Léčba minerálů a poruch kostí po transplantaci ledvin

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*a kol

Abstraktní

Účel recenze— Minerální a kostní poruchy (MBD), inherentní komplikace středně pokročilých a pokročilýchchronické onemocnění ledvin(CKD), vyskytující se často vledvinatransplantacepříjemců. Existuje však mnoho nejasností ohledně klinické aplikace diagnostických nástrojů a preventivních nebo léčebných strategií k nápravě ztráty kostní hmoty nebo minerálních poruch u pacientů po transplantaci. Přezkoumali jsme nedávné důkazy o prevalenci a důsledcích MBD vledvinatransplantacepříjemců a zkoumal diagnostické, preventivní a terapeutické možnosti za tímto účelem.

Nejnovější poznatky—Nízký obrat kostní choroby se vyskytuje častěji poledvinatransplantace podle studií kostní biopsie. Riziko zlomeniny je vysoké, zejména v prvních několika měsících po transplantaci ledviny. Změny minerálů (vápník, fosfor a hořčík) a biomarkerů kostního metabolismu (PTH, alkalická fosfatáza, vitamín D a FGF-23) jsou pozorovány s různým dopadem na výsledky po transplantaci. Inhibitory kalcineurinu jsou spojeny s osteoporózou, zatímco léčba steroidy může vést jak k osteoporóze, tak k různým stupňům osteonekrózy. Sirolimus a everolimus mohou mít vliv na proliferaci a diferenciaci osteoblastů nebo na snížení kostní resorpce zprostředkované osteoklasty. Vybrané farmakologické intervence pro léčbu MBD u pacientů po transplantaci zahrnují vysazení steroidů, použití bisfosfonátů, derivátů vitaminu D, kalcimimetik, teriparatidu, kalcitoninu a denosumabu.

souhrn–sledování MBDledvinatransplantace je běžná a je charakterizována ztrátou objemu kosti a mineralizačními abnormalitami, které často vedou k onemocnění kostí s nízkým obratem. Ačkoli neexistují žádné dobře zavedené terapeutické přístupy pro léčbu MBD vledvinovéu příjemců transplantátu by lékaři měli pokračovat v individualizaci terapie podle potřeby.

klíčová slova:Renálníosteodystrofie; bisfosfonáty; zlomenina; inhibitor kalcineurinu; adynamická kost

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchedeserticola bráníledvinachoroba

Úvod

Transplantace pevných orgánů je běžnou a účinnou léčebnou modalitou konečného selhání těchto orgánů. Theledvinaje zdaleka nejčastěji transplantovaným solidním orgánem jak v USA, tak na celém světě.1 ​​Pokrok v imunosupresivní terapii a transplantačních technikách v posledních desetiletích zlepšil přežití aloštěpů a pacientů, ačkoli výhoda dlouhodobého přežití některých z těchto látek stále zbývá prokázat.2 Úspěšná transplantace je schopna zvrátit mnoho komplikací konečného stadialedvinachoroba; poruchy kostního a minerálního metabolismu, označované také jako "minerální a kostní poruchy" (MBD), však mohou přetrvávat, zatímco nové kostní poruchy se mohou objevit také v důsledku léků souvisejících s transplantací. MBD je neodmyslitelným znakem chronického onemocnění ledvin (CKD) a je běžně pozorován jak u pacientů s CKD3 bez závislosti na dialýze, tak u pacientů na udržovací dialýze. adekvátní diagnostické nástroje a preventivní nebo léčebné strategie k nápravě ztráty kostní hmoty nebo minerálních poruch mohou být často suboptimální. V tomto přehledu shrnujeme aktualizované informace o prevalenci a důsledcích minerálních a kostních poruch (MBD) u příjemců transplantovaných ledvin a zkoumáme diagnostické, preventivní a terapeutické možnosti pro tyto stavy.

