Mechanismus Cistanche Deserticola v léčbě cukrovky Kardiomyopatie na základě síťové farmakologie

[Abstrakt] Cíl Studie ukazuje, že Cistanche deserticola a její aktivní složka mají dobrý ochranný účinek na kardiovaskulární onemocnění, ale neexistuje žádná studie o diabetické kardiomyopatii (DCM). Tato studie je proto založena na síťové farmakologii a jejím cílem je studium účinku Cistanche deserticola na DCM z hlediska mechanismu. Metody Podle potřeb výzkumu byly pro získání informací o hlavních aktivních složkách a cílech Cistanche deserticola použity databáze TCMSP, PubChem a Swiss Target Prediction a pro získání souvisejících cílů diabetické kardiomyopatie (DCM) databáze GeneCards. . Při konstrukci cílové sítě byl zvolen nástroj Cytoscape 3.8.2. Současně byla síť PPI použita k výběru nástroje jazyka R pro analýzu obohacení KEGG a GO. Výsledky Bylo získáno celkem 17 hlavních účinných látek a 58 cílů souvisejících s DCM z Cistanche deserticola. Základní geny v síti PPI byly AKT1, TNF, VEGFA a TP53; Po obohacení funkce GO existují více obohacené proteiny, jako je proteinová řada/aktivita threoninkinázy, vazba substrátu inzulínového receptoru, aktivita proteinkinázy C, aktivita proteinkinázy C závislé na vápníku, vazba transkripčního faktoru vázajícího DNA specifická pro RNA polymerázu II a vazba DNA vazba transkripčního faktoru; Analýza dráhy obohacení KEGG ukázala, že hlavními cestami Cistanche deserticola v léčbě diabetické kardiomyopatie byly diabetická kardiomyopatie, signální dráha AGE-RAGE v diabetické kompatibilitě Inzulínová rezistence, signální dráha HIF{9}}, hepatitida B a proteoglykany u rakoviny; Mezi geny s velkým počtem asociací mezi KEGG dráhou a geny v síťovém diagramu patří především AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 a PIK3CD. Závěr Cistanche deserticola může zlepšit oxidační metabolismus DCM a kardiomyocytů inhibicí oxidačního stresu, zánětlivé reakce a autofagie s mnoha cíli, složkami a cestami.

[klíčová slova]diabetická kardiomyopatie; Cistanche deserticola; Síťová farmakologie; Cílové body; Mechanismus působení

