Metastatické malignity odvozené od dárce po současné transplantaci pankreatu a ledvin: tři kazuistiky a strategie léčby

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Metastatické malignity odvozené od dárce po současné transplantaci pankreatu a ledvin: tři kazuistiky a strategie léčby

Dominic Amara, BA,¹a kol

Pozadí.Zastavení imunosuprese u pacienta po transplantaci s malignitou pocházející od dárce nabízí teoretickou výhodu, že rekonstituce imunitního systému pacienta umožní „odmítnutí“ zhoubného nádoru, protože malignita také pochází z alogenní tkáně. Tato možnost však existuje s výhradou, že aloštěp (aloštěpy) pacienta bude pravděpodobně také odmítnut. Při současném slinivce břišníledvina(SPK), normální pokračující fungování a možná nepřítomnost malignity u nepostiženýchledvinanebo slinivky břišní toto rozhodnutí dále komplikují. Metody. Grafy 3 pacientů s metastatickými malignitami od dárce po SPK byly retrospektivně podrobně přezkoumány. Poskytujeme doporučení pro léčbu a management na základě úspěšných výsledků a přehledu existující literatury. Výsledek. V souladu s širokým přehledem literatury bylo ve všech 3 případech úspěšné úplné ukončení imunosuprese, odstranění obou štěpů a v 1 případě léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu k posílení imunitní odpovědi. Jeden pacient je na tom dobře 1 rok po úspěšné retransplantaci ledviny, zatímco druhý pacient je aktivní na čekací listině pro retransplantaci SPK po 2 letech bez známek metastatického onemocnění. Závěr. Úspěšná léčba metastatických malignit pocházejících od dárce vyžaduje odstranění aloštěpu, ukončení imunosuprese a adjuvantní terapii, která zahrnuje příležitostné použití inhibitorů kontrolních bodů k posílení imunitní odpovědi.

Cistanche je dobrá pro funkci ledvin

ÚVOD

Simultánní příjemci slinivky-ledviny (SPK) vyžadují agresivní imunosupresi k urychlení aloimunitní odpovědi a recidivy autoimunity. Programy SPK obecně používají indukční režimy deplece lymfocytů, po nichž následuje relativně významná zátěž udržovací imunosuprese ve srovnání s režimy typicky používanými po osamělémledvinatransplantace.1 V důsledku toho je modifikace imunosuprese, když se u příjemce rozvine nová malignita, náročná. U malignit odvozených od dárce představuje možnost snížení nebo zastavení imunosuprese za účelem „odmítnutí“ nádoru jedinečnou terapeutickou možnost s tím, že aloštěp bude pravděpodobně odmítnut.2 Teoretickým základem tohoto přístupu je, že rekonstituce imunitního systému hostitele spustí aloimunitní odpověď proti malignitě, protože malignita pochází z dárcovské tkáně. Algoritmus pro zastavení imunosuprese, odstranění aloštěpu a zavedení lékařských opatření, jako je chemoterapie, však není dobře definován. Rozhodování může být náročné v prostředí dobře fungujícího podnikuledvinanebo aloštěp slinivky břišní, který se nemusí podílet na metastatickém karcinomu, protože je třeba důkladně zvážit odstranění aloštěpu, aby bylo možné vysadit imunosupresi. Vzhledem k nedostatku literatury na toto téma a doprovodných rozhodnutí je účelem této studie prezentovat 3 případy metastatických malignit po SPK pocházejících od dárce a poskytnout doporučení pro léčbu na základě úspěšných výsledků a přehledu existující literatury.

MATERIÁLY A METODY

Retrospektivně byly posouzeny tři grafy příjemců SPK s malignitami odvozenými od dárce. Naše instituce nevyžaduje kontrolu IRB pro zprávy z klinických případových studií až o 3 klinických zkušenostech zjištěných během klinické péče. Z důvodu ochrany soukromí byly odstraněny všechny identifikátory zákona o přenositelnosti zdravotního pojištění a odpovědnosti. Všichni 3 pacienti podstoupili implantaci dárcovského pankreatu do pravých ilických cév (systémová endokrinní drenáž) s enterickou exokrinní drenáží (dárcovský duodenum do recipientního ilea) a dárceledvinaimplantace do levých ilických cév s ureteroneocystostomií.

