit tělu potřeby různých živin, a tím zvýšit odolnost organismu. Současně může umírněný příjem potravin bohatých na antioxidační živiny, jako je vitamín C a vitamín E, také pomoci podpořit aktivaci imunitního systému.

Konečně, fyzické cvičení je jedním z důležitých prostředků ke zlepšení imunity. Správné cvičení může podpořit krevní oběh, posílit činnost imunitních buněk a zvýšit odolnost těla vůči nemocem.

Proto je vztah mezi imunitní aktivací a imunitou velmi úzký. Sebeimunitu bychom měli posilovat stravou, životními návyky, tělesným cvičením atd., abychom zabránili vzniku nemocí a zachovali si zdravé tělo i mysl. Z tohoto pohledu musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně zlepšit imunitu, protože polysacharidy v mase mohou regulovat imunitní odpověď lidského imunitního systému, zlepšit stresovou schopnost imunitních buněk a posílit imunitu imunitních buněk. Baktericidní účinek.

Klikněte na doplněk cistanche deserticola

Jako konsorcium máme zájem zkoumat roli imunitní odpovědi u CRC; pro tento účel jsme použili myší model CAC.

4.2.3. Inhibiční faktor migrace makrofágů (MIF) je zásadním regulátorem iniciace CRC

Četné studie se zaměřily na pochopení toho, jak se zanícená tkáň stává maligní. Mezi jinými hypotézami bylo navrženo, že povaha infiltrujících imunitních buněk a rozpustné faktory, které vylučují, jako jsou cytokiny a chemokiny, jsou kritickými faktory, které mohou modifikovat buňky sousedící se zánětlivým mikroprostředím [36].

U chronických zánětlivých procesů, jako jsou IBD, je významně nadměrně exprimován prozánětlivý cytokinový makrofágový inhibiční faktor migrace (MIF) a jeho hladiny se v průběhu vývoje této patologie obnovují [37]. Tato zvýšená produkce MIF vedla k návrhu, že tento cytokin hraje klíčovou roli v podpoře progrese CAC [38].

Existují důkazy, že MIF působí jako chemokin, který usnadňuje nábor imunitních buněk do místa nádoru. Například u myší Mif knockout (Mif−/−) s implantovanou buněčnou linií odvozenou od CRC-26 se vyvinuly menší nádory než u myší divokého typu. Je pozoruhodné, že ačkoli myš postrádala MIF, implantované CT -26 buňky mohly produkovat velká množství MIF.

Přítomnost MIF byla spojena se zvýšeným náborem CD8 plus T buněk do místa nádoru, čímž byla stanovena regulační role MIF v transportu T buněk [39]. Tyto nálezy jsou v souladu s tím, co bylo pozorováno u pacientů s CRC: pacienti s vyšší koncentrací MIF v pojivové tkáni mají míru přežití delší než pět let a významně lepší přežití než pacienti se sníženými hladinami MIF [40].

Naše původní práce zjistila, že u samic Mif−/− myší s chemicky indukovaným CAC (bez implantace nádorových buněk) se vyvinulo více nádorů tlustého střeva. Zjistili jsme však nižší frekvence makrofágů rekrutovaných do střevních epiteliálních nádorů než u myší divokého typu.

Tyto výsledky potvrdily, že MIF hraje roli při kontrole počátečního rozvoje CAC přitahováním makrofágů k nádoru, což je stav, který může podporovat počáteční protinádorovou odpověď (obrázek 2c) [41].

Zjištění, ve kterých se zdá, že MIF řídí vývoj CAC, a zjištění, kde může MIF podporovat malignitu a metastázy, se zdají rozporuplné. Tento rozpor by však mohl být vyřešen, pokud by tato pozorování byla potvrzena a rozšířena v různých fázích vývoje CAC, což naznačuje, zda se role MIF liší podle časové progrese tumorigeneze.

Domníváme se, že MIF by mohl potlačit rozvoj CAC v raném stádiu jeho vývoje, zatímco je zapojen do malignity a metastáz, pokud je CAC již vytvořen. Role MIF při podpoře CAC již byla přezkoumána [42]. Proto navrhujeme dvojí roli MIF při vývoji CAC a v současné době pracujeme na testování této hypotézy.

