Terapie mezenchymálními kmenovými buňkami u dětí s onemocněním ledvin v konečném stádiu: Zpráva o dvou případech Ⅱ
Aug 29, 2023
Diskuse
Bylo prokázáno, že mezenchymální kmenové buňky jsou anideální kandidát pro buněčné terapiezachovánía regeneraci lidských ledvin, stejně jako dalšípoškozených tkání a orgánů. Tyto buňky bylyizolované z několika různých tkání včetněkostní dřeň, periferní krev, tuková tkáň,placenta, plodová voda a pupečníková krev.Jako multipotentní kmenové buňky byly izolovány první MSCz kostní dřeně se dokázaly diferencovat natkáně pouze mezodermálního původu. Překvapivě výsledkyze stovek studií na zvířatech a mnoha lidskýchstudie uváděly, že MSC byly schopny se přihojit adiferencovat na funkční buňky tkání, které tomu tak nebylypocházejí z mezodermu. MSC terapie bylaukázalo se, že je účinné při infarktu myokardu, ledvinonemocnění a poškození rohovky, stejně jako v plicích, mozku aporanění míchy a při reakci štěpu proti hostiteli.Mezenchymální kmenové buňky mají v oboru velký potenciálregenerační péče u zvířat, protože buňky jsousnadno se izolují a vyvinou, mají imunosupresivakapacitu a nezvýšit riziko teratomu.6,7
KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE BYLINNÝ PŘÍPRAVEK CISTANCHE
Předklinické zprávy a klinické studie kmenových buněkpoužívané proléčba onemocnění ledvinpřibývajírychle. Hlavním mechanismem, jehož prostřednictvím MSCZdá se, že přispívají k regeneraci tkánílokální produkce rozpustných faktorů, které působí přesendokrinní a parakrinní dráhy.6Obecně platíuznal, že reno-protektivní aktivita kmenových buněkv akutní achronické onemocnění ledvinmodely je kvůlisekrece cytokinů a dalších molekul vyvolanýchkmenové buňky inhibující zánět a endogennístimulace reparačních procesů včetně angiogeneze.Jeden mechanismus účinku pro kmenové buňky je přesextracelulární vezikuly (EV). V hostitelských buňkáchledvin, EV může přenášet genetickou informaci, žepodporuje regenerační procesy. Pak může EV "uvěznit"ligand na EV membránovém povrchovém receptoru. Pronapříklad vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF)je zachycen VEGF receptory na povrchu EV, žeblokují VEGF z receptoru glomerulárních buněk hostitelea inhibují patologické signály VEGF, které se účastníproces poškození ledvin.8
V CKD, hromadění experimentálních důkazůnaznačuje, že léčba MSC může snížit ledvinydysfunkce prostřednictvím revaskularizace, stejně jakosnižuje zánět, oxidační stres, apoptózu,a fibróza. Rozpustné faktory se podílejí na různýchprocesy včetně (1) signalizace imunitního systému napřjako IL-6, IL-8, monocytový chemoatraktant protein-1(MCP-1/CCL2) a TGF-b; (2) extracelulárníremodelátory matrice, jako je tkáňový inhibitormetaloproteinázy-2 (TIMP-2), fibronektin, periostin,kolagen a inhibitory metaloproteinázy; (3) růstfaktor a regulátory, jako je inzulínu podobný faktor 1 (IGF-1), hepatocytový růstový faktor (HGF) a vaskulárníendoteliální růstový faktor (VEGF). K tomuto efektu docházínezávisle na zdroji MSC (adMSC,ucMSC nebo bmMSC) a model poranění (ischemie-reperfuze, IgA nefropatie a unilaterální ureterálníobstrukce).6
Zvířecí model CKD ukázal, že MSClokalizovat v poškozených buňkách ledvin, působit omezmigrace a únik podocytů, oprava glomerulárníchpoškození endoteliálních buněk a snížení tvorbyglomerulární fibrotické a sklerotické léze.6dálebylo pozorováno, že lidské MSC mají protizánětlivý účinekúčinek, který je lepší u pupeční šňůrymezenchymálních kmenových buněk (MSC) ve srovnání s jinýmistromální buňky. Tyto protizánětlivé účinky snižujíinfiltraci makrofágů a vyvolat polarizaciprozánětlivé M1 makrofágy na protizánětlivéM2 makrofágy.9
