Mechanismus "Epimedium-Cistanche Deserticola" v léčbě rakoviny prsu s kostními metastázami

Mechanismus "Epimedium-Cistanche Deserticola" v léčbě rakoviny prsu s kostními metastázami

Další informace:{0}}

Abstraktní:

Objektivní:Epimedium-Cistanche Deserticola＂ je druhlék na tonizaci ledvinběžně používaný v léčbě kostních metastáz karcinomu prsu, který má dobrý klinický efekt, ale farmakologický mechanismus není zcela objasněn.

Metody: síťová farmakologie a bioinformatická technologie byly použity k prozkoumání mechanismu ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ při léčběrakovina prsukostní metastázy. Ke screeningu hlavních účinných složek léku byly použity databáze TXMSP, TCM databease@Taiwan a TCMID. K vyhledávání potenciálního cíle působení Epimedium a Cistanche Deserticola byly použity databáze Swiss Target Prediction a STITCH. genové karty, databáze OMIN a Drugbank byly použity k hledání genů kostních metastáz rakoviny prsu. Byly zmapovány cíle frug a chorobné geny a byly analyzovány GO a KEGG dráhy příbuzných genů. Vizualizační síť "droga léčiva-složka-cíl-signál" byla zkonstruována pomocí softwaru Cytoscape3.6.0 a byly vytříděny geny hub.

Výsledek:studie zjistila, že existuje 30 hlavních účinných složekEpimedium a Cistanche Deserticolaa 544 genů bylo zapojeno do potenciálních terapeutických cílů, z nichž 101 genů bylo potenciálními cíliEpimedium a Cistanche Deserticolapři léčbě kostních metastáz rakoviny prsu. Prostřednictvím analýzy drah GO a KEGG jsme zjistili, že mechanismy zapojené do protinádorové, diferenciace osteoblastů, apoptózy osteoklastů a regulace kostního mikroprostředí, jako je apoptóza, diferenciace osteoklastů, PI3K0AKT, signální dráha ESR1, T signální dráha buněčného receptoru atd. TP53 VEGFA, AKT1, EGFR, SRC, CCND1, MAPK3, ESR1 mohou být klíčovými geny v léčbě kostních metastáz rakoviny prsu.

Závěr: v této studii byla pomocí farmakologie sítě zkonstruována síť „droga lék-složka-cíl-signál“ a bylo zjištěno, že mechanismus ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂ při léčbě rakoviny prsu kostní metastázy zahrnovaly více cílů a cest, což vedlo k vedení klinické medikace.

Klíčová slova: kostní metastázy rakoviny prsu, síťová farmakologie, ＂Epimedium-Cistanche Deserticola＂, mechanismus účinku

Klikněte na produkty Cistanche DHT

Rakovina prsu je celosvětově nejčastějším zhoubným nádorem u žen a nejnovější údaje ukazují, že počet nově diagnostikovaných pacientek s rakovinou prsu na celém světě představuje 24,2 procenta nových zhoubných nádorů u žen a úmrtnost je 15 procent úmrtnosti případů. u žen. Asi u 65 až 75 procent pacientek s rakovinou prsu se vyvinou kostní metastázy a většinou osteolytické kostní metastázy doprovázené řadou kostních lézí, jako je bolest, hyperkalcémie, patologické zlomeniny atd., které vážně ovlivňují kvalitu života pacientů .

Kostní metastázy rakoviny prsu patří v tradiční čínské medicíně do kategorie „osteomů“. Tradiční čínská medicína (TCM) zdůrazňuje, že etiologií kostních metastáz je především nedostatek ledvin, který je důsledkem ztráty ledvinových poruch čchi, jin a jang, a terapeuticky by měl povzbudit ledviny a povzbudit kostní dřeň; Liangchun Zhu, lékař čínské medicíny, věřil, že kořenem kostních metastáz je nedostatek ledvin. Jako tradiční čínská medicína, která doplňuje ledviny, se Epimedium a Cistanche Deserticola běžně používají v léčbě kostních metastáz a byla aplikována metoda doplňování ledvin u kostních metastáz rakoviny prsu a bylo zjištěno, že doplňování ledvin bylo schopné snížit bolest a zlepšit kvalitu života pacientů s kostními metastázami rakoviny prsu. Síťová farmakologie se v posledních letech postupně zvedla a rozvíjela, přinesla nové myšlenky a metody pro studium mechanismu tradiční čínské medicíny (TCM). Tato studie zkoumala účinek léku „Epimedium-Cistanche Deserticola“ na léčbu kostních metastáz rakoviny prsu z pohledu síťové farmakologie a poskytla náměty pro další experimenty.

1 Materiál a metody

1.1 screening aktivních složek léku "Epimedium-Cistanche Deserticola".

Chemické složky Epimedium a Cistanche Deserticola byly shromážděny pomocí databáze farmakologie systémů tradiční čínské medicíny, tchajwanské banky zdrojů tradiční čínské medicíny a dalších a screeningové podmínky byly orální biologická dostupnost a index lékové rezistence a byly získány typické struktury SMILES příslušných složek. v databázi bioaktivity organických malých molekul.