Typy kostních poruch u příjemců transplantace ledvin

Charakteristickým znakem MBD je renální osteodystrofie, známá také jako „ledvinaonemocnění kostí“,4 které je klasifikováno do čtyř hlavních skupin (obrázek 1): (1) onemocnění kostí s vysokým obratem, (2) adynamické onemocnění nebo onemocnění kostí s nízkým obratem, (3) smíšená renální osteodystrofie a (4) osteomalacie.5, 6 Nedávné důkazy naznačují, že renální osteodystrofie a její primární příčiny včetně poruchy funkce příštítných tělísek a poruch vitaminu D a FGF-23 souvisí s kardiovaskulárním onemocněním a mortalitou. Tabulka 1 ukazuje hlavní charakteristiky 4 tradičních typů uremického onemocnění kostí .7 Zjištění z dřívějších zpráv o kostních abnormalitách u pacientů po transplantaci ledvin jsou poněkud protichůdné.{12}} V těchto raných studiích byla zaznamenána heterogenita kostních lézí,9,13 zatímco jiné studie uvádějí širokou škálu histopatologických nálezů, včetně vysoká prevalence vysokého kostního obratu spojeného s perzistencí sekundární hyperparatyreózy;8,10,11,16 normální kostní tvorba;9 nebo nízký kostní obrat (viz tabulka 1).14,15 Prodloužená mineralizace bez osteoidu v některých studiích byla také zjištěna akumulace,8,14,15 zatímco u příjemců transplantovaných ledvin byla vzácně pozorována otevřená osteomalacie.12,13,17

Poznatky ze studií kostní biopsie

Ve studii Monier-Faugere et al18 v 56 převládáledvinau pacientů po transplantaci, kteří podstoupili kostní biopsii, byl objem spongiózní kosti/objem tkáně u většiny pacientů pod normou ve srovnání s kontrolními subjekty stejného věku a pohlaví. Podobné nálezy kostní biopsie byly hlášeny v longitudinální studii Cruz et al19 u 20 pacientů před a poté 6 měsíců poledvinatransplantace. Předtransplantační kostní histomorfometrické diagnózy byly adynamické kostní onemocnění (n=12); smíšené onemocnění kostí (n=3); mírné onemocnění (n=3); a osteitisfibrosa (n=2). Po transplantaci měla většina pacientů (n=11) adynamické kostní onemocnění.

19 Rojas et al.20 ukázali, že objem osteoidu, tloušťka osteoidu, povrch resorpce osteoidu a povrch osteoklastů byly před transplantací nad normálním rozmezím a zůstaly tak přibližně 35 dní po transplantaci; povrchy osteoidů a osteoblastů však významně poklesly během 35 dnů po transplantaci.20 Došlo také k inhibici tvorby a mineralizace kosti a také k apoptóze, což korelovalo s dávkou podaných glukokortikoidů.20 Na rozdíl od výše uvedených zjištění, longitudinální studie Lehman et al21 popsali více heterogenní nálezy biopsie.

Shromáždění studií kostní biopsie vledvinau příjemců transplantátu se zdá, že onemocnění kostí s nízkým obratem včetně dynamických kostí a osteomalacie jsou běžné. Většina příjemců transplantované ledviny vykazuje sníženou rychlost apozice minerálů a opožděnou mineralizaci, což může být doprovázeno dramatickým poklesem hladin PTH, včetně pacientů, kteří měli před transplantací relativně mírné kostní onemocnění14 a kteří dostávali vysoké dávky glukokortikoidů.18 Mnoho studií ukazuje hlavně konzistentní změny s dynamickým onemocněním kostí a zvýšeným ukládáním železa na frontě mineralizace;15 některé studie však naznačují sníženou tvorbu kosti a prodlouženou dobu mineralizace za přítomnosti přetrvávající kostní resorpce.8,22,23 Proto, bez ohledu na rozdíly mezi různými kostmi Ve studiích biopsie je hlavní změnou v remodelaci kosti po transplantaci ledviny snížení tvorby a mineralizace kosti při přetrvávající kostní resorpci, což může vést k nerovnováze v remodelaci podporující resorpci. Podobně může být defektní tvorba kosti důsledkem změn ve funkci osteoblastů, snížené osteoblastogeneze nebo zvýšené míry úmrtí osteoblastů. K lepšímu pochopení kombinovaného dopadu předchozího onemocnění kostí a imunosupresivního režimu na kostní histologii u této populace pacientů je zapotřebí více studií kostní biopsie u většího počtu příjemců transplantace ledvin.

