Mesangiální skleróza u pacienta s diabetem 1. typu po současné transplantaci pankreatu a ledvin

další informace: Ali.ma@wecistanche.com

Mesangiální skleróza u pacienta s diabetem 1. typu po současné transplantaci pankreatu a ledvin i přes udržení normoglykémie: kazuistika

Boonphiphop Boonpheng a kol

Abstraktní

Pozadí:Simultánníslinivka břišní-transplantaci ledvinyje považován za kurativní léčbu diabetu 1. typu komplikovaného konečným stádiem onemocnění ledvin. Uvádíme zde případ mezangiální sklerózy u pacienta, který podstoupil úspěšnou transplantaci ledviny-pankreatu navzdory dobře kontrolované glukóze a vynikající funkci pankreatického aloštěpu.

Prezentace případu:76-letý diabetik 1. typu, který podstoupil simultánní léčbuslinivka břišní-transplantaci ledvinyPřed 19 lety měl přetrvávající proteinurii nefrotického rozsahu, ačkoli kreatinin byl na jeho výchozí (normální) úrovni. Hemoglobin A1c a glukóza nalačno byly dobře kontrolovány bez použití inzulínu nebo perorálních antihyperglykemik. Sérová lipáza a amyláza byly v referenčním rozmezí a nebyly prokázány protilátky specifické pro dárce. Pro vyhodnocení proteinurie byla provedena biopsie ledvinového aloštěpu a prokázala difuzní ztluštění kapilární kličky a difuzní středně těžkou až těžkou mezangiální sklerózu připomínající diabetickou nefropatii.

Závěry:Tento případ ukazuje případ mezangiální sklerózy připomínající diabetickou nefropatii u pacienta s dobrou kontrolou glukózy po současnémtransplantace pankreatu-ledvins vynikající funkcí pankreatického aloštěpu.

klíčová slova:Transplantace ledviny-slinivky, Diabetická nefropatie, Mesangiální skleróza, Kazuistika

Kliknutím zobrazíte prášek z extraktu cistanche pro funkci ledvin

Pozadí

Allotransplantace slinivky břišní je považována za kurativní možnost léčby u pacientů s diabetem 1. typu a současnátransplantaci ledviny(SPK) je možností pro pacienty s onemocněním ledvin a diabetem 1. typu. Omezené údaje naznačují, že úspěšná transplantace pankreatu může zabránit nebo zvrátit diabetickou nefropatii [1–3] obnovením glukózové homeostázy a udržením normoglykémie. V této zprávě uvádíme případ pacienta, který měl mezangiální sklerózu připomínající diabetickou nefropatii i přes dlouhodobé udržování normoglykémie po úspěšnétransplantace pankreatu-ledvin.

Prezentace případu

Pacient je {{0}}letý diabetik 1. typu, který podstoupil transplantaci SPK před 19 lety. Dárcem byla 48-letá žena bez diabetu v anamnéze a příčinou smrti bylo poranění hlavy. Ti dárci. konečný kreatinin byl 44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) a analýza moči neprokázala proteinurii. Příjemce měl diabetes 1. typu od 7 let komplikovaný mírnou retinopatií. Onemocnění ledvin se předpokládalo jako sekundární k diabetické nefropatii (neprováděla se žádná nativní biopsie ledvin), která rok před transplantací pomalu progredovala do konečného stádia onemocnění ledvin (ESKD) vyžadující peritoneální dialýzu. Dostal indukci basiliximabem a byl udržován na standardní trojité imunosupresi takrolimem, kyselinou mykofenolátovou a prednisonem. Jeho transplantační průběh byl vynikající bez epizod rejekce nebo větších komplikací.

