Methylxanthiny a neurodegenerativní nemoci: Aktualizace 1. části

Abstraktní:

Methylxanthiny (MTX) jsou deriváty xanthinu odvozené od purinů. Zatímco přirozeně se vyskytující methylxantiny jako kofein, theofylin nebo theobromin jsou široce konzumovány v potravinách, několik syntetických, ale také nesyntetických methylxanthinů se používá jako léčiva, zejména při léčbě konstrikcí dýchacích cest. Kromě dobře zavedených bronchoprotektivních účinků jsou methylxantiny také známé tím, že mají protizánětlivé a antioxidační vlastnosti, zprostředkovávají změny v lipidomeostáze a mají neuroprotektivní účinky.

Jak se stárnutí populace zintenzivňuje, stále více lidí začíná dbát na to, jak chránit své zdraví. Mezi nimi se ukázalo, že antioxidanty jsou účinným způsobem, jak lidem pomoci zpomalit proces stárnutí a zlepšit paměť.

Antioxidanty jsou látky, které dokážou odolávat oxidaci volných radikálů v těle. Volné radikály jsou vysoce aktivní chemické molekuly produkované metabolismem v těle nebo vnějšími faktory prostředí. Když se volné radikály do určité míry nahromadí, napadnou tělesné buňky a způsobí poškození obranyschopnosti těla, což je také jedna z hlavních příčin stárnutí člověka. Antioxidanty dokážou neutralizovat a odstraňovat volné radikály, čímž zpomalují stupeň poškození buněk.

Některé studie ukázaly, že antioxidanty mohou také zlepšit paměť lidí. Paměť je schopnost mozku zpracovávat a ukládat informace. S věkem a změnami fyzické kondice bude paměť postupně klesat. Bylo však prokázáno, že různé antioxidanty, jako je vitamín C, vitamín E, flavonoidy atd., chrání a zlepšují funkce mozku. Tyto látky mohou podporovat růst a vývoj mozkových buněk, snižovat stupeň poškození mozkových buněk a posilovat spojení mezi mozkovými buňkami. Kromě toho mohou antioxidanty pomáhat udržovat integritu membrán neuronových buněk, čímž zlepšují myšlení a kognitivní schopnosti.

Antioxidanty jsou zkrátka způsob, jak prospět lidskému zdraví a paměti. Správnou stravou a změnou životního stylu můžeme přijímat více antioxidantů, čímž posilujeme obranyschopnost organismu a udržujeme si výborný zdravotní stav a paměť. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervový systém. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

Známé molekulární mechanismy zahrnují antagonismus adenosinreceptorů, inhibici fosfodiesterázy, účinky na cholinergní systém, Wnt signalizaci, aktivaci histondeacetylázy a genovou regulaci.

Ovlivněním několika drah spojených s neurodegenerativními onemocněními prostřednictvím různých pleiotropních mechanismů a díky svým mírným vedlejším účinkům se příjem methylxanthinů považuje za zajímavý přístup k řešení neurodegenerace. Zejména v posledních letech byl široce studován vliv methylxanthinů na neurodegenerativní onemocnění a bylo objasněno několik nových aspektů.

V tomto přehledu shrnujeme poznatky o methylxanthinech spojených s Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a roztroušenou sklerózou od roku 2017, zaměřujeme se na epidemiologické a klinické studie a zabýváme se základními molekulárními mechanismy v experimentech na buněčných kulturách a studiích na zvířatech, abychom posoudili neuroprotektivní potenciál methylxanthinů v těchto nemocí.

Klíčová slova: methylxanthines; kofein; theobromin; theofylin; pentoxifylin; propentofyllin; istradefyllin; Alzheimerova choroba; Parkinsonova nemoc; Roztroušená skleróza.

1. Úvod

Tento přehled shrnuje nejnovější poznatky o vztahu mezi methylxantiny a neurodegenerativními onemocněními, zejména Alzheimerovou chorobou (AD), Parkinsonovou chorobou (PD) a roztroušenou sklerózou (RS).