Snížená hustota kostních minerálů a osteoporóza

Ztráta kostní hmoty poledvinatransplantace vedoucí k osteopenii nebo osteoporóze se vyskytuje primárně v prvních 12 měsících, převážně v kortikální kosti. Nejrychlejší pokles kostní minerální denzity (BMD) [nezaměňovat s MBD] měřený pomocí rentgenové absorpciometrie s duální energií nastává v prvních 6 měsících po transplantaci a zdá se, že se poté zpomaluje, pravděpodobně v důsledku snížené dávky kortikosteroidů. Bylo hlášeno, že BMD se během prvních 6 měsíců po transplantaci značně snížila v průměru o 5,5 procenta až 19,5 procenta,14,24,25, ale pouze o 2,6–8,2 procenta mezi 6. a 12. měsícem, 26,27 a 0 .4-4.5 procent poté.28,29

Riziko zlomeniny

Celkové riziko zlomenin po transplantaci ledviny je 3,6–3.8-krát vyšší než u zdravých jedinců30,31 a je o 30 procent vyšší během prvních 3 let po transplantaci než u pacientů na dialýze.30 V retrospektivě studie s dobou sledování až 33 let, pokročilejší věk a anamnéza diabetické nefropatie byly nezávislými prediktory rizika zlomenin, zatímco vyšší stav aktivity byl protektivní.31 Další rizikové faktory pro zlomeninu vledvinapříjemci transplantátu zahrnují ženské pohlaví a kombinovanéledvina-transplantace slinivky.{1}} Podobné jako zvýšené riziko úmrtnosti během prvních několika týdnů potéledvinapo transplantaci následované podstatným poklesem úmrtnosti ve srovnání s dialyzovanými pacienty na čekací listině bylo relativní riziko zlomeniny kyčle o 34 procent vyšší v prvních týdnech po transplantační operaci ve srovnání s dialyzovanými pacienty, ale snižovalo se nejméně o 1 procento za měsíc, dokud nebylo odhadnuto riziko se u dialyzovaných a transplantovaných příjemců vyrovnalo přibližně 630 dnů po transplantaci.30 Je důležité poznamenat, že příjemci transplantované ledviny jsou zvláště ohroženi zlomeninou obratlů a že toto riziko je větší než u nich riziko zlomenin dolních končetin.31

Metabolismus minerálů po transplantaci ledvin

Změny v metabolismu minerálů včetně takových biomarkerů kostního onemocnění, jako je PTH a alkalická fosfatáza, jsou po úspěšnéledvinatransplantace. NejčerstvějšíledvinyGuidelines Disease Initiative Global Outcomes (KDIGO)36 navrhují periodické monitorování sérového vápníku a fosforu každých 6–12 měsíců, 3–6 měsíců, 1–3 měsíce u CKD stadií 1–3T, 4T a 5T, zatímco PTH by měla také měřit v 3-12měsíčních intervalech podle závažnosti CKD. Měření alkalické fosfatázy by mělo být prováděno ročně nebo častěji za přítomnosti zvýšeného PTH podle stejných pokynů.

Sérum vápníku

Existuje několik faktorů, které mohou po úspěchu hyperkalcémii urychlit nebo zhoršitledvinatransplantace: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dl) byly hlášeny u 30 procent a 12 procent příjemců transplantátu ledviny 1 rok a 5 let po transplantaci.37 V nedávné studii nebyla potransplantační hyperkalcémie spojena se specifickou abnormalitou kostního obratu.38 v jedné studii se zdálo, že hyperkalemie koreluje s intersticiálními mikrokalcifikacemi v renálním alograftu a špatnými dlouhodobými výsledky štěpu.39

Sérový fosfor

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dl) je častější u pacientů před transplantací, zatímco hypofosfatémie (fosfor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

K fosfaturii v časném potransplantačním období přispívají FGF-23,45-47 nebo možná další humorální faktory (jiné fosfátování). s anémií50 a rizikem úmrtnosti vledvinatransplantacepříjemců.