Při rutinní návštěvě kliniky 19 let po jeho transplantaci analýza moči ukázala 2 plus proteinurii bez buněk nebo sádry. Poměr protein-kreatinin v moči se pohyboval od 3 do 4,3 g/den při více opakovaných měřeních, což odpovídalo 24-hodinovému sběru moči, který ukázal proteinurii 3,5 g/den. Jeho základní antihypertenzní režim zahrnoval amlodipin a metoprolol. Losar tan bylo zahájeno po zjištění proteinurie. Sérový kreatinin zůstal na své výchozí úrovni (88,4–106,1 mikromol/l, 1–1,2 mg/dl, eGFR 58–68 ml/min/1,73 m2). Fyzikální vyšetření bylo pozoruhodné pro stopový edém pedálu, ale jinak nevýrazné. Přehled předchozích laboratorních výsledků ukázal, že pozitivní proteinurie byla poprvé zaznamenána před 2 lety (17 let po transplantaci). Hladina glukózy nalačno byla 5–5,2 mmol/l (90–94 mg/dl) a hemoglobin A1c byl dobře kontrolován v rozmezí 5,2–5,8 procenta bez použití inzulinu nebo jiných léků na snížení hladiny glukózy. Lipáza a amyláza byly v referenčním rozmezí na dvou laboratorních kontrolách (amyláza 88 a 91 U/l; lipáza 35 a 18 U/l). Jeho domácí krevní tlak byl dobře kontrolován. Index tělesné hmotnosti byl 20,5 kg/m2. Test s jedním antigenem neprokázal žádné protilátky specifické pro dárce. Imunosupresí byl takrolimus s hladinami 6,5–10 ng/ml, kyselina mykofenolová 360 mg dvakrát denně a prednison 5 mg/den.

Vzhledem k nově vzniklé proteinurii nefrotického rozsahu byla provedena biopsie aloštěpu ledviny (obr. 1). Biopsie obsahovala 30 glomerulů, z nichž 8 bylo globálně sklerotických. Světelná mikroskopie vykazovala glomeruly difuzní ztluštění kapilární smyčky a difuzní střední až těžkou mezangiální sklerózu. Nejméně 4 glomeruly vykazovaly segmentální sklerózu, většinou v perihilárních lokalitách. Neobjevila se žádná glomerulitida, peritubulární kapilaritida, mezangiální hypercelularita ani depozita amyloidního typu. Nebyly tam žádné nekrotizující léze ani srpky. Nebyly zde žádné dvojité obrysy kapilární smyčky. Byla přítomna středně závažná tubulární atrofie a intersticiální fibróza (30–40 procent) a byly ohniskově postiženy chronickým zánětem. V nezjizvené kůře nebyla žádná tubulitida ani významný zánět. Vyskytla se těžká arterioskleróza a intimální hyalinní arterioskleróza. Bylo zjištěno fokální (~20 procent) imunofluorescenční C4d barvení peritubulárních kapilár. Glomerulární kapilární stěny a tubulární bazální membrány vykazovaly pseudo lineární barvení na IgG a albumin. Oblasti segmentální sklerózy vykazovaly rozmazané barvení IgM, C1q a C3. Žádné jiné významné glomerulární nebo tubulointersticiální imunofluorescenční barvení nebylo. Elektronová mikroskopie prokázala středně těžkou až těžkou mezangiální sklerózu a obecně intaktní výběžky podocytů. Některé glomerulární kapilární smyčky vykazovaly minimální segmentální časné dvojité konturování bazální membrány. Tloušťka glomerulární bazální membrány nemohla být hodnocena, protože studie elektronové mikroskopie byly provedeny na znovu zpracované parafínové tkáni. Peritubulární kapiláry vykazovaly normální bazální membrány. V žádném místě nebyly přítomny depozita typu imunitního komplexu (včetně fibril nebo mikrotubulů). Celkový diagnostický dojem upřednostňoval mezangiální sklerózu připomínající diabetickou nefropatii se sekundární perihilární fokální segmentální sklerózou. Vzhledem k velmi časné tvorbě dvojitého obrysu ve studiích elektronového mikroskopu nelze vyloučit složku chronické transplantační glomerulopatie. Žádná předchozí biopsie ledviny nebyla provedena ani nebyla k dispozici pro srovnání.