Účinnost Cistanche deserticola

Diabetická kardiomyopatie (DCM) je způsobena především diabetem (DM). Dlouhodobý dopad DM vede k počáteční diastolické funkci a pozdní systolické dysfunkci srdce, která nemá nic společného s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční [1]. DM je závažný celosvětový zdravotní problém, který postihuje odhadem 366 milionů lidí na celém světě a vede k výskytu srdečního selhání (HF). Ve skutečnosti hyperglykémie, hyperlipidémie a přerušení signalizace inzulínu mohou být konzistentní s rozvojem DCM. DCM zahrnuje řadu srdečních abnormalit, včetně kardiomegalie, fibrózy myokardu, diabetes mikrovaskulárního onemocnění a diastolické a systolické srdeční dysfunkce [3]. Hlavními patologickými charakteristikami DCM jsou zvýšení metabolismu mastných kyselin v buňkách myokardu, inhibice ukládání lipidů a metabolismus glukózy [4]. Inzulínová rezistence u pacientů s DCM může vést k metabolickým poruchám, což vede k upregulaci exprese proteinů související s vychytáváním volných mastných kyselin a oxidací. Zvýšené množství mastných kyselin – Oxidace produkuje nadměrné reaktivní formy kyslíku (ROS) a vede k srdečnímu oxidačnímu stresu. Dlouhodobý oxidační stres podporuje srdeční fibrózu, hypertrofii srdečních myocytů a srdeční dysfunkci, čímž zhoršuje rozvoj DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], také známý jako Xianling slezina, byl poprvé zaznamenán v Shennong Ben Cao Jing. Jeho chemické složení zahrnuje čtyři kategorie, a to alkaloidy, lignany, polysacharidy a flavonoidy, polysacharidy a flavonoidy mají poměrně silné biologické aktivity. Jedná se o tradiční čínskou medicínu pro zahřátí ledvin a povzbuzení jangu, odstranění větrné vlhkosti a posílení kostí a svalů a používá se k léčbě hypertenze, ischemické choroby srdeční, osteoporózy, menopauzálního syndromu Impotence, hemiplegie, necitlivost končetin atd. Cistanche deserticola se také často používá v kombinaci s jinými čínskými léky k léčbě DM a jeho komplikací [7-8]. Aby bylo možné plně hrát roli Cistanche deserticola, bylo v posledních letech provedeno mnoho výzkumů v oblasti medicíny a bylo dosaženo mnoha výzkumných úspěchů v procesu neustálé propagace souvisejícího výzkumu [{{1 }}]. Výzkumy domácích vědců ukazují, že celkové flavonoidy Cistanche deserticola mohou hrát ochrannou roli při poškození cévního endotelu u DM myší snížením krevního cukru, antioxidantem a dalšími způsoby [12]. Mezi nimi je glykosid Cistanche deserticola (Icariin) flavonoid izolovaný z Cistanche deserticola a hlavní účinná látka v Cistanche deserticola [13]. Některé studie odhalily terapeutický účinek Icariinu na různé chorobné stavy, včetně kardiovaskulárních onemocnění [14-16] a onemocnění vyvolaných DM [17]. Icariin hraje roli různými způsoby, jako jsou antioxidační, protizánětlivé a lipidové regulační aktivity [14]. Výzkum ukazuje, že glykosid Cistanche deserticola může chránit buňky myokardu před poškozením oxidativním stresem zvýšením exprese sirtuinu-1 v mitochondriích [18]. V Epimedium však stále existuje mnoho složek, jako je detekce glykosidu Cistanche deserticola II (ICA II), chaohodiny atd., které mohou hrát roli při kardiovaskulárních onemocněních. Například ICA II může up-regulovat miR-181c, aktivovat downstream související signální dráhy, a tak obnovit funkci vaskulárních endoteliálních buněk [19]. Obecně výzkum ostatních komponent stále chybí. Tato studie analyzovala roli Cistanche deserticola deserticola v léčbě DCM prostřednictvím síťové farmakologie. Po vybudování sítě založené na počítačovém softwaru byl stanoven mechanismus účinku této léčivé rostliny v naději, že v budoucnu poskytne teoretickou referenci pro vývoj souvisejících aktivních složek Cistanche deserticola.

1. Materiály a metody

1.1 Získání hlavních účinných látek Cistanche deserticola

Superman bylinky cistanche

Platforma TCMSP byla vybrána pro získání chemických složek obsažených v Cistanche deserticola a Druglikeness (DL) Větší nebo rovna 0.18, orální biologická dostupnost (OB) Větší nebo rovna 30 procentům, caco{{ 3}} schopnost Větší než nebo rovna -0.4 a poločas Životnost Větší než nebo rovna 3 h ve farmakokinetických parametrech sloučenin byly použity jako screeningová kritéria pro screening hlavních aktivních složek v Cistanche deserticola.

1.2 Cílová predikce účinných účinných látek

S aktivní složkou jako klíčovým slovem byly strukturní informace Cistanche deserticola určeny prohledáváním PubChem a poté byly příslušné strukturní informace získány na platformě Swiss Target Prediction, aby se určily cílové informace potřebné pro studii.

1.3 Predikce cíle související s DCM

Vyberte platformu GeneCards a vyhledejte informace o cílech související s DCM pomocí vyhledávacího výrazu „diabetická kardiomyopatie“. Účinné aktivní složky Cistanche deserticola byly porovnány s relevantními cílovými informacemi DCM, aby se určil cíl Cistanche deserticola při léčbě DCM.

1.4 Konstrukce sítě interakce protein-protein (PPI).

Importujte cílové informace získané v předchozím kroku do platformy String, použijte Multiple Proteins, nastavte Organism na Homes Sapiens a poté získané informace importujte do nástroje Cytoscape verze 3.8.2, abyste vytvořili síť a analyzovali ji. Nakonec získejte diagram vztahu PPI potřebný pro výzkum.

1.5 Cílové obohacení GO a analýza anotace KEGG cesty

Použijte jazyk R k analýze společných cílů Cistanche deserticola deserticola a DCM, získejte bublinový a sloupcový graf potřebný pro analýzu obohacení GO a nakonec pomocí transformace získejte odpovídající původní genové cíle.