4.2.4. Role pro STAT (převodník signálu a aktivátor transkripce) signalizace při zahájení a progresi CRC

Cytokiny usnadňují komunikaci mezi imunitními buňkami, rakovinnými buňkami a netransformovanými stromálními buňkami uvnitř nádorového mikroprostředí. U experimentálních modelů au pacientů s rakovinou byla popsána klíčová úloha signálních přenašečů a aktivátorů transkripčních proteinů (STAT) při iniciaci maligní transformace a vzniku nádoru [43].

Nádorové hladiny fosforylovaného STAT6 (p-STAT6) byly často detekovány v tlustém střevě pacientů s klinicky detekovatelným IBD a nádorový p-STAT6 pozitivně koreluje s klinickým stadiem a špatnou prognózou lidského CRC [44]. Aktivace signální dráhy STAT6 je kritická pro nábor imunitních buněk a hraje ústřední roli při iniciaci a progresi nádoru. Inhibice funkce STAT6 u kolitidy nebo nádorových buněk může představovat novou strategii léčby CRC [45].

V myším modelu karcinogeneze kolitidy vykazovaly myši s deficitem STAT{0}}(Stat6−/−) méně a méně agresivních nádorů, což bylo spojeno se snížením mobilizace zánětlivých monocytů (CD11b plus Ly6Chi) a granulocytů (CD11b plus Ly6G plus ) ve srovnání se zvířaty divokého typu. Kromě toho nepřítomnost STAT6 také zhoršila hladiny exprese zánětlivých cytokinů IL-17A a TNF-[46].

Pozoruhodně jsme poprvé uvedli, že STAT6 je kritický pro indukci regulačních T buněk (Tregs) (CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus ), které jsou schopny potlačit protinádorovou odpověď zprostředkovanou CD4 plus / CD8 plus T buňkami a kontrolovat počáteční fáze CAC [47].

Prokázali jsme důležitost rovnováhy prozánětlivých cytokinů při kontrole rozvoje CRC pomocí knockoutovaných myší pro STAT1 (STAT1−/−) – signální dráhu pro několik prozánětlivých cytokinů – v modelu AOM/DSS CAC, pozorováním, že upřednostňuje rychlé a rozsáhlé poškození střev a zvýšená proliferace buněk, což vede k časnému výskytu nádorů [48].

Tyto nálezy souvisely s dysregulací náboru myeloidních buněk IL 17, což vedlo ke zvýšenému náboru neutrofilů a následně k exacerbovanému zánětlivému mikroprostředí (obrázek 2b) [49]. Signální dráhy STAT1 a STAT6 tedy mohou představovat životaschopné cíle pro terapeutickou intervenci během počátečních fází CRC.

Naše studie zdůraznily, že reakce spojené s T-buňkami jsou v biologii CRC kritické. Ačkoli nádorové mikroprostředí ovlivňuje funkce T-buněk, přibývá důkazů, že rezidentní mikroorganismy modulují imunitu hostitele u CRC. Například složení střevní mikroflóry ovlivňuje frekvence buněk lamina propria, jako jsou Tregs [50] a T helper (Th) 17 buňky [51].

Změny ve frekvencích buněk Tregs a Th17 mohou podporovat karcinogenezi [52]. V souladu s těmito zjištěními se ukázalo, že exprese molekuly asociované s T-buňkami třídy I (CRTAM) na intraepiteliálních a lamina propria T buňkách je nezbytná pro udržení homeostázy střevní mikroflóry, stejně jako imunitní odpověď Th17 během zánětu. (Obrázek 3a) [53]. Navíc trojitá blokáda EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru), MEK (mitogenem aktivovaná proteinkináza) a PD-L1 indukuje nadměrnou expresi CRTAM a má protinádorovou aktivitu [54].

Přesné mechanismy, kterými interakce mezi imunitním systémem a hostitelskou mikroflórou přispívá k rozvoji CRC, nejsou plně pochopeny; proto je nanejvýš důležité studium buněčných a molekulárních mechanismů, které jsou základem vývoje této patologie.

4.2.5. Imunosuprese v modelu CAC

Předchozí studie naznačovaly, že buňky Treg indukují prostředí podporující nádor během CRC, protože klinické vzorky z krve nebo nádorů vykazovaly zvýšené hladiny Treg. Některé experimenty vyvinuté na myších CAC i adenomatózní polypózní coli (APC) Min naznačily, že ablace buněk Treg může vyvolat protinádorovou odpověď; v obou případech se však rozvinula exacerbovaná hyperzánětlivá imunitní odpověď [35,55]. Tyto zprávy naznačují, že jak čas, tak typ cíle pro depleci Treg buněk jsou zásadní pro indukci ochrany v CAC myším modelu.