SHRNUTÍ PŘÍPADŮ

Případ č. 1: dárcem přenášený adenokarcinom pankreatu zjištěný 6 měsíců po SPK

Klinická anamnéza

At the time of her SPK, patient 1 was a 42-year-old woman with a history of end-stage renal disease (ESRD) secondary to type 1 diabetes (DM1) with a calculated panel reactive antibodies (cPRA) of 91. She underwent thymoglobulin induction and transitioned to maintenance immunosuppression of tacrolimus (trough goal 5–15 µg/L), everolimus (trough goal 5–7 µg/L), mycophenolate 540mg BID, and prednisone 5mg daily. In the 6 months following transplant, she was seen >10krát ve více nemocnicích pro opakující se bolesti břicha. Dostala steroidy a thymoglobulin pro případné odmítnutí. Dva měsíce po SPK počítačová tomografie (CT) břicha-pánve prokázala uváznutí kolem aloštěpu slinivky břišní, což naznačuje možnou pankreatitidu, ale s normální lipázou. V 6-měsíci po transplantaci bylo známo, že dárce pacienta přenesl adenokarcinom na 3 další příjemce, kteří obdrželi orgány od stejného dárce. Tehdy vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) odhalilo difuzní vychytávání uzlin v levé supraklavikulární, mediastinální, mezenterické a pravé zevní oblasti ilické uzliny.

Řízení a výsledek

Tři dny po PET skenování, vzhledem k obavám z malignity odvozené od dárce, pacient podstoupil odstranění obou štěpů, po kterém následovalo ukončení imunosuprese. Na základě obav z metastatického onemocnění a potvrzeného přenosu agresivní malignity na další příjemce orgánů od stejného dárce nebyla provedena předoperační biopsie, protože transplantace měly být odebrány bez ohledu na bioptické nálezy. PET-avidní lymfatické uzliny také nebyly v době operace biopsie. Patologie explantátu potvrdila rozšířený adenokarcinom ve slinivce břišní nejvíce konzistentní s primárním pankreatem s rozsáhlou lymfovaskulární invazí a postižením periovarií a vejcovodů. Genotypizace nádoru identifikovala mutace, které by potenciálně umožnily sériové monitorování pomocí testování bezbuněčné DNA (cf-DNA). Do 6 měsíců po odstranění aloštěpu dříve pozorované PET-avidní léze vymizely. Následující rok a půl pacient nadále neměl žádné známky rakoviny, a to jak pomocí průřezového zobrazení, tak pomocí testování cf-DNA. Když se uvažuje o opakovánítransplantace ledvinbylo zjištěno, že má několik nových dárců specifických protilátek (DSA). Dva roky po odstranění štěpu, vzhledem k dlouhé době bez známek malignity, pacientka podstoupila druhýtransplantaci ledvinta znovu zahájila imunosupresi. Pacientka byla rovněž zařazena k transplantaci slinivky, ale dostala nabídku pouze na ledvinu, která byla přijata vzhledem k nižším požadavkům na imunosupresi a obavám z delšího čekání na kompatibilní slinivku, protože v té době měla cPRA 100 procent. O šest měsíců později podstoupila léčbu epizody odmítnutí zprostředkovaného protilátkami a 11 měsíců po druhétransplantace ledvinměl PET sken, který nenašel žádné známky rakoviny. Pacientce jsou nyní 3½ roku od původního SPK, 3 roky od odebrání štěpu a 1 rok od jejíhoretransplantaci ledviny. Uvažovalo se o ní pro transplantaci slinivky břišní, ale v současné době není považována za kandidátku kvůli nedávné léčbě odmítnutí a pokračující cPRA na 100 procent.