Terapie založená na mezenchymálních kmenových buňkách bylaširoce studován pro léčbu onemocnění ledvina bylo prokázáno, že zlepšuje funkci ledvin aobnova poškozené ledvinové tkáně ve studiích na zvířatecha klinických studiích.8Nicméně terapie založená na MSC anoomezená nízkou odolností buněk při použití k léčbětěžké onemocnění ledvin. Několik faktorů, jako je anoikis,ischemii, zánětu a produkci reaktivníchformy kyslíku (ROS) snižují účinnost na bázi MSCterapie.10Díky svému terapeutickému potenciálu,Zvažují se MSC z kostní dřeně nebo jiných tkáníbýt účinným způsobem léčby několika lidských nemocí.Ačkoli několik zjištění naznačovalo, že založené na MSCterapie je přínosná v preklinickém modelu CKD,experimentální design naší studie se velmi lišíz hlediska modelu CKD, typu buňky a dávky, cestypodávání a parametry výsledků ledvin,ztěžuje měření skutečného terapeutického účinkupotenciál MSC a způsob aplikace pacientům.6
V našem prvním případě parametry funkce ledvintvorba moči a hladina močoviny v krvi nereagovalyna MSC terapii. Naproti tomu předchozí studie ukázalauspokojivou klinickou odpověď u 40 dospělých pacientůs aktivní SLE, kteří dostali dvě dávky ucMSC atdny 0 a 7.11Třináct pacientů (32,5 %) mělo majorklinickou odpověď a jedenáct pacientů (27,5 %) mělo ačástečná odezva.Systémový lupus erythematodesIndex aktivity onemocněnískóre (SLEDAI),britské ostrovyLupus Hodnocení Skupina(BILAG) skóre a renálnífunkce vykazovala významné zlepšení s vrcholemzlepšení v šestém měsíci terapie MSC. Theúčinek se poté pomalu snižoval, což naznačuje nutnostpo určité době terapii MSC opakovat.11 V našem prvním případě její pokročilé stadium nemoci, kdyPodávání buněčné terapie mohlo být důvodem nebyla pozorována obnova ledvin.
Došlo ke kardiovaskulárnímu zlepšení, tju PH jako dlouhodobá komplikace CKD, jak je ukázánosnížením oxygenoterapie a zvýšením schopnostivykonávat každodenní činnosti. Systematický přehled preklinickýchstudie na zvířatech zahrnující 29 článků uvedly účinnostterapie kmenovými buňkami pro plicní tepnuhypertenze.12Jedna klinická zpráva včetně 2 dospělýchukázaly se také případy PH dostávající léčbu kmenovými buňkamiklinické zlepšení. Snížení kyslíkové terapiea zvýšený index aktivity u jednoho pacientapo terapii kmenovými buňkami, zatímco jiný pacient mělzlepšený klinický nebo PH stav.13
V našem druhém případě došlo ke zlepšení ledvinpozorováno ve formě zvýšené produkce moči,stejně jako snížená hladina močoviny v krvi a frekvence HDza týden. Ukázaly se však kardiovaskulární funkcežádná odpověď. Nenašli jsme klinickou studii MSCterapie u pacientů se staženými ledvinami. Nicméně, aklinická studie u 13-letého pacienta s recidivoufokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS) potransplantaci ledviny, na kterou špatně reagovalikonvenční terapie, podstoupil terapii MSC od analogenní mícha. Před ošetřením kmenových buněk,pacient potřeboval týdenní plazmaferézu k dosažení acílený poměr protein-kreatinin v moči. Po třech stopkáchléčba buněčnou terapií bez vedlejších účinků, pacientměl stabilní funkci ledvin a cílovou proteinurii byladosaženo bez plazmaferézy. Navíc některézánětlivé cytokiny poklesly a zůstaly nízképo jednom roce.14