1.6 Analýza obohacení cílové dráhy KEGG a konstrukce KEGG Relationship Network

2 Výsledky

ID se převede do odpovídajícího textového souboru a textový soubor, bublinový graf a sloupcový graf se získají na základě zpracování nástrojem jazyka R. Importujte soubor KEGG získaný zpracováním v Perlu v nástroji Cytoscape 3.8.2 a nakreslete síť vztahů KEGG.

2.1 Výsledky screeningu hlavních účinných látek a potenciálních cílů Cistanche deserticola deserticola

Čínská bylina cistanche

Sedmnáct hlavních účinných látek v Cistanche deserticola deserticola bylo prověřeno na základě databáze a 551 potenciálních cílů aktivních látek v Cistanche deserticola deserticola deserticola bylo získáno pomocí predikce databáze SwissTargetPrediction a sestavení cílové sady složek.

2.2 Informace o potenciálním cíli DCM

Na základě GeneCards lze získat 330 cílových genů DCM a 58 společných cílů lze získat průnikem cílových genů účinných účinných látek v Cistanche deserticola (obr. 1).

Obrázek 1 Wayneův diagram společných cílů Cistanche deserticola a diabetické kardiomyopatie

2.3 Hlavní aktivní složky Cistanche deserticola - hlavní cílová síť

Byla studována cílová mapa (obrázek 2) nakreslená pomocí nástroje Cytoscape 3.8.2. Zelená, červená, hnědožlutá a modrá část mapy odpovídají Epimedium, DCM, aktivním složkám a cílům. Mezi důležitostí uzlů a hustotou spojení existuje pozitivní korelace, což znamená, že pokud je spojení méně, význam uzlů je relativně nízký, zatímco pokud je spojení více, význam uzlů je relativně vysoký. Zadáním 58 cílových informací do STRING lze sestavit síťový graf PPI (obrázek 3) a pomocí jazyka R extrahovat geny se středními hodnotami v top 30 (obrázek 4).

2.4 Analýza obohacení GO cílů souvisejících s Cistanche deserticola DCM

Analýza obohacení GO cílů Cistanche deserticola souvisejících s DCM byla provedena pomocí jazyka R. Po spuštění jazyka R lze získat celkem 74 funkcí a předchozích 20 lze použít jako hranici pro získání sloupcového grafu (obrázek 5) a bublinového grafu (obrázek 6) zobrazených na následujících dvou obrázcích. Pokud je obohacení menší, barva grafu má tendenci být relativně blízko modré. Pokud je obohacení výraznější, barva grafu má tendenci být blíže červené a úsečka obrázku představuje míru obohacení. Analýza obohacení GO popsala, že cíl Cistanche deserticola v léčbě DCM se podílel na aktivitě protein serin/threonin kinázy, vazbě příjmu nebo odečítání inzulínu, aktivitě protein kinázy C a aktivitě protein kinázy C závislé na vápníku.

2.5 Analýza obohacení KEGG dráhy cílů souvisejících s Cistanche deserticola DCM

Pro analýzu obohacení dráhy KEGG a konstrukci sítě vztahů KEGG byl vybrán nástroj jazyka R. Po zpracování tímto nástrojem bylo získáno celkem 159 drah. Bylo vybráno 20 nejlepších cest na základě jejich významnosti a byly nakresleny odpovídající sloupcové a bublinové grafy (obrázek 7, obrázek 8). Levá strana grafu představuje název cesty a úsečka představuje počet cílů. Pokud je počet cílů menší, barva grafu má tendenci být modrá. Pokud je počet cílů větší, barva grafu bývá červená. Obrázek 9 ukazuje síťový diagram mezi top 20 geny a KEGG dráhou během obohacení. Spojení se týkají vzájemných spojení a kruhy ve vnitřním a vnějším kruhu představují geny a cesty. Pokud je barva grafu tmavší a plocha je větší, znamená to, že počet vzájemně souvisejících genů je také větší. Prostřednictvím pozorování a analýzy není těžké zjistit, že síťový diagram mezi KEGG dráhou a geny zahrnuje hlavně proteinkinázu B1 (AKT1), katalytickou podjednotku fosfoinositol 3 kinázy (PIK3CB), katalytickou podjednotku fosfoinositol 3-kinázy (PIK3CA) , fosfoinositol 3-regulační podjednotka kinázy 1 (PIK3R1) a fosfoinositol 3-katalytická podjednotka kinázy δ (PIK3CD) atd.