Případ č. 2: Adenokarcinom pankreatu odvozený od dárce zjištěný 10 let po SPK nebo větší

Klinická anamnéza

V době jejího SPK byla pacientkou 2 28-letá žena s anamnézou DM1 a ESRD od 12 let s cPRA 0 procent. Podstoupila indukci thymoglobulinu a byla převedena na udržovací režim takrolimu (minimální cíl 5–15 µg/l), mykofenolát 540 mg dvakrát denně a everolimus (minimální cíl 2–3 µg/l). Měla bezproblémový průběh s výbornou funkcí obou štěpů po dobu 10 let, kdy se u ní objevily chronické bolesti břicha. Počáteční zobrazení a endoskopie neidentifikovaly etiologii bolesti. Dvanáct let po SPK byla pacientka léčena thymoglobulinem pro podezření na rejekci kvůli zvýšené lipáze, ale v té době nebyla provedena žádná biopsie. Lipáza se vrátila k normálu, ale zobrazení ukázalo plnost ve stěně duodena dárce. Následná aspirace tenkou jehlou prokázala adenokarcinom (obrázek 1). Pacient podstoupil PET-CT vyšetření, které prokázalo mediastinální, levostrannou supraklavikulární a retroperitoneální lymfadenopatii kromě výrazného hypermetabolismu transplantované hlavy a duodenální manžety pankreatu.

Řízení a výsledek
U pacientky byl minimální cíl takrolimu snížen na 3–5 µg/l, mykofenolát snížen na 180 mg BID a everolimus pokračoval s minimálními hodnotami 2–3 µg/l. Byl vytvořen plán zcela ukončit imunosupresi, pokud se potvrdí, že rakovina pochází od dárce. Na nádoru bylo provedeno mapování identity založené na krátkém tandemovém opakování, které potvrdilo malignitu dárce. Po tomto výsledku pacient podstoupil odstranění obou štěpů, aby mohla být imunosuprese přerušena k léčbě metastazujícího adenokarcinomu pankreatu odvozeného od dárce. Finální patologie potvrdila 6,{11}} cm špatně diferencovaný adenokarcinom zahrnující hlavu pankreatu s invazí do duodena, ampulky a peripankreatické měkké tkáně a metastatický adenokarcinom v 5 z 16 lymfatických uzlin. Tři měsíce po odebrání štěpu opakované PET vyšetření neprokázalo žádné hypermetabolické léze, které by naznačovaly malignitu, a její CA 19-9 se snížila ze zvýšené na 85 před odebráním štěpu na normální rozmezí. PET skeny během 11 měsíců po pankreatektomii a nefrektomii nadále nevykazovaly žádné známky rakoviny a její CA 19-9 zůstala normální. Její cPRA je v současné době 99 procent a bylo u ní také zaznamenáno, že má novou DSA třídy 1 HLA. Pacientce je nyní 14 let od původní SPK, 2 roky po transplantaci pankreatektomie a nefrektomie a nyní je zařazena na další SPK. Onkologická služba ji bude nadále sledovat na čekací listině pomocí PET skenů a sérového CA-19-9.

Případ č. 3: Renální buněčný karcinom odvozený od dárce zjištěný 13 let po SPK

Klinická anamnéza

V době jejího SPK byla pacientkou 3 33-letá žena s anamnézou DM1 a ESRD s cPRA 24 procent. Podstoupila indukci thymoglobulinu a přešla na imunosupresivní režim takrolimu (údolní cíl 5–15 µg/l), mykofenolátu 360 mg dvakrát denně a prednisonu 5 mg denně. Měla výbornou funkci štěpu a nekomplikovaný průběh 7 let. 7 let po transplantaci se u ní vyvinula biopsií prokázaná chronická nefropatie aloštěpu a vrátila se k dialýze, ale zůstala nezávislá na inzulínu. Třináct let po jejím SPK CT vyšetření provedené k vyhodnocení nepopsatelné bolesti břicha ukázalo novou 3-cm hmotu vtransplantovaná ledvina. Ultrazvukové sledování provedené o 6 měsíců později popsalo tuto lézi jako vaskulární lézitransplantace ledvinyhorní tyč, která narostla na 4,7 cm. Dříve anurický pacient během následujícího měsíce vyvinul hematurii se zvyšující se bolestí břicha. Provedený PET/CT snímek odhalil hypermetabolickou lézi v transplantované ledvině bez známek metastatického onemocnění.