Nejprve jsme zjistili, že buňky Treg mají zvýšený supresivní profil během CAC nadměrnou expresí Tim3, PD1, CD127 a CD25. Také jsme zjistili, že Treg buňky izolované z chronických CAC myší vykazovaly zvýšenou supresivní kapacitu oproti T-CD4 plus a T-CD8 plus buňkám. Nakonec jsme během počátečních kroků vývoje modelu CAC použili anti-CD25 monoklonální protilátku pro depleci Treg buněk, což dokazuje, že tato metodika redukovala hlavně Treg buňky, ale neaktivovala T buňky. Když byly Treg buňky dočasně vyčerpány, došlo ke snížení rozvoje nádoru tlustého střeva (obrázek 3c) [56].

Kromě toho jsme také navrhli, že během CRC existují subpopulace regulačních T buněk, které by mohly generovat příznivou prognózu vývoje CRC v závislosti na koexpresi různých povrchových, intracelulárních a intranukleárních markerů, buď v nádoru nebo v krevní řečiště [57]. Je nutné analyzovat roli Treg buněk během plného rozvoje CRC, aby bylo možné lépe definovat jeho význam u tohoto typu rakoviny.

Obrázek 3. Faktory životního stylu, které snižují riziko CRC. (a) Diety, které zahrnují ovoce, semena a celá zrna jako středomořská strava, zlepšují střevní mikroflóru a zvyšují populaci protizánětlivých bakterií (zelená šipka). CRTAM, receptor lELS, je zásadní pro udržení homeostázy v tlustém střevě. Tento zdravý mikrobiom snižuje riziko IBD. (b) Několik přírodních sloučenin, jako jsou extrakty C. procera nebo inhibitory STAT6, může snížit zánět způsobený IBD. D. hansenitextract snižuje oxidační poškození způsobené kolitidou. (c) Inhibice Treg zesiluje odpověď imunitního systému lymfocyty T buněk a vylučované sekretované produkty T. crnssiceps modulují několik. cesty vedoucí ke snížení zánětu (zelená šipka). (d) V důsledku toho se vývoj nádoru snižuje. Vytvořeno pomocí BioRender.com, přístupné dne 27. června 2022.

V jiném přístupu, s použitím geneticky modifikovaných myší postrádajících jeden z hlavních receptorů pro polarizaci protizánětlivé imunitní reakce, jako je řetězec receptoru interleukinu 4 (IL4R), jsme pozorovali zvýšenou a trvalou prozánětlivou reakci, což mělo za následek snížení tlustého střeva. nádorová zátěž [58].

Abychom prokázali, zda v této ochraně hrají roli makrofágy, vyčerpali jsme výhradně IL-4R receptor v makrofázích, které vykazují pouze klasický profil M1. Pozorovali jsme, že celková polarizace na M1 profil v makrofázích indukuje zvýšenou tumorigenezi tlustého střeva (obrázek 2c) [58]. Tyto výsledky silně naznačují, že k navození ochrany je nezbytná vyvážená imunitní odpověď s koexistencí prozánětlivých a protizánětlivých reakcí.

4.3. Vývoj nových terapií

4.3.1. Chemické terapie

Ačkoli je CRC při včasné diagnóze vyléčitelné, většina pacientů dostává své diagnózy v pokročilých stadiích. Léčba v pokročilých stádiích tedy zahrnuje chemoterapii se závažnými nežádoucími účinky. Vzhledem k závažnosti chemoterapie roste zájem o vývoj nových sloučenin k léčbě CRC, které mohou být pro pacienty méně agresivní [59,60]. V posledních letech se několik studií zaměřilo na metabolismus a autofagii u rakoviny s cílem vyvinout účinnou a specifickou léčbu, která omezí závažné vedlejší účinky a následně zlepší prognózu pacientů [61].