Po výsledcích biopsie jsme pacientovi zahájili léčbu losartanem s proteinurií klesající v rozmezí 2 až 3 g/den a kreatininem na začátku (1,2 mg/dl nebo eGFR 68 ml/min/1,73 m2). Také jsme optimalizovali kontrolu krevního tlaku a také preventivní opatření, jako je monitorování lipidového panelu a hladiny glukózy nalačno, které zůstaly normální.

Diskuse a závěr

Uvádíme případ mezangiální sklerózy připomínající diabetickou nefropatii u pacienta s diabetem 1. typu, který podstoupil úspěšnou SPK bez klinických nebo biochemických důkazů selhání štěpu, jak bylo prokázáno vynikajícím hemoglobinem A1c, normální sérovou amylázou/lipázou a bez potřeby inzulinu nebo perorálních hypoglykemických léků .

Diabetická nefropatie se může opakovat potransplantaci ledvinyu diabetických pacientů, ale jen zřídka vede ke ztrátě štěpu [4]. Intenzivní kontrola glykémie může zabránit nebo oddálit recidivu patologických změn diabetické nefropatie. Randomizovaná kontrolovaná studie [5] srovnávající intenzivní a standardní kontrolu glukózy u pacientů s diabetem 1. typu, kteří podstupujítransplantaci ledvinysamotný prokázal zvýšení šířky glomerulární bazální membrány, objemu mesangiální matrice a arteriální hyalinózu v obou skupinách po 5 letech, ale standardní skupina měla dvojnásobný nárůst objemové frakce mesangiální matrice při biopsii ledvin ve srovnání se skupinou s intenzivní kontrolou glukózy. Pozoruhodné je, že i v intenzivní kontrolní skupině zůstal hemoglobin A1c nad normálním rozmezím (5,1–7,3 procenta); proto zůstává nezodpovězeno, zda by se patologické léze diabetické nefropatie stále rozvinuly, pokud by bylo dosaženo úplné normoglykémie.

Pancreas transplantation is considered a curative treatment of type 1 diabetes, and diabetic nephropathy lesions can possibly regress or at least be prevented after a successful SPK. This was illustrated by a study by Fioretto et al. [1] that showed signifcant regression of mesangial fraction volume on kidney biopsy at 10 years but not at 5 years in eight type 1 diabetic patients with biopsy-confirmed diabetic nephropathy undergoing pancreas transplantation alone. In contrast, Kim et al. [6] reported a case of diabetic nephropathy progression in type 1 diabetic patients after successful pancreas transplantation alone (PTA). The patient had normal kidney function (eGFR 123.3 mL/min/1.73m2 by CKD-EPI) and only moderately increased albuminuria (174.4 mg/g urine albumin creatine ratio) prior to transplant. After pancreas transplantation, hemoglobin A1c was normalized to less than 5%. Prior to pancreas transplantation hemoglobin, A1c was 11.1%. However, proteinuria continued to increase beginning 2 months post-transplant. A percutaneous kidney biopsy performed at 52 months after transplantation showed basement membrane thickening (>500 nm elektronovou mikroskopií) a Kimmelstiel-Wilsonovy uzly typické pro diabetickou nefropatii; nebyla prokázána toxicita inhibitoru kalcineurinu nebo jiné změny.

Cistanche je dobrýtransplantace pankreatu-ledvin

Zjištění v tomto případě vyvolává otázky o základních mechanismech diabetické nefropatie a o tom, zda v její patogenezi mohou hrát roli i jiné faktory než hyperglykémie. Existují kazuistiky biopsií potvrzené diabetické nefropatie a diabetické retinopatie u pacientů bez diabetu i s normálními hladinami glukózy [7, 8].