Řízení a výsledek
Vzhledem k obavám z malignity pocházející od dárce vtransplantovaná ledvina, 2 dny po PET skenu pacient podstoupil transplantační nefrektomii. Finální patologie odhalila 5.8-cm, stadium T1b renálního karcinomu (RCC) neklasifikovaného podtypu. Vzhledem k této diagnóze byl imunosupresivní režim pacienta redukován na takrolimus s cílem 3–5 µg/l, ale jinak zachován, aby byla zachována funkce aloštěpu pankreatu. Během následujících 6 měsíců neprokázala kontrolní CT vyšetření žádné známky metastatického onemocnění. 11 měsíců po transplantační nefrektomii však CT vyšetření identifikovalo 7-mm uzel měkkých tkání v levém dolním kvadrantu, který byl považován za nízkou pravděpodobnost recidivy vzhledem k nízkému stadiu RCC. Sériové zobrazování identifikovalo pomalý růst léze na 1,6 cm. Byla odeslána na onkologii, která se rozhodla tuto lézi léčit jako lokální recidivu pomocí stereotaktické radiační terapie. Léze vykazovala mírný intervalový růst během následujících 9 měsíců bez metastatického šíření navzdory radiační terapii.

Dva roky po transplantaci nefrektomie byly u ní zjištěny nové retroperitoneální, plicní a jaterní uzliny s podezřením na metastatické onemocnění. Byla stále nezávislá na inzulínu. V průběhu několika multidisciplinárních diskusí bylo doporučeno ukončení imunosuprese, stejně jako inhibice tyrozinkinázy. Tato doporučení odložila kvůli dramatickému zlepšení kvality života, které přinesla transplantace slinivky břišní, a problémům se slepotou a podáváním inzulínu. O dva měsíce později byla přijata se silnými bolestmi a bylo zjištěno, že má maligní pleurální výpotek a metastázy v játrech. Poté souhlasila s ukončením imunosuprese a zahájením kontrolního podávání inhibitoru nivolumab. Stále byla odolná vůči pankreatektomii štěpu a rozhodla se počkat, zda zůstane nezávislá na inzulínu. Čtyři týdny po zahájení nivolumabu se u ní objevila silná bolest v pravém dolním kvadrantu s horečkou. CT vyšetření ukázalo dramatické zlepšení v zátěži jaterních a retroperitoneálních metastáz, ale její transplantovaný pankreas se jevil jako nekrotický. Pacient podstoupil okamžitou transplantační pankreatektomii, která byla náročná kvůli hlubokému lokálnímu zánětu. K rekonstrukci ilické žíly byla nutná bovinní perikardiální náplast. První den po pankreatektomii byla provedena trombóza ilické žíly, což si vyžádalo trombektomii a umístění holého stentu přes zúžení. Následně byla propuštěna s pokračující kontrolou CT, která prokázala ústup její retroperitoneální lymfadenopatie a zmenšení velikosti jaterních metastáz (obrázek 2). Pacientce je nyní 16 let od původní SPK, 2½ roku od transplantační nefrektomie a 3 měsíce od transplantační pankreatektomie. U svého RCC pocházejícího od dárce bude pokračovat v měsíčním podávání nivolumabu po dobu 1 roku s pravidelným sledováním na onkologii.