4.3.2. Tradiční mexická medicína: Cyrtocarpa procera

Jak již bylo zmíněno výše, zánět je součástí imunitní odpovědi, která může poškodit zdravou tkáň, ale když je dostatečně regulována, je pro hostitele prospěšná. Nicméně chronický zánět je nyní uznáván jako významně zvyšující riziko rakoviny. Strategie zaměřené na snížení chronického zánětu by tedy mohly zabránit nebo oddálit nástup rakoviny [62]. Například na myším modelu chronické kolitidy podávání metanolového extraktu z Cyrtocarpa procera (C. procera), rostliny používané v tradiční mexické medicíně, snížilo klinické symptomy spojené s kolitidou i úrovně chronického zánětu [ 63].

Kromě C. procera několik tradičně používaných rostlin prokázalo cytotoxickou aktivitu v lidských buněčných liniích CRC in vitro (obrázek 3b) [61]. V jiné studii in vivo léčba buněčným extraktem z kvasinek Debaryomyces hansenii účinně snížila oxidační poškození způsobené chemicky indukovanou kolitidou ve vzorcích myších jater (obrázek 3b) [64]. Tato zjištění otevírají cestu pro pokračující zkoumání nových terapií založených na přírodních produktech a identifikaci a izolaci nejúčinnějších molekul.

4.3.3. Přemístění léků

V poslední době poklesl počet nových léků podstupujících preklinické testování, což podporuje přeměnu léčiva [65]. Například metformin, nejběžnější lék používaný k léčbě diabetu 2. typu, byl experimentálně používán v kombinaci se standardními protinádorovými léky, jako je doxorubicin a oxamát sodný – trojitá terapie, Tt – k léčbě CAC. Tato trojitá terapie zlepšila individuální nebo samostatný přínos každého léku, protože při kombinaci významně inhibovala růst nádoru tlustého střeva a pro a protizánětlivé cytokiny, a to i v pokročilých stádiích tumorigeneze spojené s kolitidou (obrázek 4a) [66].

Jako protizánětlivé a nekonvenční adjuvans s inhibitorem fosforylace STAT6 (AS1517499) byl hodnocen odlišný přístup od naší skupiny využívající přírodní a netoxickou látku trimethylglycin, také známý jako betain. Tato kombinovaná terapie zlepšila účinek 5-FU v pokročilých stádiích CAC, snížila počet nádorů v tlustém střevě prostřednictvím indukce apoptózy (obrázek 4b) a snížila hladiny proteinů souvisejících s malignitou v nádorových buňkách v pozdních stádiích jako je IL-10, TGF-, IL-17A, SNAIL a redukující translokace -cateninu do jádra.

Tato kombinovaná terapie podporuje významnější odpověď na 5-FU než individuální terapie [67]. Tyto výsledky společně ukazují, že inhibice zánětu kontrolovaným způsobem může pomoci v boji proti tumorigenezi spojené s kolitidou.

4.3.4. Cílení na mikroRNA (miRNA)

MikroRNA (miRNA) jsou krátké jednovláknové RNA o délce 18 až 25 nukleotidů, které se účastní biologických procesů prostřednictvím negativní regulace mRNA transkriptů, které mají zásadní roli v různých funkcích, jako je rakovina [68]. Vzhledem k jejich relevantní účasti na této patologii roste zájem o pochopení dopadu miRNA na rozvoj rakoviny.

Například in vitro podávání Tt indukuje apoptózu a autofagii downregulací miR{0}}a v buněčné linii lidského kolorektálního karcinomu HCT116 (obrázek 4a) [69]; miR-26a navíc působí jako downregulátor tumor supresorového genu Rb1 a podporuje buněčnou proliferaci, metabolismus a migraci u CRC [70]. Proto miR-26a může být biomarkerem tohoto onemocnění [71].

Na druhou stranu tato kombinace léků snižuje expresi miR{0}}a v buňkách CRC, což vede k indukci autofagie a následné apoptóze [72]. I infekce Entamoeba histolytica spouští apoptózu epiteliálních buněk tlustého střeva indukcí miR-643, která inhibuje antiapoptotický protein XIAP [73]. V souladu s tím umlčování SOX9 potencuje proapoptotický účinek generovaný inhibicí BCL21 ve špatně diferencovaných buněčných liniích CRC [14]. Toto zjištění demonstruje roli miRNA při kontrole vývoje nádoru a apoptózy v buňkách tlustého střeva.