Tyto multifaktoriální poruchy sdílejí několik společných histopatologických znaků a mechanismů, jako je ztráta neuronových buněk spojená s togliózou, chybné skládání a akumulace proteinů, oxidační stres a neurozánět.

V případě AD je progrese onemocnění silně spojena s tvorbou a agregací peptidu A, spojenou s patologickými extracelulárními a intracelulárními vláknitými depozity, hyperfosforylovanými tau proteiny, neurozánětmi a synaptickou ztrátou.

PD je charakterizována dopaminergní neurodegenerací a akumulací -synukleinu v Lewyho tělíscích. U RS jsou ohniskem onemocnění neurozánětlivé procesy vedoucí k demyelinizaci neuronů.

Bylo provedeno mnoho studií, které se zabývaly otázkou, zda xanthinové deriváty, jako je kofein a theobromin, mají příznivé vlastnosti týkající se charakteristických histopatologických změn, které se vyskytují u výše uvedených onemocnění a kognitivního poklesu.

I když výsledky klinických studií, zejména u AD, byly washeterogenní [1], byly identifikovány některé mechanismy, které ukazují, jak mohou metylované xantinové deriváty chránit před poškozením neuronů.

Obecně platí, že ve fyziologických koncentracích, dosažených například konzumací kávy nebo příjmem nápojů obsahujících methylxanthin, působí methylxanthiny jako antagonisté adenosinového receptoru (AR), aktivátor histondeacetylázy nebo antioxidant.

Ovlivněním těchto drah mohou xantinové deriváty modulovat molekulární mechanismy spojené s neurodegenerativními onemocněními, jako je akumulace špatně poskládaných proteinů, oxidační stres a neurozánět. Je zajímavé, že zejména prospěšná role antagonistů adenosinereceptorů v léčbě neurodegenerativních onemocnění se v posledních letech stále více ukazuje [2–5].

V suprafyziologických koncentracích, kterých lze dosáhnout například příjmem methylxanthinů jako léčiv, jsou popsány další mechanismy, jako je inhibice fosfodiesteráz a vysoce afinitní transportéry cyklických nukleotidů závislé na ATP, které rovněž přispívají k neuroprotektivním vlastnostem methylxanthinů [6].

Kromě výše uvedených vlastností xanthinových derivátů byly v posledních letech navrženy nebo vyloučeny další mechanismy, které jsou podrobně shrnuty níže spolu s novými klinickými studiemi zabývajícími se touto problematikou (viz také obrázky a tabulky).

2. Alzheimerova choroba

2.1. Epidemiologické a klinické studie

V posledních čtyřech letech bylo publikováno několik nových klinických a epidemiologických studií zkoumajících vliv kofeinu nebo jiných methylxanthinů na kognitivní výkon týkající se AD, viz tabulka 1.

Jee Wook Kim a kolegové analyzovali vztah mezi celoživotním příjmem kávy a biomarkery AD v lidském mozku pomocí neurozobrazovacích technik, jako je pozitronová emisní tomografie (PET), skenování magnetickou rezonancí a klinické hodnocení. Studie zahrnovala 411 účastníků s kritériem pro zařazení pacientů, kteří již trpí mírnou kognitivní poruchou (MCI), ale bez diagnózy demence.

Účastníci studie byli rozděleni na vysoké a nízké/žádné konzumenty kávy: 269 účastníků, konzumujících nocoffee resp<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Kromě spojení příjmu kávy se sníženou depozicí amyloidu nebyla zjištěna žádná korelace mezi příjmem kávy a hypometabolismem glukózy spojeným s AD, atrofií nebo kortikální tloušťkou a hyperintenzitou mozkové bílé hmoty [7]. Tato studie je v souladu se staršími výsledky získanými transgenními myších modelech nebo zvířatech vykazujících sníženou koncentraci A [8,9].