Sérum hořčík

Hypomagnezémie, která je běžným stavem zejména v prvních týdnech po transplantaci ledviny, je také nezávislým prediktorem nově vzniklého (de novo) diabetes mellitus u příjemců transplantace ledvin.51 Sedmdesát až 80 procent sérového hořčíku je volně filtrováno při glomerulus a většina (až 97 procent) je reabsorbována skrz nefron. Inhibitory kalcineurinu včetně cyklosporinu A mohou interferovat s metabolismem hořčíku, což vede ke snížené reabsorpci hořčíku, plýtvání hořčíkem v moči a hypomagnezémii u příjemců ledvinového transplantátu, kteří užívají tyto imunosupresivní léky.52 Nedávná studie naznačila, že nízké hladiny hořčíku v séru byly spojeny s rychlejší rychlostí poklesu funkce aloštěpu ledvin a zvýšená míra ztráty štěpu u příjemců transplantátu ledviny s chronickou cyklosporinovou nefropatií.52 Není jasné, zda hypomagnezémie sama o sobě přispívá k cyklosporinové nefropatii nebo zda suplementace hořčíkem může zmírnit cyklosporinovou nefropatii.

PTH a alkalická fosfatáza

PTH levels usually decline rapidly (>50 procent) během prvních 3–6 měsíců po transplantaci ledviny z důvodu snížení funkční hmoty příštítných tělísek,53 následovaného pozvolnějším poklesem pravděpodobně způsobeným pomalejší involucí těchto žláz.16,37 Trvale zvýšené hladiny séra PTH navzdory normalizaci renálních funkcí byly hlášeny až u 25 procent příjemců ledvinového transplantátu 1 rok po transplantaci.

37,54 Tyto takzvané refrakterní (nebo terciární) případy hyperparatyreózy mohou být důsledkem monoklonální glandulární hyperplazie.55,56 Existuje několik faktorů, které jsou spojeny s přetrvávající hyperparatyreózou po transplantaci, jako je prodloužené konečné stádium onemocnění ledvin před transplantací ,37,57,58 snížená zbytková funkce ledvin,59 nízké hladiny 1,25(OH)2-a 25(OH) vitaminu D a snížená exprese vitaminu D a receptorů citlivých na vápník a také snížená exprese receptory FGF-23 v příštítných tělíscích. 54,60-62 Jak předtransplantační63, tak potransplantační39 hladiny PTH v séru jsou spojeny s nepříznivými výsledky včetně horší funkce štěpu. Je však důležité poznamenat, že dvě studie, které posuzovaly vzorky kostní biopsie vledvinapříjemci transplantátu nenalezli korelaci mezi hladinami PTH v séru a kostním obratem18,38 a diagnostická přesnost PTH není zcela jasná.64 Možnosti léčby hyperparatyreózy jsou shrnuty níže. Sérová kostně specifická alkalická fosfatáza významně koreluje s kalcitriolem a adekvátně odráží zvýšenou kostní tvorbu po transplantaci ledviny.65 Vyšší hladiny alkalické fosfatázy, nikoli však PTH v měsících před transplantací ledviny, mohou být předzvěstí špatných potransplantačních výsledků (Miklos Z. Molnar a kolegové, osobní komunikace).

Cistanche může zmírnit onemocnění ledvin

Vitamín D a FGF-23

Nízké sérové ​​hladiny 25-OH-D jsou běžné po transplantaci solidních orgánů, a to jak během bezprostředního pooperačního období, tak u dlouhodobých příjemců štěpu.66 Podle pokynů KDIGO36 by pacienti po transplantaci ledviny měli být vyšetřeni na přítomnost vitaminu D nedostatek pomocí vyšetření cirkulujících hladin 25-(OH) vitaminu D (kalcidiolu) a nedostatek a nedostatek vitaminu D by měly být korigovány pomocí léčebných strategií doporučených pro běžnou populaci. I když se hladina 1,25(OH)2 vitaminu D (kalcitriolu) po úspěšném přihojení ledviny obvykle zvyšuje, může stále zůstat nižší ve srovnání s normální populací.7 Nejdůležitější prediktor nízkého 1,25(OH)2 vitaminu Hladiny D jsou imunosupresivní terapie, hladina PTH a reziduální renální funkce.45 Studie Evenepoela et al. zjistili, že zvýšené předtransplantační hladiny PTH a nízké potransplantační hladiny FGF23 jsou dalšími prediktory zlepšených potransplantačních hladin 1,25(OH)2 vitaminu D, i když byly slabší než funkce renálního štěpu.45

FGF-23 jako takový se zdá být silným a nezávislým prediktorem úmrtnosti u převažujících příjemců transplantace ledviny.67