Prozánětlivé cytokiny aktivují buněčnou proliferaci a migrační dráhy, čímž vytvářejí spojení mezi zánětem a progresí CRC [74]. Několik linií důkazů ukazuje, že miRNA regulují dráhy zapojené do cytokinové signalizace; tímto způsobem má deregulace miRNA významnou roli ve vývoji patologií, jako je IBD a CRC [75]. V souladu s tím jsme nedávno pomocí databáze našli některé miRNA odlišně exprimované ve zdravé a zanícené tkáni tlustého střeva, kde miR-30b-5p a miR3065-5p korelovaly se sníženým celkovým přežití.

Kromě toho jsme v modelu CAC našli diferenciální vyjádření miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p a miR{{ 6}}p (obrázek 2d) u nádorů ve srovnání se zanícenou nebo zdravou tkání tlustého střeva. Tato zjištění naznačují miR-30b-5p a miR-3065-5p jako prognostické biomarkery CRC.

4.3.5. Metabolická blokáda terapie: Autofagie

Autofagie je intracelulární proces, který dodává cytoplazmatické makromolekuly, agregované proteiny, poškozené organely nebo patogeny pro trávení v lysozomech, generující jednotlivé nukleotidy, aminokyseliny, cukry, mastné kyseliny a ATP pro opětovné použití v cytosolu [76]. Tento degradační proces může udržet buněčný metabolismus a přežití během stresu a zachovat kvalitu a kvantitu proteinů a organel a zároveň eliminovat poškozené organely a proteiny [77]. Proto může autofagie zabránit rakovině a zánětu. U CAC autofagie snižuje nadměrné ROS produkované během zánětlivých reakcí, zvyšuje antibakteriální obranu a snižuje permeabilitu střevní epiteliální tkáně, čímž inhibuje kolitidu a nástup CRC [78].

I když však autofagie může podporovat supresi nádoru redukcí poškozených buněčných složek, může také podporovat jeho progresi regulací homeostázy rakovinných kmenových buněk [77]. Kromě toho bylo hlášeno, že rakovinné kmenové buňky přispívají k rozvoji rakoviny tím, že zvyšují krevní zásobení nádoru nebo podporují odolnost vůči léčbě; dříve byly tyto mechanismy rozsáhle přezkoumány u gastrointestinálních karcinomů [79].

Je pozoruhodné, že u CRC bylo navrženo, že autofagie je jedním z kritických faktorů, které podporují rezistenci vůči lékům a omezují účinnost léčby [80]. Výše uvedená zjištění tedy podnítila hledání nových terapií nebo přemístění stávajících terapií, které se zaměřují na autofagii. V posledních letech několik léků, jako je aspirin, chlorochin, jeho deriváty a niklosamid, prokázalo protirakovinné vlastnosti, inhibuje -cateninovou dráhu, autofagii nebo obojí. Tato léčba a další, které se zaměřují na tyto mechanismy, jsou podrobně popsány jinde [81].

4.3.6. Excreted-Secreted Products of Helminths

Kromě rizikových faktorů spojených s životním stylem souvisí odhadem 25 procent rakovin s chronickým zánětem. Byla tedy zjištěna především silná souvislost mezi chronickým zánětem a rakovinou [82]. Například u IBD je rozvoj CRC jednou z hlavních příčin úmrtnosti [83], což zdůrazňuje důležitost pochopení účasti zánětu v mikroprostředí nádoru, což vedlo k navržení protizánětlivých terapií spojených s dlouhotrvající protinádorové odpovědi [84].

Zánětlivý proces může být mechanismem, který umožňuje eliminaci některých poškozených protumorálních buněk. Jak je však vidět u IBD, chronický zánět podporuje tumorigenezi tlustého střeva [45]. V případech chronického zánětu bylo navrženo, že protizánětlivá léčba může snížit riziko vzniku některých typů rakoviny. V důsledku toho se nové biologické terapie zaměřují na modulaci zánětlivých mediátorů [85].

Nedávné studie zkoumaly schopnost helmintů modulovat exacerbované zánětlivé reakce [86]. Role helmintových infekcí nebo jejich produktů při rozvoji kolorektálního karcinomu je však kontroverzní. V současné době není jisté, jak imunomodulace helmintů ovlivňuje výskyt a progresi CRC. Několik sloučenin odvozených od helmintů má protizánětlivý potenciál, i když některé střevní hlístové infekce mohou zhoršit vývoj CAC [87]. Nejméně dvě zprávy naznačovaly, že střevní kolonizace Heligmosomoides polygyrus [88] nebo chronická infekce Trichuris muris [89] by mohla podpořit experimentální CAC. Naproti tomu živá preinfekce helmintem Taenia crassiceps snížila počet nádorů tlustého střeva a následně zpomalila vývoj rakoviny u podobného myšího modelu CAC [90].