Obrázek 2 Účinné aktivní složky Cistanche deserticola – síť hlavního cíle

Obrázek 3 PPI síť cílů Cistanche deserticola a diabetes

Obrázek 4 Základní geny PPI

Obrázek 5 Sloupcový graf GO obohacení

Obrázek 6 Bublinový graf GO obohacení

Obrázek 7 Sloupcový graf obohacení KEGG

Obrázek 8 Bublinový graf obohacení KEGG

Obrázek 9 KEGG vztahová síť Cistanche deserticola při léčbě diabetické kardiomyopatie

3 Diskuse

DM má mnoho komplikací, které mají vážný dopad na myokard [20-21]. Komplikace DM vážně ohrožují kvalitu života pacientů s DM [22]. DCM je jednou z vážných komplikací DM s vysokou mortalitou a je popisována jako dysfunkce myokardu bez dalších konvenčních kardiovaskulárních rizikových faktorů. DCM se projevuje hlavně jako fibróza myokardu, hypertrofie kardiomyocytů, buněčná apoptóza a metabolická porucha, která nakonec vede k srdečnímu selhání [23-25]. Ačkoli některé studie vysvětlily patogenezi z molekulární a buněčné perspektivy, která může zahrnovat nadměrný oxidační stres, fibrózu, buněčnou apoptózu a zánět způsobený hyperglykémií, stále existuje spor [26-27]. V posledních letech vykazuje výběr léků v léčbě dilatační kardiomyopatie komplexnější, diverzifikovanější a systematičtější charakteristiky [28]. Prostřednictvím pokusů na zvířatech s hlavními složkami Cistanche deserticola, jako jsou glykosidy Cistanche deserticola a flavonoidy Cistanche deserticola, lze zjistit, že Cistanche deserticola může hrát dobrou roli v léčbě dilatační kardiomyopatie, ale existuje relativně málo studií souvisejících s patogenezí. 29-30]. Tato studie zkoumala 17 hlavních účinných látek v Cistanche deserticola, včetně kvercetinu, luteolinu, linalylacetátu, kempferolu atd. Zjistila, že 58 cílů mělo účinky na DCM. Po léčbě PPI bylo identifikováno pět hlavních cílů, kterými byly proteinkináza 1 (AKT1), tumor nekrotizující faktor (TNF), savčí cílový protein sirolimu (mTOR), tumorový protein p53 (p53) a endoteliální syntáza oxidu dusnatého [NOS3 (eNOS )] atd. Proto se spekuluje, že těchto pět cílů může být klíčovými cíli Cistanche deserticola deserticola pro léčbu DCM. Některé studie zjistily, že AKT je signální transdukční molekula a její zprostředkovaná signální transdukční dráha reguluje buněčné dělení, diferenciaci, apoptózu a další aktivity [31], zatímco dapagliflozin může up-regulovat AKT/tyrosinkinázu (JAK)/aktivovanou mitogeny. proteinkinázová (MAPK) dráha ke snížení DCM [32].

Účinky Cistanche

tumor necrosis factor (TNF- ) a interleukin 6 (IL-6) jsou některé hlavní prozánětlivé cytokiny, které se podílejí na vzniku a rozvoji komplikací diabetu [33]. Studie hodnotila hladinu prozánětlivých cytokinů u diastolické dysfunkce levé komory, která je nejčasnějším projevem dysfunkce levé komory způsobené diabetem. Bylo zjištěno, že plazmatický IL-6 a hladina TNF- stoupá [34]. Studie ukázaly, že metformin zlepšuje osu reaktivních forem kyslíku (ROS) - kolagen p53 u fibrózy a dyslipidémie při poranění levé komory způsobené DM 2. typu a studie také ukázaly, že obnovení extracelulárně regulované proteinkinázy (ERK)/mTOR dráhy může zabránit DCM [35], zatímco Cistanche deserticola může inhibovat Akt/mTOR a může také aktivovat p53 [36]. Baumgardt a kol. [37] zjistili, že DCM a ischemické/reperfuzní poškození byly omezeny BH4/eNOS/NO dráhou, zatímco Duan et al. [38] zjistili, že dráha PI3K/AKT-eNOS aktivovaná glykosidy Cistanche deserticola by mohla oddálit stárnutí endotelu. Analýza obohacení GO ukázala, že předpokládaný cíl Cistanche deserticola deserticola pro léčbu DCM se podílel na aktivaci protein serin-threonin fosfatázy/threonin kinázy, vazbě substrátu inzulínového receptoru, aktivaci protein kinázy C a aktivaci protein kinázy C závislé na vápníku. Analýza dráhy obohacení KEGG ukazuje, že hlavní cesty Cistanche deserticola pro léčbu DCM zahrnují diabetickou kardiomyopatii, signální dráhu HIF{20}}, signální dráhu pokročilých konečných produktů glykace (AGE) - receptor pro pokročilou glykaci koncových produktů (RAGE) v Complications of diabetes, inzulínová rezistence, syntéza růstového hormonu, sekreční a akční dráhy a endokrinní impedanční dráhy, které jsou podobné výsledkům analýzy sítě PPI a analýzy obohacení GO. Hypoxií indukovatelný faktor-1 (HIF{24}}) úzce souvisí s DCM [39], ROS a HIF1 IGFBP3 dependentní upregulace blokuje signál přežití IGF1, a tak zprostředkovává apoptózu kardiomyocytů indukovanou vysokou glukózou, zatímco exogenní vodík sulfid inhibuje signální převodník a aktivátor transkripce 3 (STAT3)/HIF-1 Dráhy mohou zabránit apoptóze buněk indukované vysokou glukózou a oxidativnímu stresu [40]. Související studie zjistily, že AGE a jeho receptor (RAGE) souvisí s patogenezí DCM, inhibuje RAGE/NF-κ Exprese B signální dráhy a downstream zánětlivých faktorů má ochranný účinek na kardiovaskulární komplikace související s DM potkanů ​​[41 ].