DISKUSE

Tato série uvádí úspěšnou počáteční léčbu 3 příjemců SPK s metastatickými malignitami pocházejícími od dárce. Literatura o léčbě metastatické malignity pocházející od dárce je celkově omezená a zvláště omezená u příjemců SPK. Ve většímtransplantace ledvinV literatuře se několik systematických přehledů zabývalo managementem malignity přenášené dárcem. V 20}13 identifikovali Xiao et al 104 případů přenesených dárcem a ukázali, že 67 procent pacientů podstoupilo nefrektomii štěpu a vysazení imunosuprese, což představuje nejběžnější sledovaný přístup. Použití adjuvantní chemoterapie, radioterapie a imunoterapie bylo velmi variabilní v rozsahu od 0 procent do 80 procent v závislosti na nádorové tkáni původu.3 V roce 2020 Eccher et al předložili podobnou analýzu 234 příjemců s rakovinou dárcovského původu a poznamenali, že metastatické onemocnění bylo i v této populaci nejvýznamnějším prediktorem úmrtí. Kvůli možnosti návratu k dialýze většinaledvinapříjemci byli léčeni maximálně zastavením imunosuprese, odstraněním štěpu bez ohledu na původ, stupeň nebo subtyp nádorové tkáně. Byly však sledovány adjuvantní léčebné postupy, které byly individualizovány na základě nádorové tkáně původu, stupně a podtypu.4 Například 2 nedávné kazuistiky popsaly úspěšnou léčbu metastatického melanomu vledvina-pouze příjemci prostřednictvím zastavení imunosuprese, explantace aloštěpu a na základě relativního úspěchu u obecného metastatického melanomu adjuvantní imunoterapií kontrolními body.5,6

Literatura týkající se samotných transplantací pankreatu (PTA) je omezena na jednotlivé kazuistiky. První malignita přenášená dárcem u PTA byla hlášena Perosa et al v roce 2010. Malignita byla omezena na pankreas a byla úspěšně léčena pankreatektomií štěpu a zastavením imunosuprese.7 Nagaraju et al popsali případ sarkomu měkkých tkání vzniklého v aloštěp pankreatu, který nebyl testován na dárcovský původ, ale přesto byl úspěšně léčen pankreatektomií štěpu a zastavením imunosuprese.8

Se zaměřením na pacienty s SPK, Roza et al ohlásili první malignitu transplantovaného pankreatu u příjemce SPK v roce 2001. Tento pacient však zemřel na malignitu po transplantační pankreatektomii, ukončení imunosuprese a 2 chemoterapeutických cyklech.9 V roce 2020 Meier et al popsali úspěšnou léčbu široce metastatického renálního karcinomu spojeného s BK virem u pacienta s SPK s nefrektomií štěpu a IL-2 imunoterapií. V jejich případě rejekce pankreatu vyústila ve spontánní rupturu pseudoaneuryzmatu arteriální anastomózy pankreatu vyžadující emergentní operaci.10 Pokud je nám známo, neexistuje žádná jiná literatura o úspěšné léčbě metastatického dárcovského zhoubného nádoru u příjemců SPK

Naše série doplňuje tuto literaturu tím, že popisuje úspěšnou počáteční léčbu 3 pacientů s SPK s metastatickým maligním nádorem odvozeným od dárce. Pacient 1 měl malignitu přenášenou dárcem, což znamená, že malignita byla přítomna u dárce v době darování, zatímco pacienti 2 a 3 měli malignitu, která pravděpodobně pocházela z dárcovské tkáně roky po transplantaci. Ačkoli načasování vývoje těchto malignit pocházejících od dárce bylo odlišné, ve všech 3 případech se malignita rozšířila pod dohledem imunitních systémů příjemce, které byly potlačeny, aby se zabránilo odmítnutí. Společná strategie použitá ve všech 3 případech tvoří základ pro algoritmus naznačený na obrázku 3. Strategie a navrhovaný algoritmus jsou založeny na našich zkušenostech a komplexním přehledu literatury, které ukazují, že úspěšná léčba metastatických malignit u příjemců transplantátu závisí na včasném odstranění aloštěpu, jakmile je identifikována malignita odvozená od dárce, což umožňuje imunitní rekonstituci zastavením imunosuprese. Tyto kroky také umožňují další možnost léčby inhibitorem kontrolního bodu, který může způsobit rázné odmítnutí transplantovaného orgánu. Ve výše uvedených případech metody pro odlišení původu nádoru dárce od příjemce zahrnovaly analýzu rozdílů v mikrosatelitech, tj. opakování nebo kontrola panelu specifických genových mutací. Tyto genomické techniky představují jen několik možností v širším arzenálu technik, které lze použít k rozlišení mezi tkání dárce a příjemce. Tyto přístupy také zahrnují HLA-typizaci nebo použití fluorescenční in situ hybridizace pro karyotypizaci.{13}} Použití genomických technik nám umožnilo použít testování DNA bez buněk jako doplněk k podpoře našeho určení, že v případě 1 nedochází k recidivám nádoru. Buňka Testování volné DNA na malignitu bylo popsáno jako potenciálně užitečné při určování recidivy rakoviny. Zůstává však vyvíjejícím se experimentálním diagnostickým nástrojem.16