Zajímavé je, že tato studie také odhalila, že tento účinek byl výraznější u dlouhodobých pijáků kávy, což naznačuje, že pozitivní účinky vyššího příjmu kávy proti patologii A zahrnují více chronických účinků, které jsou spojeny s pravidelnou dlouhodobou expozicí spíše než krátkodobým účinkem kofeinu. Tyto výsledky by mohly pomoci vysvětlit, proč některé předchozí studie zahrnující účastníky s kratší expozicí kofeinu ukázaly slabou nebo žádnou korelaci kofeinu s kognitivním úpadkem nebo amyloidovou zátěží, přičemž zdůrazňují, že nejen koncentrace kofeinu, ale také délka expozice hraje zásadní roli pro příznivé účinky methylxanthiny v AD.

V této souvislosti je třeba poznamenat novou metaanalýzu osmi observačních prospektivních studií od Larssona a Orsiniho. Autoři nezjistili statisticky významnou souvislost mezi konzumací kávy a rizikem demence. 95% interval spolehlivosti demence pro jeden šálek kávy/den byl 0,92, dva šálky/den 0,90, tři šálky/den 0,93, čtyři šálky/den 1.01 a pět šálků/den 1.11.

V souladu s autory je třeba zmínit, že zejména po dlouhou dobu se spotřeba kávy může lišit a je těžké ji přesně odhadnout. Kromě toho nebyly zahrnuty tři studie ukazující účinky konzumace kávy na riziko AD, protože používaly různé kvantitativní kategorie spotřeby kávy [10–13].

Další zajímavý aspekt odhaluje nedávná studie Iranpour a kolegů, která analyzuje data z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) zahrnující 1440 účastníků starších 60 let [14].

Aplikací různých kognitivních testů autoři zaznamenali slabý pozitivní vztah mezi vysokým příjmem kofeinu a kognitivními funkcemi. Důležité je, že korelace byla silnější mezi muži než ženami, což zdůrazňovalo potenciální potřebu analýzy podskupin kromě kombinování studií v metaanalýze za účelem získání velkých, ale pravděpodobně ještě heterogennějších kohort.

Shrnutí, pokud jde o závislost na dávce, korelace mezi spotřebou kávy a rizikem AD je stále kontroverzní a v současné době nelze odpovědět bez nejistoty vzhledem k absenci dalších studií.

2.1.1. Jsou pozitivní účinky způsobeny kofeinem nebo jinými sloučeninami v kávě?

Kromě kofeinu obsahuje káva několik biologických sloučenin, o kterých je známo, že jsou biologicky aktivní – jako jsou fenylindany nebo molekuly produkované při pražení kávových zrn [15,16].

Proto je obtížné odpovědět na otázku, zda jsou potenciální pozitivní pozorované účinky způsobeny kofeinem nebo jinými látkami. Přesně na tuto důležitou otázku Xue Dong a jeho kolegové ve své studii analyzovali spojení kávy, kofeinové kávy, kávy bez kofeinu a příjmu kofeinu z kávy s kognitivní výkonností.

Test CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) a DSST (Digit Symbol Substitution Test) byly provedeny s více než 2500 účastníky z NHANES ve věku 60 let nebo staršími bez jakékoli diagnózy AD.

Významné souvislosti s kognitivní výkonností byly hlášeny pro kávu, kofeinovou kávu a kofein z kávy, ale ne pro kávu bez kofeinu [17], což podtrhuje důležitou roli methylxanthin kofeinu v kávě.

Protože však starší studie mohly prokázat prospěšné účinky i jiných sloučenin v kávě kromě kofeinu, měl by tento výsledek zdůraznit vliv kofeinu, ale nevylučuje, že k ochrannému účinku mohou přispívat i jiné látky, zejména v kombinaci s kofeinem [18, 19].

2.1.2. Vliv jiných methylxanthinů na Alzheimerovu chorobu

Kromě kofeinu je známo několik dalších methylxanthinů, které mají potenciální ochranné účinky týkající se jejich molekulárního mechanismu. O jejich potenciální ochranné funkci týkající se AD v klinických studiích nebo údajích získaných z lidských vzorků je však známo velmi málo.