Pouštní žijící cistanche

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AGE a jeho interakce s RAGE podporují buněčnou proliferaci a akumulaci ECM a inhibují buněčnou apoptózu za účelem indukce vaskulární remodelace. ROS produkovaný interakcí AGE a RAGE reguluje buněčnou proliferaci, zeslabuje buněčnou apoptózu a zužuje krevní cévy [42-43]. Glykosid II (ICA II) a metformin (MET) Cistanche deserticola mohou snížit hladiny glukózy v krvi nalačno (FPG), hemoglobinu A1c (HbA1c) a AGEs. ICA Ⅱ a MET mohou také zvýšit přenos signálu prostřednictvím dráhy PI3K-AKT-mTOR ke snížení mitochondriální autofagie buněk hladkého svalstva [44]. Sekretagogický hormon růstového hormonu (GHS) otevřel mnoho nových perspektiv v oblasti endokrinologie, metabolismu a kardiovaskulárního výzkumu, což naznačuje, že může hrát terapeutickou roli u DM a jeho komplikací, zejména u DCM, a může regulovat peroxisomový proliferátor- aktivované receptory v makrofázích a adipocytech (PPAR- ), PPAR- Je důležitým regulátorem inzulinové senzibilizace. Peptid uvolňující růstový hormon (Ghrelin) také inhibuje uvolňování růstového hormonu aktivací PI3K/AKT a c-Jun N-terminální kinázy (JNK) Buňky vykazují ochranné účinky. U potkanů ​​s resekcí slinivky břišní a novorozených potkanů ​​léčených Streptozotocinem mohou acylované a neacylované peptidy uvolňující auxin (AG a UAG) snížit hladinu glukózy a zvýšit produkci inzulínu Počet buněk a sekrece inzulínu naznačují, že GHS může hrát roli v regeneraci slinivky [41] ,45]. Aktivace těchto drah může podporovat sekreci cytokinů, z nichž nejdůležitější zahrnuje TNF-, což přispívá k zánětlivé odpovědi [46] a tyto cytokiny mohou urychlit progresi DCM. Tato studie na základě síťové farmakologie studovala mechanismus Cistanche deserticola deserticola při léčbě DCM. Výsledky ukázaly, že Cistanche deserticola deserticola deserticola může zlepšit funkci oxidačního metabolismu DCM a buněk myokardu inhibicí oxidačního stresu, zánětlivé reakce a autofagie prostřednictvím více cílů, více složek a více drah, působících na AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) a další související cíle.

Reference

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R, et al. Změněný metabolismus substrátu myokardu je spojen s dysfunkcí myokardu u časné diabetické kardiomyopatie u potkanů: studie využívající pozitronovou emisní tomografii [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L a kol. Znalosti a praxe pacientů s diabetes mellitus v Libanonu: průřezová studie [J]. BMC Public Health, 2018, 18(1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetická kardiomyopatie: aktualizace mechanismů přispívajících k této klinické jednotce [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE, et al. Expozice kadmiu vyvolává srdeční neurometabolickou dysregulaci a akumulaci lipidů nezávisle na aktivitě pyruvátdehydrogenázy [J]. Ann Med, 2021, 53(1): 1108-1117.