Pokud se zaměříme na léčebný přístup ke každému případu, případ 1 byl jasně nádor, který byl přenesen s dárcovskou slinivkou, protože příjemci srdce a jater měli metastatický adenokarcinom slinivky břišní s podobnou histopatologií. Na rozdíl od případů SPK by zastavení imunosuprese nebo odstranění transplantátů v případě příjemců srdce a jater bylo fatální. V důsledku toho příjemce srdce a jater nakonec zemřel na metastatický adenokarcinom pankreatu. V našem případě,ledvinaa slinivka břišní mohla být okamžitě odstraněna díky možnostem dialýzy a inzulínu, resp. V době aloštěpové pankreatektomie a nefrektomie (6 měsíců po transplantaci) nádor metastázoval do přilehlého vejcovodu. I když u explantátu nebyl žádný důkaz nádoruledvinaPET sken v době pankreatektomie a nefrektomie odhalil difuzní vychytávání uzlin v levé supraklavikulární, mediastinální, mezenterické a pravé zevní ilické oblasti. Navzdory lokálně agresivní povaze nádoru s lymfovaskulární invazí vedlo zastavení veškeré imunosuprese k normalizaci PET skenu během 6 měsíců a bez známek metastatického onemocnění. V tomto případě pouhé obnovení imunitní odpovědi umožnilo „odmítnutí“ nádoru pocházejícího od dárce. Je obtížné určit, jak velká část kontroly nádoru souvisí s obnovením imunitně zprostředkovaného dohledu nad nádory zastavením imunosuprese versus aloimunitní rejekce dárce HLA nesoucího nádor. Skutečnost, že aloimunitní odpověď pravděpodobně poskytla podstatný příspěvek k eliminaci nádoru, se odráží v dramatickém nárůstu anti-HLA protilátek proti cPRA o 100 procent. Navzdory jejímu vysokému panelu reaktivních protilátek dostala 0-neshodně transplantovanou ledvinu přibližně 2 roky po explantaci a nadále se jí daří dobře bez známek recidivy nádoru.

Malignita v případě 2 se objevila v transplantovaném pankreatu příjemce SPK 10 let po transplantaci. Po potvrzení dárcovského původu nádoru se slinivka iledvinabyly explantovány a imunosuprese byla zastavena. Stejně jako v případě 1 umožnilo odstranění obou orgánů úplné zastavení imunosuprese a vedlo k vyřešení systémové lymfadenopatie a hypermetabolismu v místě transplantace pankreatu pozorované při sekvenčním PET skenování. Rozhodnutí odstranit normálně fungujícítransplantace ledvinbez známek nemoci bylo obtížné, ale protože nádor pocházel od dárce, měli jsme obavy z okultního onemocnění. Také jsme chtěli být připraveni použít inhibitory kontrolních bodů k posílení imunitní reakce, pokud stažení imunosuprese nebylo dostatečné k odstranění nádorových buněk. V případě 2, stejně jako v případě 1, bylo vysazení imunosuprese také spojeno se zvýšením HLA protilátky specifické pro dárce a cPRA o téměř 100 procent, což naznačuje, že aloimunitní odpověď přispěla ke kontrole nádoru. 2 roky po explantacích nebyla prokázána recidiva a pacient je aktivní po transplantaci ledviny i slinivky břišní.