Preexistující osteodystrofie

Prakticky všichni pacienti, kteří dostanou ledvinový aloštěp, trpí určitým stupněm již existujících kostních poruch. Výskyt a prevalence již existujícího onemocnění kostí s nízkým obratem se může v poslední době zvýšit, pravděpodobně v důsledku vyšších koncentrací vápníku v dialyzátu (1,75 mmol/l [3,5 mEq/l]), vysokých dávek vazačů fosfátů obsahujících vápník a potenciálně příliš horlivého využití aktivních metabolitů vitaminu D. Není jasné, zda již existující MBD má významné důsledky na potransplantační výsledky; nicméně některá transplantační centra považují dialyzované pacienty s vysokými hladinami PTH za nepříznivé kandidáty na transplantaci ledviny, což je podobné politikám týkajícím se indexu tělesné hmotnosti a obezity, které byly nedávno zpochybněny.68

Účinky terapií specifických pro transplantaci na kost

Potransplantační imunosupresivní léčba může mít zásadní vliv na patogenezi onemocnění kostí.69-72 Role kortikosteroidů je dobře známá. Během prvních několika měsíců po transplantaci dochází ve spongiózní kosti k rychlému úbytku kostní hmoty sekundárně ke zrychlení kostní remodelace vyvolané steroidy.14 Studie, která zahrnovala sériové kostní biopsie 22 dnů a 160 dnů po transplantaci, ukázala zhoršenou osteoblastogenezi a časnou osteoblastovou apoptózu pravděpodobně související ke steroidní terapii.20 Etiologie kostní poruchy vyvolané glukokortikoidy je multifaktoriální.{10}} Steroidy mohou být přímo toxické pro osteoblasty a vést ke zvýšené aktivitě osteoklastů.75 Mezi další účinky steroidů patří snížená absorpce vápníku ve střevě, snížená produkce gonadálního hormonu, snížená produkce inzulinu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1), snížená citlivost k PTH, zvýšení receptorového aktivátoru NF-kappa beta ligandu (RANKL) a zvýšená osteoklastogeneze.75-77

Inhibitory kalcineurinu včetně cyklosporinu a takrolimu jsou spojovány s osteoporózou.78,79 Epidemiologické studie, které zkoumaly riziko zlomenin, však nemohly prokázat souvislost mezi užíváním inhibitorů kalcineurinu a rizikem zlomenin.31,80 Ačkoli mykofenolát mofetil, sirolimus a azathioprin neovlivňuje objem kostí u hlodavců,81-83 nedávná studie in vitro naznačuje, že sirolimus může interferovat s proliferací a diferenciací osteoblastů,84 zatímco everolimus snižuje spongiózní kostní úbytek u krys po ovariektomii snížením kostní resorpce zprostředkované osteoklasty.85 Syndrom bolesti vyvolaný inhibitorem kalcineurinu se může objevit v důsledku osteonekrózy spolu s přechodným edémem kostní dřeně.{10}} Tyto bolestivé stavy, které lze diagnostikovat pomocí rentgenu, radionuklidového skenování nebo zobrazování magnetickou rezonancí, jsou spojeny se zvýšeným intraoseální tlak, narušené cévní zásobení, edém kostní dřeně a rozvoj „syndromu kostního kompartmentu“.{12} } Steroidní terapie je dalším známým rizikovým faktorem pro osteonekrózu u příjemců transplantace ledvin.87 Mechanismy mohou zahrnovat diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk na adipocyty způsobující zvýšený intraoseální tlak a kolaps sinusoid dřeně a zvýšenou apoptózu osteoblastů a osteocytů. Inhibitory kalcineurinu, zejména cyklosporin A, mohou zvýšit riziko osteonekrózy kvůli vazokonstrikčním účinkům a sirolimus může ovlivnit rozvoj osteonekrózy zesílením účinků inhibitorů kalcineurinu nebo ovlivněním lipidového profilu.86

Chronická aloštěpová nefropatie spojená s MBD

Postupně selhávající aloštěpy mohou vést k potransplantačnímu CKD stadiu 3-5T vedoucímu ke zvýšenému riziku zhoršení nebo de novo rozvoje hyperparatyreózy, aktivního deficitu vitaminu D a celého spektra „klasické“ MBD, která je pozorována u pacientů bez předchozí transplantace - Pacienti s CKD.3,59 Ve studii s více než 900 pacienty po transplantaci vykazoval PTH negativní korelaci s odhadovanou GFR ve stádiích CKD 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Management MBD u příjemců transplantace ledvin