Nedávné důkazy z in vitro experimentů s použitím antigenů odvozených z H. polygyrus navíc významně snížily proliferaci myších a lidských buněčných linií odvozených od CRC, což bylo spojeno se zvýšenou expresí p53 a p21 [91]. V souladu s tím byla naše výzkumná skupina průkopníkem v prokázání toho, že vylučované-sekretované produkty T. crassiceps (TcES) namísto celé infekce snižují in vivo tumorigenezi tlustého střeva jako terapie dodávaná v časných stádiích CAC (obrázek 4b ). Zdá se, že tento účinek je zprostředkován supresí signálních drah STAT3 a NF-κB, které spouštějí prozánětlivé a protumorové signály [92]. Některé z těchto prospěšných vlastností helmintů již byly podrobně diskutovány [93]. Tato pozorování poskytují důkaz, že jsou nezbytné nové terapeutické strategie pro boj s CRC.

5. Závěrečné poznámky

Naše zjištění ukazují, že poruchy mikrobioty, obezita, orální konzumace potravinářských aditiv a deregulace signalizace STAT1/6 mohou být etiologickými složkami rozvoje CRC. Také jsme zjistili, že cytokin MIF, miR26a, panel miRNA asociovaných se zánětlivou regulací a tekuté biopsie detekující časné mutace by mohly být potenciálními biomarkery diagnózy a prognózy CRC.

Z inovativních terapií jsme navrhli C. procera, rostlinu používanou v tradiční mexické medicíně, inhibici STAT6 v kombinaci se standardní chemoterapeutickou látkou, použití trimethylglycinu a vylučovaných-sekretovaných produktů helmintů jako možné alternativní adjuvantní terapie. jejich schopnost snižovat zánět. Celkově přispěl k rozšíření znalostí o genezi a vývoji této kritické patologie. Kromě toho tento intenzivní výzkum také přispěl k výcviku a formaci mladých vědců k získání různých titulů, jako je bakalářský, magisterský a Ph.D., a přispěl tak k rozvoji vědeckých pracovníků v Mexiku.

6. Budoucí směry

Základní znalosti, které jsme získali jako Mex-CCRC, nás vedly k navržení dalších dvou cílů v našem projektu: za prvé převést některá zjištění v preklinických studiích do pilotních studií u mexických pacientů s CRC (obrázek 5), a za druhé, hledat příležitosti k interakci s dalšími organizacemi, které se zajímají o prevenci a léčbu CRC.

Incidence CRC u nás navíc stejně jako ve světě roste, ale se zásadními rozdíly v (a) pohlaví, (b) geografie a (c) v přístupu ke zdravotnímu pojištění. Identifikujeme to jako příležitost k podpoře nebo zvýšení nových výzkumných cílů, diagnostických a prognostických strategií a inovativních terapií.

Příspěvky autora:

Konceptualizace, AA-M. a MR-S.; vyšetřování, AA-M., IJ-A. a MR-S.; zdroje, AA-M., IJ-A. a MR-S.; psaní – příprava původního návrhu, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT a MR-S.; psaní—recenze a úprava, F.Á.-M., LEA-R., LA-L., F.Á.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LIT, FV-P., OV-C. a MR-S.; vizualizace, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT a MR-S.; supervize, AA-M., YIC a MR-S.; administrace projektů, YIC a MR-S.; získávání finančních prostředků, MR-S. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ním.

Financování:

Tato práce byla částečně financována Národní radou pro vědu a technologii Mexika (CONACYT), číslem grantu (A1-S-10463) a Programem podpory pro výzkumné projekty a technologické inovace (PAPIIT) -UNAM, číslo grantu (IN-217021 a IN-212722). AA-M. je doktorandem z Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) a získal stipendium CONACYT 1082892.

Prohlášení institucionální revizní komise:

Nelze použít.

Prohlášení o informovaném souhlasu:

Nelze použít.

Prohlášení o dostupnosti dat:

Sdílení dat nelze použít. V této studii nebyla vytvořena ani analyzována žádná nová data.