Případ 3 se liší od ostatních v tom, že malignita odvozená od dárce se vyskytla v nefunkčníledvinay aloštěpu 13 let po SPK a transplantace pankreatu fungovala normálně. V době nefrektomie nebyly žádné známky metastatického onemocnění, takže imunosuprese byla snížena, ale nebyla zastavena na základě pokračující vynikající funkce slinivky břišní. Transplantační pankreatektomie by umožnila zastavení imunosuprese a byla by v souladu s literaturou o transplantacích jednotlivých orgánů, kde je standardním přístupem odstranění štěpu a zastavení imunosuprese. Léčba pacientů s SPK však zůstává složitější než léčbaledvinanebo transplantace PTA jako poskytovatelé musí zvážit rizika odstranění normálně fungujícího transplantátu, který může být bez nádoru. Toto rozhodnutí tedy zahrnovalo posouzení rizika a přínosu transplantačním týmem a rozhovor s pacientem ohledně preferencí. Příjemce se nakonec nechtěl vzdát imunosuprese a cítil, že výhody fungující slinivky břišní převažují nad riziky recidivy onemocnění. Když se objevilo metastatické onemocnění (plicní výpotek, jaterní léze), imunosuprese byla zastavena. Nadále měla normální funkci slinivky, ale objevila se u ní silná bolest v místě lokální recidivy a vyžadovala hrudní trubici pro drenáž maligního výpotku. V tomto okamžiku byly zahájeny inhibitory kontrolních bodů, ale vzhledem k jejímu chatrnému stavu a normální funkci (v té době) nebyl pankreatický aloštěp odstraněn. Během týdnů po zahájení podávání inhibitorů kontrolních bodů však její rostoucí požadavky na inzulín a silná bolest nad aloštěpem slinivky břišní podnítily urgentní transplantaci pankreatektomie. Síla terapie inhibitorem kontrolního bodu byla pozoruhodná a indukované agresivní odmítnutí bylo téměř okamžité. Při zpětném pohledu měla být pankreatektomie provedena před zahájením inhibice kontrolního bodu, protože odstranění výrazně zaníceného a vaskulárního aloštěpu bylo náročné. Komplikacím vyšším krevním ztrátám a po explantační hluboké žilní trombóze se dalo předejít. Proto může být nejbezpečnější odstranění slinivky břišní dříve, než mohou inhibitory kontrolního bodu masivní zánětlivé reakce vyvolat. Navzdory negativním aspektům odmítnutí vyvolaného terapií inhibitory kontrolních bodů byla agresivní imunitní odpověď také spojena s rychlým zlepšením jejího metastatického onemocnění. Během 3 měsíců od zahájení imunoterapie se plicní, jaterní a lymfatické léze na základě zobrazovacích studií podstatně zlepšily.

Rozhodli jsme se znovu aktivovat pacienty pro oběledvinasamostatně nebo SPK v případech 1 a 2 po 2 letech bez rakoviny. Ačkoli rozhodnutí přistoupit k transplantaci u všech potenciálních příjemců s anamnézou léčených nádorů závisí na odhadech přežití bez onemocnění pro každou malignitu, tato data nejsou pro zde popsané scénáře k dispozici. Jsme optimističtí, že imunitní paměť pro dárcovskou HLA bude schopna udržet adekvátní kontrolu nad původním nádorem pocházejícím od dárce, ale bude nutné důsledné sledování, aby bylo zajištěno, že reiniciace imunosuprese neohrozí imunitně zprostředkovanou kontrolu nádoru. Pokračující přítomnost DSA by naznačovala pokračující protinádorovou aktivitu a mohla by být monitorována pro účely budoucí studie.
Souhrnně řečeno, nález metastatické malignity odvozené od dárce po SPK by měl vyvolat okamžité odstranění aloštěpu s primární lézí, ukončení imunosuprese a důrazné zvážení odstranění i druhého aloštěpu. Pokud přirozený imunitní dozor spojený se zastavením imunosuprese selže při kontrole metastatického onemocnění, inhibice kontrolního bodu může posílit přirozenou imunitní odpověď a úspěšně kontrolovat agresivní metastatické onemocnění. Tento algoritmus je možný pouze proledvinay nebo SPK příjemci, protože tito pacienti mají alternativní léčebné terapie po odstranění aloštěpu, na rozdíl od příjemců srdce, plic nebo jater. Tato strategie je v souladu s rozsáhlým literárním přehledem, který prokazuje, že úspěšná léčba metastatických malignit pocházejících od dárce vyžaduje odstranění aloštěpu, ukončení imunosuprese a adjuvantní terapii diktovanou nádorovou tkání původu, která může zahrnovat příležitostné použití imunoterapie k posílení imunitní odpovědi.