Několik praktických pokynů a odborných přehledů lze použít k uspořádání pragmatických doporučení pro prevenci, diagnostiku a léčbu onemocnění kostí a minerálních poruch u příjemců transplantované ledviny.36,91,92 Dosud nebyly zkoumány žádné randomizované kontrolované studie u příjemců transplantovaných ledvin. účinek kostně specifické terapie na relevantní klinické výsledky, včetně mortality, kvality života nebo rizika zlomenin.36 U pacientů po transplantaci srdce byl alendronát v prevenci úbytku kostní hmoty stejně účinný jako kalcitriol.93 Tabulka 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 ml/min/1,73 m2 a nízkou hustotou kostních minerálů a zvážení kostní biopsie jako vodítko léčby, konkrétně před použitím bisfosfonátů kvůli vysokému výskytu dynamického kostního onemocnění. Přehled Cochrane Database však ukazuje, že žádný typ léčby MBD nebyl spojen s lepším přežitím u příjemců transplantované ledviny, ačkoli léčba snižuje riziko zlomenin.92 Vybrané farmakologické intervence pro léčbu MBD u pacientů po transplantaci jsou uvedeny v tabulce 3 a zahrnují vysazení steroidů, bisfosfonáty, deriváty vitaminu D, kalcimimetika, teriparatid, kalcitonin a denosumab.

Vysazení nebo vyhýbání se steroidům

Odůvodnění minimalizace expozice kortikosteroidům je přesvědčivé a je založeno na dobře prokázaných rizicích osteoporózy, avaskulární nekrózy a dalších vedlejších účinků. Některé studie zjistily příznivé účinky časného snižování dávky prednisolonu na BMD.123,124 Naproti tomu však randomizované kontrolované studie ukázaly, že vysazení steroidů, pokud se provádí týdny až měsíce po transplantaci ledviny, je spojeno se zvýšeným rizikem akutní rejekce.125,126 Současné pokyny KDIGO36 v současnosti nedoporučují vysazení steroidů a vyhýbání se jim jako rutinní postup.

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty (také známé jako difosfonáty) se skládají ze dvou skupin fosfonátů (PO3) a používají se k prevenci úbytku kostní hmoty ak léčbě osteoporózy a jiných osteopenických stavů. Obrázek 2 ukazuje přehled výsledků studií s bisfosfonáty u příjemců transplantátu ledviny. Ve čtyřech studiích opakovaných dávek pamidronátu během prvních měsíců po transplantaci ledvin došlo k prevenci úbytku kostní hmoty i po přerušení léčby.99-102 Většina studií, pokud ne všechny, naznačuje, že podávání pamidronátu zabraňuje úbytku kostní hmoty krátce po transplantaci, ačkoli se u mnoha pacientů může vyvinout nebo zhoršit kostní onemocnění s nízkým obratem. 99 100 Podobné výsledky byly zjištěny při podávání alendronátu. 94 105 Grotz et al. 103 použil nitrožilní ibandronát u 80 náhodně přidělených příjemců transplantátu v dávce 1 mg bezprostředně před transplantaci a 2 mg po 3, 6 a 9 měsících po transplantaci a prokázala prevenci ztráty kostní hmoty, deformace páteře a ztráty tělesné výšky během prvního roku po transplantaci ledviny.103 Další randomizovaná kontrolovaná studie s 20 příjemci transplantované ledviny ukázala, že zoledronát zlepšil obsah vápníku ve spongiózní kosti.97 Pokud jde o to, zda tato časná krátkodobá intervence vykazuje a setrvalý efekt šetřící kosti později, v jiné studii léčba zoledronátem nepřinesla žádný trvalý přínos oproti placebu 3 roky po transplantaci.98 Týdenní perorální risedronát bezprostředně po transplantaci ledviny může zlepšit BMD, zejména v krčku stehenní kosti u 6- měsíční sledování bez větších vedlejších účinků.104 Léčba bisfosfonáty tedy může významně zlepšit hustotu kostních minerálů v krčku femuru a bederní páteři a snížit riziko akutní rejekce a může snížit riziko zlomenin,127 ačkoli se bisfosfonáty neobjevují mít jakýkoli vliv na přežití pacienta nebo ztrátu štěpu.92