[5] Jia G, Demarco VG, Sowers JR. Inzulinová rezistence a hyperinzulinémie u diabetické kardiomyopatie [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Jia G, Whaley-Connell A, Sowers JR. Diabetická kardiomyopatie: srdeční onemocnění vyvolané hyperglykémií a inzulínovou rezistencí [J]. Diabetologie, 2018, 61(1): 21-28.

[7] Wang LH, Ma YK, Zhou XM a kol. Studie o hypoglykemickém hypoglykemickém účinku epimedium hypoglycin [J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2005, 22(1): 49-52, 55.

[8] Li GR, Li GQ. Klinické sledování 108 případů diabetické nefropatie léčených odvarem Arctium epimedium [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Icariin má ochranný účinek proti ischemickému/reperfuznímu poškození myokardu u potkanů ​​[J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 73(1): 229-235.

[10] Zhou H, Yuan Y, Liu Y, a kol. Icariin chrání kardiomyocyty H9c2 před poškozením vyvolaným lipopolysacharidy prostřednictvím inhibice dráhy cJun N-terminálních kináz/nukleárního faktoru-kappaB závislé na reaktivních formách kyslíku [J]. Mol Med Rep, 2015, 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG a kol. Icariin působí jako potenciální činidlo pro prevenci srdeční ischemie/reperfuzního poškození [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015, 72(2): 589-597.

[12] Han AP, Zhang J, Ding XS. Účinky celkových flavonoidů epimédia na vaskulární funkci diabetických myší [J]. Journal of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, 2011, 27(3): 243-246.

[13] Ye LC, Chen JM. Pokroky ve studii o farmakologických účincích Epimedium [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001, 26(5): 293-295.

[14] Fang J, Zhang YJ. Icariin je antiaterosklerotické léčivo z čínské léčivé byliny nadržené kozy [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D., Riehle C, et al. Tkáňově specifická remodelace mitochondriálního proteomu u diabetických myší Akita typu 1 [J]. Diabetes, 2009, 58(9): 1986-1997.

[16] Sousa GR, Pober D, Galderisi A, et al. Kontrola glykémie, kardiální autoimunita a dlouhodobé riziko kardiovaskulárních onemocnění u diabetes mellitus 1. typu [J]. Výpůjčka, 2019, 139(6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y a kol. Kombinace injekce mezenchymálních kmenových buněk s icariinem pro léčbu erektilní dysfunkce související s diabetem [J]. PLoS One, 2017, 12(3): e174145.

[18] Gibbons CH. Základy funkce autonomního nervového systému [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160(3): 407-418. [19] Guan RL, Lei HE, Tang Y a kol. Účinek icarisiduⅡ na miR-181c a jeho cílené geny KLF6, KLF9, KLF10 a KLF15 v lidských kavernózních endoteliálních buňkách podobných diabetickým [J]. Chin J Clinicians (elektronické vydání), 2016, 10(1): 56-61.

[20] Zhong WL, Sun B, Gao WQ a kol. Kyselina salvianolová A zacílená na komplex transgelin-aktin ke zvýšení vazokonstrikce [J]. E Bio Medicine, 2018, 37(11): 246-258.

[21] Ilkhanizadeh B, Shirpoor A, Khadem AM, et al. Ochranné účinky extraktu zázvoru (Zingiber officinale) proti srdeční abnormalitě vyvolané cukrovkou u potkanů ​​[J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Cole JB, Florez JC. Genetika diabetes mellitus a komplikací diabetu [J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH a kol. Mezenchymální kmenové buňky zlepšují fibrózu myokardu u diabetické kardiomyopatie prostřednictvím sekrece prostaglandinu E2 [J]. Stem Cell Res Ther, 2020, 11(1): 122.

[24] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetická kardiomyopatie: aktualizace mechanismů přispívajících k této klinické jednotce [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[25] Dillmann WH. Diabetická kardiomyopatie [J]. Circ Res, 2019, 124(8): 1160-1162.