Byla popsána nodulární glomeruloskleróza bez diabetu (také známá jako idiopatická nodulární glomeruloskleróza), charakterizovaná expanzí mezangiální matrix a nodularitou podobnou těm, které se vyskytují u klasické diabetické nefropatie [9]. Tyto patologické změny byly spojeny s kouřením a dlouhotrvající hypertenzí [9]. Existuje hypotéza, že kouření nebo dlouhotrvající hypertenze mohou vést k tvorbě pokročilých glykačních produktů, oxidativnímu stresu, abnormální renální hemodynamice a angiogenezi, což přispívá k patologickým změnám v ledvinách podobným diabetu [10]. Přehled literatury o idiopatické nodulární glomeruloskleróze od Lopez-Revuelta et al. [11] také zjistili souvislost této patologické entity s obezitou a metabolickým syndromem. Společně to naznačuje, že inzulinová rezistence i bez přímého diabetu může hrát ústřední roli v patogenezi jak diabetické nefropatie, tak idiopatické nodulární sklerózy. Náš pacient nekouřil tabák a jeho krevní tlak na antihypertenzivu a BMI byly normální; tyto faktory tedy nevysvětlují patologické nálezy.

Je zajímavé, že biopsie prokázala fokální C4d pozitivitu a rysy suspektní pro velmi časnou chronickou transplantační glomerulopatii. I když tato zjištění zvyšují možnost některé složky chronické aktivní protilátkou zprostředkované rejekce, stupeň mezangiální sklerózy je výrazně pokročilejší, než by bylo typicky pozorováno u těchto relativně mírných změn zprostředkovaných protilátkami. Dále nebyla přítomna žádná vícevrstevnost peritubulárních kapilárních bazálních membrán a nedošlo k žádnému mikrovaskulárnímu zánětu. Nemůžeme však vyloučit možnost, že za tyto bioptické změny bylo odpovědné chronické odmítnutí zprostředkované protilátkou. Kromě toho chyběly protilátky specifické pro dárce nebo anamnéza jakýchkoli předchozích epizod odmítnutí, které by podporovaly probíhající imunitní proces. Kromě toho je u transplantační glomerulopatie často pozorována progresivní dysfunkce aloštěpu, která u tohoto pacienta nebyla pozorována.

Byla přítomna výrazná arteriolární hyalinóza. Tento nález lze pozorovat u diabetické nefropatie, věku, chronické hypertenze, stejně jako u chronické léčby inhibitory kalcineurinu. Chronická toxicita inhibitorů kalcineurinu by také mohla být faktorem ve změnách v této biopsii včetně segmentální glomerulosklerózy; i když mezangiální skleróza není obecně považována za typický rys pozorovaný u této entity.

Mezi další diferenciální diagnózy mezangiální sklerózy patří onemocnění s ukládáním lehkého řetězce, fibrilární glomerulopatie a další onemocnění esoterického ukládání (např. glomerulopatie fibronektinu). Imunofluorescenční studie byly negativní, což vylučovalo onemocnění s ukládáním lehkého řetězce, fibrilární glomerulopatii nebo jiné procesy zprostředkované imunitními komplexy. Studie elektronového mikroskopu neodhalily žádné další usazeniny nebo fibrily. Nebylo provedeno barvení konžskou červení; nebyly však přítomny žádné další znaky podezřelé z amyloidózy. Kromě toho byla elektroforéza sérových proteinů negativní na monoklonální gamapatii. Je třeba poznamenat, že studie elektronového mikroskopu byly mírně omezené kvůli artefaktům při přepracování parafínu.

Jedním z omezení při diagnostice abnormálního metabolismu glukózy v běžné klinické praxi je to, že každodenní variace glukózy nemusí být detekována pomocí hemoglobinu A1c. Je tedy možné, že se u našeho pacienta mohla objevit nezjištěná přechodná hyperglykémie, která přispěla k patologickým změnám na ledvině. Jedna kazuistika popisovala pacienta s nálezem biopsie ledvin kompatibilním s diabetickou nefropatií s poruchou glukózové tolerance, ale bez zjevného diabetu, ale kontinuální monitorování glukózy později odhalilo hyperglykémii splňující kritéria pro diabetes [12].

Uvádíme neobvyklý případ mezangiální sklerózy připomínající diabetickou nefropatii u pacienta s diabetem 1. typu, který úspěšně prodělalslinivka břišní-transplantaci ledvinys vynikající funkcí pankreatického aloštěpu, dlouhodobé udržení normoglykémie, jak prokázal hemoglobin A1c a inzulin-independentní.