1.2 Predikce potenciálních terapeutických cílů léků.

SMILES struktury chemických složek Epimedium a Cistanche Deserticola byly importovány do databáze za účelem predikce potenciálních terapeutických cílů a po odstranění duplikátů byly vybrány vysoce pravděpodobné cíle.

1.3 Screening genů spojených s kostními metastázami u rakoviny prsu.

V této studii jsme hledali geny související s onemocněním, které se podílejí na kostních metastázách rakoviny prsu, pomocí Genecards, Online Mendelian inheritance in man (OMIM) a webových stránek lékových bank, které nastavily kritéria vyhledávání na „gen“ a „homosapiens“ a odstranili duplicitní geny a prokázali příbuzné geny rešerší v literatuře. genecards je velmi obsáhlá databáze, která obsahuje informace o genech kódujících proteiny, pseudogenech a genech lidského původu Podrobnosti o genech RNA, genetických lokusech, shlucích genů a neklasifikovaných genech byly získány z databáze lékové banky, aby se zlepšila přesnost předpovědi, pro tuto studii byly vybrány pouze akční cíle léků, které byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). OMIN je navíc databází lidských genů a genetických chorob, obsahuje informace o všech známých genetických poruchách a více než 15 000 genech a zaměřuje se na asociace mezi fenotypy chorob a jejich kauzativními geny.

1.4 Screening léku "Epimedium-Cistanche Deserticola" na potenciální cíle při léčbě kostních metastáz rakoviny prsu.

Byly zmapovány potenciální terapeutické cíle a chorobné geny léků a potenciální cíle "Epimedium-Cistanche Deserticola" při léčbě kostních metastáz rakoviny prsu byly zkonstruovány pomocí cytoscape3.6. 0 a byly vyřazeny základní geny. Cytoscape3.6.0 je bioinformatická softwarová platforma pro vizualizaci molekulárních interakčních sítí, pomocí které jsou konstruovány mapy proteinových interakčních sítí; MCODE, zásuvný modul, který provádí analýzu stupně asociace na vytvořené biologické síti, získává shluky hlavních proteinů a klíčové uzly v celé síti a vizualizuje je a zobrazuje v cytoscape3.6.0

1.5 Funkční anotace a analýza genů.

Potenciální cíle Epimedium a Cistanche Deserticola v léčbě kostních metastáz rakoviny prsu byly zavedeny na Davidovy webové stránky, aby bylo možné provést analýzu genové ontologie a genomické encyklopedie s využitím lidského genu jako pozadí pro odfiltrování míst účinku a signálních cest léku Epimedium-Cistanche Deserticola. léčba kostních metastáz rakoviny prsu. Davidova webová stránka je online bioinformatická databáze integrující biologická data a analytické nástroje, schopná poskytnout kompletní informace o funkčních anotacích genů a proteinů.

2 Výsledky

2.1 hlavních účinných látek "Epimedium-Cistanche Deserticola"

Chemické složky spojené s Epimedium a Cistanche Deserticola byly získány v TCMSP, TCM databázi ＠ Taiwan a TCGMID databázích, v tomto pořadí, a výsledky ukázaly 176 chemických složek spojených s Epimedium a 139 chemických složek spojených s Cistanche. V kombinaci se zprávami z literatury jsme identifikovali 23 hlavních aktivních složek Epimedium, Cistanche měl 8 hlavních aktivních složek a 30 hlavních aktivních složek zůstalo po odstranění duplicitních dat, jak je uvedeno v tabulce 1.

2.2 Geny související s kostními metastázami rakoviny prsu

V databázích Genecards, OMIN a Drugbank bylo získáno celkem 476 cílových genů pro kostní metastázy rakoviny prsu. Proteinová interakční síť 476 cílových genů byla zkonstruována pomocí softwaru Cytoscape 3.6.0 a po vyloučení izolovaných uzlů testované cílové geny společně vytvořily strukturálně komplexní multicentrickou interakční síť, která obsahovala 391 uzlů a 15717 hran. Jádrové geny byly skrínovány pomocí MCODE plug-inu, bylo identifikováno 187 jádrových genů, které patří do 2 subklastrů, v tomto pořadí, jsou ukázány na Obr. Podshluk a obsahoval 97 uzlů a 3376 hran; Podshluk B se skládá z 80 uzlů a 1020 hran.

2.3 potenciální cíle "Epimedium-Cistanche Deserticola" při léčbě kostních metastáz rakoviny prsu

Potenciální terapeutické cíle 30 hlavních aktivních složek "Epimedium-Cistanche Deserticola" byly získány pomocí Swiss Target Prediction a databází stehů. Potenciální terapeutické cíle byly seřazeny podle shody od nejvyšší po nejnižší a 544 cílů bylo získáno po odfiltrování duplicitních dat a vyrobeno do vizuální mapy sítě. Mapování cílů léků pomocí genů nemoci získaných "Epimedium-Cistanche Deserticola" jako cílových genů pro kostní metastázy rakoviny prsu jich bylo 101, viz obr. 2A. 35 základních genů bylo vybráno zásuvným modulem MCODE a 20 nejlepších klíčových cílů bylo jasně seřazeno podle stupně uzlu, mezi nimiž 8 genů s nejvyšším stupněm uzlu bylo následujících: TP53 (stupeň=95), VEGFA (stupeň=87), AKT1 (stupeň=83), EGFR (stupeň=82), SRC (stupeň=80), CCND1 (stupeň=79), mapk3 (stupeň=77), ESR1 (stupeň=76), viz obr. 2B.