Deriváty vitaminu D a D-mimetika s doplňkem vápníku nebo bez něj

Několik forem derivátů vitaminu D a jejich terapeutická klasifikace jsou uvedeny v tabulce 3. V dobře kontrolované, zaslepené studii Josephson et al110 prokázali, že příjemci transplantované ledviny, kterým byl podáván vápník a kalcitriol, měli výrazně menší úbytek kostní hmoty v bederní páteři a zvýšil BMD v distálním radiu a krčku femuru ve srovnání s pacienty po transplantaci, kterým byl podáván samotný kalcium nebo placebo. U léčených pacientů se během dvou let studie nevyvinula významná hyperkalcémie nebo zhoršení funkce ledvin.110 Torres et al uvedli, že léčba nízkými dávkami kalciových doplňků po dobu 1 roku plus intermitentní kalcitriol po dobu 3 měsíců po transplantaci byla bezpečná, snížila Hladiny PTH rychleji a zabránily úbytku kostní hmoty v proximálním femuru.109 Ve srovnání s placebem zvýšily kalcidiol a perorální kalcium BMD v bederní páteři a krčku stehenní kosti. 107,108,128 Parikalcitol, selektivní aktivátor receptoru vitaminu D, také známý jako D-mimetikum, 4,129 je indikován v prevenci a léčbě sekundární hyperparatyreózy.

Předběžné výsledky randomizované kontrolované studie ukázaly, že ke změnám v profilu močových peptidů došlo v důsledku léčby parikalcitolem;111 však žádná studie nehodnotila souvislost mezi zlomeninou kosti, BMD nebo výsledky a podáváním parikalcitolu.

Kalcimimetika

V posledních několika letech bylo kalcimimetikum cinakalcet často hodnoceno pro léčbu hyperkalcémie u pacientů s renálním štěpem s pokračující refrakterní hyperparatyreózou. Jak bylo prokázáno v některých potransplantačních studiích, cinakalcet úspěšně koriguje zvýšené hladiny vápníku a PTH v séru bez negativního vlivu na renální funkce, 114,115,120,121 a zdá se být bezpečný u příjemců transplantované ledviny.117,122 Příznivý účinek cinakalcetu na BMD u pacientů po transplantaci ledvin byl uvádí několik malých studií (viz tabulka 2).116,118,119 Je zajímavé, že cinakalcet může mít také příznivý účinek na krevní tlak u příjemců transplantované ledviny, ale ne na výsledky.130

Další možné způsoby léčby MBD

Další terapeutickou látkou studovanou u pacientů po transplantaci ledviny je teriparatid, rekombinantní lidský PTH. Nedávná studie ukázala, že teriparatid podávaný pacientům po transplantaci ledviny po dobu 6 měsíců byl bezpečný, ale neměnil BMD v bederní páteři nebo distálním radiu ve srovnání se skupinou s placebem. s poklesem ve skupině s placebem. Navíc po 6 měsících nebyly mezi těmito dvěma skupinami zjištěny žádné významné rozdíly ve zlomeninách, histologii kostí, hladinách vitaminu D, hladinách PTH, funkci ledvin nebo sérologických kostních markerech.131 Teriparatid lze považovat za alternativní léčbu MBD v ledvinách transplantovaní pacienti s nízkým PTH a refrakterní hypokalcémií.132 Dalším potenciálním terapeutickým činidlem je kalcitonin, i když nemá žádný vliv na mortalitu, ztrátu štěpu a riziko zlomenin u pacientů po transplantaci ledviny.92,133,134 Dalšími potenciálními intervencemi jsou cvičení a hormonální terapie. Vliv pravidelného cvičení nebo hormonální substituční terapie na úbytek kostní hmoty nebo riziko zlomenin nebyl u příjemce transplantace ledviny dosud zkoumán, i když údaje od jiných pacientů po transplantaci solidních orgánů jsou slibné. 135,136 Denosumab, inhibitor RANK-ligandu pro léčbu postmenopauzální osteoporózy;4 může teoreticky snížit osteoklastickou resorpci trabekulárních struktur, a proto může být použit pro léčbu osteonekrózy, ale v současné době neexistují žádná data u lidí. Časná stádia osteonekrózy jsou obecně léčena konzervativně nebo dekompresí jádra doprovázenou kostním štěpem a v poslední době injekcí kostního morfogenního proteinu, zatímco iloprost ke zlepšení průtoku krve v kombinaci s bisfosfonáty si zaslouží další studie.{12}}