Cistanche je dobrýtransplantace pankreatu-ledvin

Zkratky

SPK: Simultánní slinivka-transplantaci ledviny; PTA: Samotná transplantace pankreatu; ESKD: konečné stadium onemocnění ledvin; eGFR: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; GBM: Glomerulární bazální membrána; BMI: Index tělesné hmotnosti

Poděkování

Nelze použít.

Příspěvky autorů

BB shromáždil klinické informace a vypracoval rukopis. JZ interpretoval patologické nálezy biopsie ledviny. GL, MP, JY se aktivně podíleli na klinické péči o pacienta. BB, JZ, GL, GD, JY přezkoumaly návrh a provedly kritické úpravy pro intelektuální obsah. AP podporoval sběr klinických dat. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Financování

Žádný.

Dostupnost dat a materiálů

Všechna data vygenerovaná nebo analyzovaná během této studie jsou zahrnuta v tomto publikovaném článku.

Reference
1. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, Goetz FC, Mauer M. Zvrat lézí diabetické nefropatie po transplantaci pankreatu. N Engl J Med. 1998;339(2):69–75.
2. Fioretto P, Mauer SM, Bilous RW, Goetz FC, Sutherland DE, Steffes MW. Účinky transplantace pankreatu na glomerulární strukturu u pacientů s diabetem závislým na inzulínu s vlastními ledvinami. Lancet (Londýn, Anglie). 1993;342(8881):1193–6.
3. Nyumura I, Honda K, Babazono T, Taneda S, Horita S, Teraoka S, et al. Dlouhodobá prevence diabetické nefropatie u pacienta s diabetem 1. typu po simultánněslinivka břišníatransplantaci ledviny.Clin Transpl. 2009;23(Suppl 20):54–7.
4. Owda AK, Abdallah AH, Haleem A, Hawas FA, Mousa D, Fedail H a kol. De novo diabetes mellitus uledvinaaloštěpy: nodulární skleróza a difuzní glomeruloskleróza vedoucí k selhání štěpu. Transplantace nefrolového číselníku. 1999;14(8):2004–7.
5. Barbosa J, Steffes MW, Sutherland DE, Connett JE, Rao KV, Mauer SM. Vliv kontroly glykémie na časné diabetické renální léze. 5-letá randomizovaná kontrolovaná klinická studie u příjemců transplantované ledviny s cukrovkou závislou na inzulínu. JAMA. 1994;272(8):600–6.
6. Kim Y, Kim DI, Shim JR, Lee TB, Yang KH, Ryu JH a kol. Progrese diabetické nefropatie po samotné úspěšné transplantaci pankreatu: kazuistika. Korejská transplantace J. 2019;33(4):146–52.
7. Chan JY, Cole E, Hanna AK. Diabetická nefropatie a proliferativní retinopatie s normální glukózovou tolerancí. Péče o diabetes. 1985;8(4):385–90.
8. Biesenbach G, Hommer K, Stadler G, Kramar R, Syré G, Zazgornik J. "Diabetická" proliferativní retinopatie a nodulární glomeruloskleróza bez diabetes mellitus. Dtsch Med Wochenschr. 1988;113(50):1968–71.
9. Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D'Agati VD. Idiopatická nodulární glomeruloskleróza je odlišná klinicko-patologická jednotka spojená s hypertenzí a kouřením. Hum Pathol. 2002;33(8):826–35.
10. Nasr SH, D'Agati VD. Nodulární glomeruloskleróza u nediabetického kuřáka. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2032–6.
11. López-Revuelta K, Abreu AA, Gerrero-Márquez C, Stanescu RI, Marín MI, Fernández EP. Diabetická nefropatie bez diabetu. J Clin Med. 2015;4(7):1403–27.

12. Nishihama K, Nakai T, Kanai K, Sugiyama T, Kosato H, Oka N, et al. Případ „skryté“ diabetické nefropatie diagnostikované kombinací nálezů renální biopsie a kontinuálního monitorovacího systému glukózy. CEN Case Rep. 2015;4(1):101–5