2.4 GO funkční analýza potenciálních cílů "Epimedium-Cistanche Deserticola" při léčbě kostních metastáz rakoviny prsu

Go funkční analýza 101 potenciálních terapeutických cílů byla provedena pomocí online nástroje David a 101 potenciálních terapeutických cílů bylo biologicky klasifikováno a analyzovány dráhy. 697 výsledků bylo získáno během go funkční analýzy, která zahrnovala především biologické procesy (534 položek), buněčné složky (55 položek) a molekulární funkce (108 položek), viz obrázek 3. V biologických procesech, včetně autofosforylace proteinů, kaskád ERK1 a ERK2, regulace buněčné migrace, regulace buněčné proliferace a dalších; V buněčných složkách, včetně jádra, mitochondrií, cytosolu, nukleoplazmy atd.; V molekulárních funkcích, včetně aktivity protein tyrosinkinázy, aktivity proteinkinázy, vazby na proteiny, vazby na enzymy atd.

2.5 Výstavba sítě "léčivo-složka-cíl-signální cesta".

30 hlavní aktivní složky Epimedium a Cistanche Deserticola, 101 potenciálních cílů pro léčbu kostních metastáz rakoviny prsu a 46 signálních drah zapojených do mechanismu účinku byly integrovány a analyzovány softwarem cytoscape3.6.0 za účelem vytvoření " lék -složka -cíl- signalizační- stezka "síťový model. Cíle léku "Epimedium-Cistanche Deserticola" působící na hlavní účinné látky byly distribuovány v různých signálních drahách a měly vzájemně koordinovaný vztah, viz Obr.

3 Diskuse

Moderní lékařský výzkum ukázal, že kostní metastázy lze obecně rozdělit do čtyř fází, včetně kolonizace, dormance, reaktivace, proliferace a invaze, ve kterých se rakovinné buňky, osteoklasty a osteoblasty vzájemně regulují během metastatického procesu, urychlují osteolýzu a kost. resorpci a vstoupí do stavu "kostního bludného cyklu". Léčebně lze použít mnoho metod, včetně chirurgie, chemoradioterapie a vnitřní a vnější aplikace tradiční čínské medicíny, a všechny mají dobrý klinický výsledek. Epimedium a Cistanche Deserticola běžně užívají léky pro léčbu kostních metastáz, ale jejich mechanismus účinku není plně definován.

V této studii byly vytříděny účinné složky Epimedium a Cistanche Deserticola a byl vytvořen síťový diagram složek a akčních cílů, aby bylo možné najít hlavní složky těchto dvou bylin: icariin, celkové flavonoidy, polysacharid icariin, fenylethanoid atd. . Epimedium má účinky protinádorové, protizánětlivé a zlepšující imunitu, které má ochranný účinek na kosterní systém a lze jej použít k léčbě onemocnění, jako jsou kostní metastázy a osteoporóza. Mechanismus léčby "Epimedium-Cistanche Deserticola" na kostní metastázy karcinomu prsu analýzou GO a KEGG zahrnoval především protinádorovou, podporující diferenciaci osteoblastů, navození apoptózy osteoklastů, regulaci vnitřního prostředí atd. v protinádorové oblasti postihoval především buňky cyklus, podporoval buněčnou apoptózu, Epimedium a Cistanche Deserticola a hlavní složky vykazovaly inhibiční účinky na různé eozinofilní nádorové buňky.; Kromě toho vědci použili celkový fenylethanoidový glykosid, hlavní účinnou složku přípravku Cistanche, k zásahu do modelu rakoviny jater nesoucího H22 u myší a zjistili, že celkový fenylethanoidový glykosid byl schopen snížit obsah TNF, zlepšit imunitní stav a podporují apoptózu nádorových buněk.

4. závěr

Kostní metastázy jsou složitý proces a nedávné studie prokázaly, že rakovinné buňky a osteoblasty se vzájemně regulují a vnitřní prostředí se výrazně mění dříve, než se objeví klinické projevy kostních metastáz z maligních nádorů a dysregulace rovnovážného stavu kostní tvorby a dochází k resorpci kostí. Tradiční čínská medicína (TCM) se teoreticky zaměřuje na myšlenku rovnováhy a terapeuticky klade důraz na obnovení rovnováhy a smíření se stavem organismu. Studie metodou síťové farmakologie zjistila, že mechanismus účinku Epimedium a Cistanche Deserticola při léčbě kostních metastáz rakoviny prsu zahrnuje vícecílové a vícecestné cesty a klíčová je regulace vnitřního prostředí, která je smysluplná pro vedení klinického použití. , ale je zapotřebí další experimentální ověření.