De Leeuw zkoumal asociaci různých nutričních biomarkerů s klinickou progresí u pacientů s kognitivním poklesem. Bylo zjištěno, že theobromin byl zvýšen u podskupiny pacientů s nižšími hladinami A42, ale také vyššími celkovými a fosforylovanými hladinami tau. Navíc bylo zjištěno, že vysoké hladiny theobrominu souvisejí s kognitivním poklesem u pacientů s mírnou kognitivní poruchou (MCI) [20].

Na první pohled mohou tyto výsledky poukazovat na negativní vliv methylxanthinů na progresi onemocnění. Je však třeba vzít v úvahu, že kofein je metabolizován v játrech na theobromin.

Rychlejší nebo změněná rychlost metabolismu kofeinu může zvýšit theobromin, ale hladina kofeinu se sníží. Bylo prokázáno, že theobromin ve srovnání s kofeinem má nižší antiamyloidogenní potenciál [21].

Proto může být spojení zvýšeného teobrominu s kognitivním poklesem ovlivněno rychlejším odbouráváním kofeinu, což má za následek nižší hladiny kofeinu.

Protože však kofein není v tomto článku studován, toto potenciální vysvětlení je spekulativní. Nicméně v souladu s touto argumentací nedávný článek od Mullinse a kolegů diskutoval o tom, zda data o celogenomovém jednonukleotidovém polymorfismu (SNP) mohou pomoci předpovědět individuální reakci na dietní intervence.

Gen CYP1A2 kódující cytochrom P450 1A2 je zodpovědný za přibližně 95 % metabolizace kofeinu as tímto genem je spojeno třináct SNP. Jeden z těchto SNP (rs762551) ovlivňuje citlivost na kofein a jak rychle se metabolizuje [22].

Bohužel není známo, zda je tento SNP spojen s AD, ale nepochybně – tento SNP v genu CYP1A2, který má vliv na příjem kofeinu, by mohl vysvětlit heterogenní výsledky klinických studií a měl by být vzaty v úvahu pro další klinické studie, protože údaje o SNP jsou v dnešní době velmi rychlé a levně pořízené.

V klinických studiích proto musí být varianty CYP1A2 považovány za další důležitý faktor vysoce ovlivňující farmakokinetiku methylxanthinů.

Důležité je, že farmakokinetika methylxanthinů může být dále ovlivněna životním stylem nebo stravovacími návyky. Například bylo hlášeno, že konzumace kofeinu v kombinaci s odvykáním kouření je spojena s více než dvojnásobným zvýšením plazmatických hladin kofeinu, což může dokonce vyvolat příznaky toxicity kofeinu [23].

Stručně řečeno, nedostatek znalostí o plazmatických hladinách methylxanthinu nebo o životních návycích, které interferují s farmakokinetikou methylxanthinů, a dodatečná analýza variant CYP1A2, ztěžuje odhad účinnosti methylxanthinů při léčbě nebo prevenci neurodegenerativních onemocnění a měl by být považován za výhrada interpretující předchozí studie.

Syntetické methylxantiny jsou navíc zajímavou třídou látek, které by mohly být vhodné k léčbě nebo prevenci AD, protože mají schopnost působit jako inhibitory fosfodiesterázy.

Nedávný systematický přehled klinických studií, epidemiologie a metaanalýz uvádí, že propentofyllin je jediným inhibitorem fosfodiesterázy, který dokončil klinické zkoušky testování účinnosti, které prokázaly zlepšení kognice a závažnosti demence u pacientů s mírnou až středně těžkou AD.

Bylo zjištěno, že propentofylin je nejúčinnějším inhibitorem xanthinových derivátů inhibujících fosfodiesterázu inhibicí několika izoforem fosfodiesterázy, zejména fosfodiesterázy 2 a 4.

Autoři proto navrhují pro prevenci nebo léčbu AD současnou léčbu propentofyllinem s inhibitorem fosfodiesterázy 5 sildenafilem [6]. Na základě těchto údajů by měly být provedeny další klinické studie analyzující účinek tohoto syntetického methylovaného xanthinu na symptomy a závažnost AD.