PODĚKOVÁNÍ

Za obsah zodpovídají výhradně autoři a nemusí nutně představovat oficiální názory National Institutes of Health.

Z 'Metastatické malignity odvozené od dárce po simultánní transplantaci pankreatu a ledvin: tři kazuistiky a strategie managementu'

podleDominic Amara, BA,1 a kol

---© 2020 Autoři. Vydalo Wolters Kluwer Health, Inc. DOI 10.1097/txd.000000000001090

REFERENCE
1. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS. Simultánní transplantace pankreatu a ledviny: současné trendy a budoucí směry. Transplantace orgánů Curr Opin. 2015;20:94–102.
2. Strauss DC, Thomas JM. Přenos dárcovského melanomu transplantací orgánů. Lancet Oncol. 2010;11:790–796.
3. Xiao D, Craig JC, Chapman JR, a kol. Přenos rakoviny dárcem při transplantaci ledvin: systematický přehled. Am J Transplant. 2013;13:2645–2652.
4. Eccher A, Girolami I, Motter JD, et al. Rakovina přenášená dárcem vtransplantace ledvinpříjemci: systematický přehled. J Nephrol. 2020.
5. Boyle SM, Ali N, Olszanski AJ, et al. Metastatický melanom odvozený od dárce a inhibice kontrolního bodu. Transplant Proc. 2017;49:1551–1554.
6. Singh P, Pandey D, Rovin B a kol. Úspěšná léčba a pět let přežití bez onemocnění u dárce přeneseného metastatického melanomu s terapií ipilimumabem. Cureus. 2019;11:e4658.
7. Perosa M, Crescentini F, Antunes I, et al. Malignita pankreatického štěpu odvozená od dárce. Transpl Int. 2010;23:e5–e6.
8. Nagaraju S, Grethlein SJ, Vaishnav S, et al. Kazuistika: primární de novo sarkom u transplantovaného aloštěpu pankreatu. Transplant Proc. 2017;49:2352–2354.
9. Roza AM, Johnson C, Juckett M, et al. Adenokarcinom vznikající v transplantovaném pankreatu. Transplantace. 2001;72:1156–1157.
10. Meier RPH, Müller YD, Dietrich PY a kol. Imunologická clearance metastatického renálního aloštěpového karcinomu spojeného s BK virem. Transplantace. 2020.
11. Schmitt C, Ciré K, Schattenkirchner S, et al. Vysoce citlivá typizace DNA pro detekci nádorů přenášených transplantací. Transpl Int. 1998;11:382–386.
12. Robin AJ, Cohen EP, Chongkrairatanakul T, et al. Přístup jediného centra k rozlišení původu dárce versus hostitele renální neoplazie v aloštěpu ledviny. Ann Diagn Pathol. 2016;23:32–34.
13. Milton CA, Barbara J, Cooper J, et al. Přenos maligního melanomu pocházejícího od dárce na příjemce renálního aloštěpu. Clin Transplant. 2006;20:547–550.
14. Palanisamy A, Persad P, Koty PP, et al. Myeloidní sarkom od dárce ve dvoutransplantace ledvinpříjemci od jednoho dárce. Case Rep Nephrol. 2015;2015:821346.
15. Kim JK, Carmody IC, Cohen AJ, a kol. Přenos maligního melanomu dárcem na příjemce jaterního štěpu: kazuistika a přehled literatury. Clin Transplant. 2009;23:571–574.
16. Corcoran RB, Chabner BA. Aplikace bezbuněčné analýzy DNA při léčbě rakoviny. N Engl J Med. 2018;379:1754–1765.