[26] Shimizu M, Suzuki K, Kato K, et al. Hodnocení účinků dapagliflozinu, inhibitoru kotransportéru sodíku a glukózy-2, na jaterní steatózu a fibrózu pomocí přechodné elastografie u pacientů s diabetem 2. typu a nealkoholickým ztučněním jater [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Subklinický zánět a depresivní symptomy u pacientů s diabetem 1. a 2. typu [J]. Semin Immunopathol, 2019, 41(4): 477-489.

[28] Qian H, Yang JJ, Pan DY, et al. Ochranný účinek celkových flavonoidů epimédia na ledviny u experimentálních diabetických potkanů ​​[J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY a kol. Icariin zeslabuje diabetickou kardiomyopatii a downreguluje proteiny extracelulární matrix v srdeční tkáni u potkanů ​​s diabetem 2. typu [J]. Farmakologie, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX, a kol. Icariin zlepšuje diabetickou kardiomyopatii prostřednictvím signalizace apelin/sirt3 ke zlepšení mitochondriální dysfunkce [J]. Front Pharmacol, 2020, 11(3): 256.

[31] Kong CC, Dai AG. Fosfatidylinositol 3-kináza reguluje hypoxií indukovatelný faktor 1 v plicních tepnách potkanů ​​s hypoxií indukovanou plicní hypertenzí [J]. Chinese Journal of Pathophysiology, 2006, 22(11): 2132-2137.

[32] El-Sayed N, Mostafa YM, Abogresha NM, et al. Dapagliflozia podporuje diabetickou kardiomyopatii prostřednictvím up-regulace erytropoetinových drah AKT/JAK/MAPK u diabetických potkanů ​​indukovaných streptozotocinem [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Úloha zánětlivých cytokinů u diabetické nefropatie [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Dinh W, Futh R, Nickl W, a kol. Zvýšené plazmatické hladiny TNF-alfa a interleukinu-6 u pacientů s diastolickou dysfunkcí a poruchami metabolismu glukózy [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F, a kol. Vildagliptin zmírňuje dysfunkci myokardu a obnovuje autofagii prostřednictvím miR-21/SPRY1/ERK v srdci diabetických myší [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Gao LF, Chen M, Ouyang Y a kol. Icariin indukuje apoptózu buněk rakoviny vaječníků prostřednictvím aktivace p53 a inhibice dráhy Akt/mTOR [J]. Life Sci, 2018, 202(6): 188-194.

[37] Baumgardt SL, Paterson M, Leucker TM a kol. Chronické současné podávání sepiapterinu a L-citrulinu zlepšuje diabetickou kardiomyopatii a ischemické/reperfuzní poškození myokardu u obézních diabetických myší 2. typu [J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH a kol. Icariin zpožďuje sníženou endoteliální buněčnou senescenci homocysteinu zahrnující aktivaci signální dráhy PI3K/AKT-eNOS [J]. Pharm Biol. 2013, 51(4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC a kol. Upregulace IGFBP3 závislá na ROS a HIF1alfa blokuje signalizaci přežití IGF1, a tím datuje apoptózu kardiomyocytů indukovanou vysokou glukózou [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L, a kol. Exogenní sirovodík chrání před apoptózou vyvolanou vysokou glukózou a oxidačním stresem inhibicí dráhy STAT3/HIF-1alfa v kardiomyocytech H9c2 [J]. Exp Ther Med, 2019, 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL a kol. Role Artesunate na kardiovaskulární komplikace u potkanů ​​s diabetes mellitus 1. typu [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21(1): 19.

[42] Prasad K. AGE-RAGE stres v patofyziologii plicní hypertenze a jeho léčbě [J]. Int J Angiol, 2019, 28(2): 71-79.

[43] Manichaikul A, Sun L, Borczuk AC, et al. Receptor rozpustný v plazmě pro koncové produkty pokročilé glykace u idiopatické plicní fibrózy [J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(5): 628-635.

[44] Zhang J, Li S, Li S a kol. Vliv akaricidu II a metforminu na erektilní funkci penisu, metabolismus glukózy, reakční kyslíkové druhy, superoxiddismutázu a mitochondriální autofagii u potkanů ​​s diabetem 2. typu s erektilní dysfunkcí [J]. Transl Androl Urol, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Mosa RM, Zhang Z, Shao RF a kol. Důsledky ghrelinu a hexarelinu při cukrovce a srdečních onemocněních spojených s cukrovkou [J]. Endocrime, 2015, 49(2): 307-323.

[46] Arthur G, Bradding P. Nový vývoj v biologii žírných buněk: klinické důsledky [J]. Truhla, 2016, 150(3): 680-693.