Je třeba vzít v úvahu, že klinické studie mohou mít omezení, jako jsou nereprezentativní vzorkové populace, důsledky zmatků nebo osobní motivace účastníků k tomu, aby sami uvedli svou spotřebu kávy. Dalšími zajímavými body jsou individuální citlivost na kofein a výše zmíněná farmakokinetika methylxanthinů.

2.2. Studie na zvířatech/Molekulární cesty

Pokud jde o příjem kofeinu, studie na zvířatech od Liang Jin a kolegů ukazuje, že střevní propustnost a orální absorpce kofeinu nebyly ovlivněny v amouse modelu familiární AD. Uvedli, že koncentrace kofeinu v plazmě ani celková expozice mozku se po perorálním podání u myší divokého typu a myší APP/PS1 nelišily.

Myši APP/PS1 obsahují lidské transgeny jak pro APP nesoucí švédskou mutaci, tak pro PSEN1 obsahující mutaci L166P, což představuje transgenní myší model, který nadměrně produkuje A a který se často používá ke studiu neuropatologických mechanismů AD a také terapeutických účinků léků na AD [ 26].

V souladu s tím autoři v předchozí studii prokázali, že množství střevních a jaterních Cyp1a2 se u myší APP/PS1 nelišilo ve srovnání s myší divokého typu [27]. Tyto údaje naznačují, že kofein je potenciální terapií AD, protože jeho absorpce je nepostižené pacienty trpící tímto neurodegenerativním onemocněním.

Další studie na zvířatech, kterou provedli Zappettini a kolegové, použila myší model patologie Tau podobné AD (transgenní myši THY-Tau22) pro zkoumání dlouhodobých následků rané expozice kofeinu během těhotenství.

Jejich zjištění naznačují, že patologické rysy související s Tau patologií se objevují dříve u potomků myší vystavených kofeinu, a proto naznačují expozici kofeinu během těhotenství jako rizikový faktor pro časný nástup patologie podobné AD [28].

Kromě kofeinu byly ve studiích na zvířatech analyzovány také neuroprotektivní účinky jeho metabolitu theobrominu. Yoneda a kolegové uvedli, že perorálně podávaný theobromin (0,05 % po dobu 30 dnů) je detekovatelný v plazmě a mozkové kůře u myší divokého typu. (Použitým myším kmenem zde byly myši C57BL/6NCr, nomenklatura těchto myší je dána výhradně jejich původem, protože po založení podkmene C57BL/6 v TheJackson Laboratory byly odděleny podlinie C57BL/6N a C57BL/6J a Cr znamená Charles River protože tato společnost získala jejich chovné kolonie v roce 1974 [29]).

Může působit jako inhibitor fosfodiesterázy v mozku a zvyšuje dráhy cAMP/CREB/BDNF způsobem, který podporuje přežití buněk a neuronální funkce. Navíc teobrominové krmené myši vykazovaly lepší výkony v úloze motorického učení se třemi pákami [30]. Tyto poznatky naznačují příznivý vliv kakaových produktů na učení a paměť.

V případě antagonisty adenosinového receptoru A2 (A2AR) istradefylinu, léčiva schváleného pro PD v Japonsku (podrobné informace viz dále), studie na zvířatech provedená Orrem a kolegy zkoumala schopnost tohoto činidla zlepšit kognitivní funkce u stárnoucích myší. s patologií amyloidních plaků podobnou AD.

Autoři uvádějí zvýšenou prostorovou paměť a habituaci u APP transgenních myší léčených nízkými dávkami istradefylinu (méně než nebo rovných 10 mg/kg/den) a zdůrazňují důležitost dalšího zkoumání tohoto antagonisty adenosinového receptoru jako potenciálního terapeutického přístupu pro AD nebo jiná neurodegenerativní onemocnění. kromě PD [31].

V této souvislosti nedávná studie in vitro od Franca a kolegů naznačuje, že antagonisté A2AR ovlivňují funkci N-methyl D-aspartátových ionotropních glutamátových receptorů (NMDAR), protože aktivace A2AR vede k vyšší funkčnosti NMDAR v neuronech [32].