Terapeutické účinky MSC u pacientů s ESKDna pravidelné dialýze nelze hodnotit z GFR.Definovali jsme zlepšení ledvin interdialytickou močovinougenerační rychlost před a po terapii MSC ve stejnémtrpěliví. Podrobné mechanismy, jak se MSC zlepšilkardiovaskulární výkon snížením kyslíkupoptávka není známa. Také si neumíme vysvětlitmechanismus těchto buněk na zvýšený přírůstek hmotnosti.Předchozí studie zatím neposkytly přesvědčivé závěrydůkaz významné role cytokinů nebo solubilníchproteiny na opravu orgánů jako mechanismus MSC.8
KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE PRO LÉČBU CKD
Z těchto případů jsme vypozorovali, že periferieMSC terapie u dětské populace s ESKDmůže mít potenciálně příznivý účinek na zvýšenífunkce ledvin snížením hladiny močoviny v krvi atýdenní HD frekvence v případě 2 a podlesníženísrdeční komplikace ESKDv případě 1. Naše případytaké prokázat bezpečnost a snášenlivost na bázi MSCterapii v dávce 1 milion buněk/kg tělesné hmotnosti proděti s ESKD. Po pozorování těchto povzbuzujícíchpřípadů, máme obrovskou naději na použití terapie MSCu dětí s ESKD, které mají omezenou terapiimožnosti vzhledem k jejich obecnému stavu. Zlepšenív jakémkoli orgánovém systému u tohoto komplikovaného onemocnění jedostatečně cenný na to, aby mohl pokračovat v budoucí terapiivývoj, zejména proto, že tato možnost má dobrou bezpečnostprofil. Nicméně větší klinická studie, zejména vdětská populace, je zapotřebí k potvrzení terapieúčinek MSC inpacientů s CKD. Navíc dalšífaktory by měly být brány v úvahu v klinické praxiaplikace terapie kmenovými buňkami, jako je vhodnávýběr typů buněk, požadovaný počet buněk azpůsob podání.
Reference
1. Becherucci F, Roperto RM, Materassi M, Romagnani P. Chroniconemocnění ledvin u dětí. Clin Kidney J. 2016; 9:583-91.DOI: 10.1093/ckj/sfw047.
2. Onemocnění ledvin: zlepšení globálního výsledku (KDIGO). KDIGO2012 Směrnice klinické praxe pro hodnocení aléčba chronického onemocnění ledvin. Kidney Int (Suppl).2013; 3:136-50. DOI: 10,7326/0003-4819-158-11-201306040-00007.
3. Huling J, Yoo JJ. Srovnání dospělých ledvinových kmenových buněkidentifikace, charakterizace a aplikace. J Biomed Sci.2017; 24:32-43. DOI: 10,1186/s12929-017-0339-7.
4. Wei X, Yang X, Han Z, Qu F, Shao L, Shi Y. Mesenchymalkmenové buňky: nový trend pro buněčnou terapii. Acta PharmacologicaHřích. 2013;34:747-54. DOI: 10.1038/aps.2013.50.
5. Matsumoto T, Schäffers OJM, Yin W, Morizane R. Renalregenerace: terapie založené na kmenových buňkách v boji proti onemocnění ledvin.EMJ Nephrol. 2019; 7:54-64.
6. Rota C, Morigi M, Imberti B. Terapie kmenovými buňkami vonemocnění ledvin: pokrok a výzvy. Int J Mol Sci.2019; 20:2790-816. DOI: 10.3390/ijms20112790.
7. Papazová, DA, Oosterhuis NR, Gremmels H, van Koppen A,Joles JA, Verhaar MC. Buněčné terapie pro experimentchronické onemocnění ledvin: systematický přehled a metaanalýza.Dis Model Mech. 2015; 8:281-93. DOI: 10.1242/dmm.017699.
8. Marcheque J, Bussolati B, Csete M, Perin L. Stručné recenze:kmenové buňky a regenerace ledvin: aktualizace. Kmenové buňkyTransl Med. 2019; 8:82-92. DOI: DOI: 10.1002/sctm.{5}}.
9. Rota C, Morigi M, Cerullo D, Introna M, Colpani O, CornaD, a kol. Terapeutický potenciál buněk stromatu nerenálních popřrenálního původu u experimentálního chronického onemocnění ledvin. Kmenová buňkaRes Ther. 2018; 9:220-34. DOI: 10,1186/s13287-018-0960-8.
10. Yun CW, Lee SH. Potenciální a terapeutická účinnost buňkyterapie založená na mezenchymálních kmenových buňkách pro akutní/chronnemoc ledvin. Int J Mol Sci. 2019; 20:1619-35. DOI: 10,3390/ijms20071619.11. Wang D, Li J, Zhang Y, Zhang M, Chen J, Li X,a kol.
Podpůrná služba:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Prodejna:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