Poděkování:

Chceme poděkovat lidem, kteří se na projektu přímo či nepřímo podílejí, včetně pregraduálních a postgraduálních studentů, techniků a všech, kteří se podílejí na možném rozvoji tohoto konsorcia.

Střet zájmů:

Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny, WHO Cancer Over Time 1990–2020. Dostupné online: https://gco.iarc.fr/ overtime/en (vstup 26. srpna 2022).

2. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny, WHO Cancer Tomorrow. Dostupné online: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (vstup 10. září 2022).

3. Lichtenstern, ČR; Ngu, RK; Shalapour, S.; Karin, M. Imunoterapie, záněty a kolorektální karcinom. Buňky 2020, 9, 618. [CrossRef] [PubMed]

4. Islami, F.; Goding Sauer, A.; Miller, KD; Siegel, RL; Fedewa, SA; Jacobs, EJ; McCullough, ML; Patel, AV; Ma, J.; Soerjomataram, I. Podíl a počet případů rakoviny a úmrtí připisovaných potenciálně modifikovatelným rizikovým faktorům ve Spojených státech. CA A Cancer J. Clin. 2018, 68, 31–54. [CrossRef] [PubMed]

5. Terzi´c, J.; Grivennikov, S.; Karin, E.; Karin, M. Zánět a rakovina tlustého střeva. Gastroenterologie 2010, 138, 2101–2114.e2105. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhen, Y.; Luo, C.; Zhang, H. Včasná detekce kolorektálního karcinomu spojeného s ulcerózní kolitidou. Gastroenterol. rep. 2018, 6, 83–92. [CrossRef]

7. Jess, T.; Rungoe, C.; Peyrin–Biroulet, L. Riziko kolorektálního karcinomu u pacientů s ulcerózní kolitidou: metaanalýza populačních kohortových studií. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 639–645. [CrossRef]

8. Becker, WR; Nevins, SA; Chen, DC; Chiu, R.; Horning, AM; Guha, TK; Laquindanum, R.; Mills, M.; Chaib, H.; Ladabaum, U.; a kol. Jednobuněčné analýzy definují kontinuum změn buněčného stavu a složení v maligní transformaci polypů na kolorektální karcinom. Nat. Genet. 2022, 54, 985–995. [CrossRef]

9. Mangifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; DeAngelis, N.; DeAngelis, GL; van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Slizniční mikrobiota střevních polypů odhaluje domnělé biomarkery kolorektálního karcinomu. Sci. Rep. 2018, 8, 13974. [CrossRef]

10. Van Cutsem, E.; Oliveira, J. Pokročilý kolorektální karcinom: ESMO klinická doporučení pro diagnostiku, léčbu a sledování. Ann. Oncol. 2009, 20, iv61–iv63. [CrossRef] [PubMed]

11. Van der Stok, EP; Spaander, MC; Grünhagen, DJ; Verhoef, C.; Kuipers, EJ Surveillance po kurativní léčbě kolorektálního karcinomu. Nat. Clin. Oncol. 2017, 14, 297–315. [CrossRef]

12. Ladabaum, U.; Dominitz, JA; Kahi, C.; Schoen, RE Strategie pro screening kolorektálního karcinomu. Gastroenterologie 2020, 158, 418–432. [CrossRef]

13. Xi, Y.; Xu, P. Globální zátěž kolorektálního karcinomu v roce 2020 a projekce do roku 2040. Překlad. Oncol. 2021, 14, 101174. [CrossRef] [PubMed]

14. Lizárraga-Verdugo, E.; Ruiz-García, E.; Lopez-Camarillo, C.; Bermúdez, M.; Avendaño-Félix, M.; Ramos-Payán, R.; RomeroQuintana, G.; Ayala-Ham, A.; Villegas-Mercado, C.; Pérez-Plasencia, C. Přežití buněk je regulováno prostřednictvím osy SOX9/BCL2L1 v buněčné linii HCT-116 kolorektálního karcinomu. J. Oncol. 2020, 2020, 5701527. [CrossRef] [PubMed]

15. Xie, Y.-H.; Chen, Y.-X.; Fang, J.-Y. Komplexní přehled cílené léčby kolorektálního karcinomu. Převod signálu. Cílová. Ther. 2020, 5, 22. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com