V minulých letech bylo provedeno několik experimentálních studií k objasnění molekulárních mechanismů, které jsou základem pozorovaných příznivých účinků methylxanthinů, jako je kofein, u AD.

Gastaldo a kolegové ve své studii zkoumali, zda potravinové přísady (mimo jiné kofein) mohou ovlivnit agregaci peptidu A u AD prostřednictvím nepřímé, membránou zprostředkované dráhy, protože je známo, že membrány hrají klíčovou roli v raných fázích agregace peptidů.

Autoři použili syntetické mozkové membrány k analýze vlivu kofeinu na velikost a objemový podíl agregátů tvořených křížovými listy membránově aktivního fragmentu A 25-35.

Bylo hlášeno, že kofein se spontánně rozdělil do membrán během prvních 150 ns simulace molekulární dynamiky a bylo zjištěno, že se nachází hlavně v rozhraní hlava-ocas membrán - a některé také dočasně uvnitř hydrofobního jádra. Peptidy A 25-35 byly nalezeny pomocí mikroskopie, aby vytvořily výrazné amyloidní fibrily, umístěné na horní straně membrán v přítomnosti kofeinu.

Navíc pomocí rentgenové difrakce zjistili, že kofein vede ke ztluštění membrány a snížení fluidity membrány a přítomnost A 25-35 peptidesanu zvyšuje lokální zakřivení membrány, což je pravděpodobně indukováno tvorbou extracelulárních agregátů A a fibrily. Kromě toho ve svých studiích UV-viditelné spektroskopie s použitím thioflavinu T zjistili významné zvýšení fluorescenčního signálu listů při 420 nm po přidání kofeinu [33].

Podobné výsledky týkající se vlivu kofeinu na membrány byly získány v jedné z dřívějších studií autorů [34]. Pokud jde o kofein a A peptidy, Gupta a kolegové uvedli jako výsledek jejich simulací molekulární dynamiky dezorganizaci křížových struktur A {{2 }} fibrily v přítomnosti kofeinu. Tento destabilizační účinek může dále inhibovat tvorbu agregátů [35].

Pokud jde o homeostázu A, Janitschke a kolegové zkoumali účinky methylxanthinů, kofeinu, theobrominu, theofylinu, pentoxifylinu a propentofylinu v buňkách lidského neuroblastomu.

Došli k závěru, že analyzované xanthinové deriváty snižují hladiny A prostřednictvím pleiotropních mechanismů posunutím zpracování amyloidního prekurzorového proteinu z amyloidogenní na neamyloidogenní dráhu prostřednictvím ovlivnění stability proteinu a genové exprese, jakož i přímým ovlivněním zúčastněných sekretáz.

Navíc tyto methylxantiny snižují oxidační stres, hladiny cholesterolu a agregaci A 1-42 v buňkách neuroblastomu SH-SY5Y [21]. Další cestou, kterou by kofein mohl zprostředkovat svou farmakologickou aktivitu, je cholinergní systém.

V této souvislosti Fabiani a kolegové použili jednokanálové záznamy a fluorescenční měření ke zkoumání vlivu kofeinu na nikotinacetylcholinový receptor (AChR).

Jejich výsledky ukazují, že kofein působí jako částečný agonista a blokátor iontových kanálů na neuronových 7 a svalových nikotinových receptorech (AChR) v různých koncentracích a naznačují, že tento methylxanthin je vícecílově zaměřený lék pro léčbu AD [36].

Je zajímavé, že Kumar a kolegové zkoumali více než 600 molekul přírodního původu na jejich schopnost modulovat metabolismus acetylcholinu. Zjistili, že kofein má srovnatelný inhibiční potenciál AChE jako donepezil, běžně používaný lék k léčbě mírné až středně těžké demence.

Kromě toho kofein nevykazuje neurotoxicitu v primárních (E18) hipokampálních neuronech, ale významně zlepšuje přežití neuronů a chrání před neurodegenerací [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com