Závěry

Minerální a kostní poruchy po transplantaci ledviny jsou běžné a charakterizované ztrátou objemu kosti a mineralizačními abnormalitami, které u většiny pacientů vedou k onemocnění s nízkým obratem kostí. Existuje několik přispívajících faktorů, včetně již existující osteodystrofie, transplantační specifické terapie a snížené funkce ledvin v důsledku chronické

aloštěpová nefropatie. V současné době neexistují žádné dobře zavedené terapeutické přístupy, které by s vysokou mírou jistoty poskytovaly konzervační nebo anabolické účinky. Analogy vitaminu D a bisfosfonáty se však často používají k léčbě MBD po transplantaci ledvin. Zatímco je zapotřebí více studií k prozkoumání účinků různých terapeutických intervencí na kostní poruchy po transplantaci ledviny, kliničtí lékaři by měli pokračovat v individualizaci terapie podle své odbornosti a nejlepšího úsudku.

Cistanche deserticola zabraňuje onemocnění ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

1 Centrum Harolda Simmonse pro výzkum a epidemiologii chronických nemocí, Institut biomedicínského výzkumu v Los Angeles v Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

2 Divize nefrologie a hypertenze, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

3David Geffen School of Medicine na UCLA, Los Angeles, CA

4Department of Epidemiology, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA 5Institut of Pathophysiology, Semmelweis University, Budapešť, Maďarsko 6Division of Nephrology, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA 7Division of Nefrology, Salem VA Medical Center, Salem, VA, USA

8Kaiser Permanente, CA

9Institut behaviorálních věd, Semmelweis University, Budapešť, Maďarsko

10 Odd. of Medicine, Division of Nefrology, McGill Univ. Health Cntr, Montreal, Quebec, Kanada

Reference

1. United States Renal Data System (USRDS). Výroční zpráva USRDS za rok 2011. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases; 2011.

2. Bunnaradist S, Kalantar-Zadeh K. Zvyšuje užívání inhibitorů mTOR dlouhodobou mortalitu u příjemců ledvin? Americký žurnál transplantací: oficiální žurnál Americké transplantační společnosti a Americké společnosti transplantačních chirurgů. 4. listopadu 2011 Epub před tiskem 2012.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Poruchy kostí a minerálů u předdialyzačního CKD. Mezinárodní urologie a nefrologie. 2008; 40(2):427-440. [PubMed: 18368510]

4.Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Onemocnění ledvin a mortalita u CKD: přehodnocení role vitaminu D, kalcimimetik, alkalické fosfatázy a minerálů. Kidney Int Suppl. Srpen 2010 (117): S10–21. [PubMed: 20671739]

5.Hruška KA, Teitelbaum SL. Renální osteodystrofie. N Engl J Med. 20. července; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Vztah mezi intaktním 1-84 parathormonem a kostními histomorfometrickými parametry u dialyzovaných pacientů bez toxicity hliníku. Am J Kidney Dis. Listopad; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Onemocnění kostí po transplantaci ledvin. Recenze přírody. Nefrologie. Jan; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Jaké jsou kostní léze u pacientů s více než čtyřmi roky funkční transplantace ledviny? Nefrologie, dialýza, transplantace: oficiální publikace European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1998; 13(Suppl 3):103–104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD a kol. Onemocnění kostí u dětí a dospívajících podstupujících úspěšnou transplantaci ledvin. Mezinárodní ledviny. Smět; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Prevence spongiózního úbytku kostní hmoty, ale přetrvávání renálního kostního onemocnění i přes normální hladiny 1,25 vitaminu D dva roky po transplantaci ledviny. Transplantace. 27. května; 1995 59(10):1393–1400. [PubMed: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT a kol. Vliv genotypu receptoru vitaminu D na změny kostní hmoty po transplantaci ledviny. Mezinárodní ledviny. Listopad; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hypofosfatémie u příjemců dlouhodobého transplantátu ledvin: účinky na histologii kostí a 1,25-dihydroxycholekalciferol. Metabolismus minerálů a elektrolytů. 1986; 12(5-6):333–341. [PubMed: 3543636]