Udržování androgenní deprivační terapie nebo suplementace testosteronem při léčbě kastračně rezistentní rakoviny prostaty: To je otázka

Karcinom prostaty je androgen-dependentní onemocnění a androgenní deprivační terapie (ADT) je základem léčby u relabujících nebo metastatických pacientů. Biologie kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) stále závisí na signalizaci androgenního receptoru (AR) prostřednictvím amplifikace genu AR, nadměrné exprese a produkce variant nezávislých na ligandu [1].

Klikněte pro cistanche herba pro testosteron

To znamená, že pacienti s CRPC často získávají konzistentní prospěch z podávání hormonálních látek nové generace (NGHA), jako jsou enzalutamid, abirateron, enzalutamid a darolutamid. Po progresi k těmto lékům se však terapeutická relevance cílení AR v další léčbě onemocnění zdá být nepolapitelná, protože retrospektivní [2] i prospektivní [3] klinická data ukazují, že NGHA jsou v tomto nastavení málo účinné, s odhadovaným celková míra odpovědí 12–13 procent.

Nedávno, na základě výsledků několika prospektivních randomizovaných klinických studií, které prokázaly pozoruhodnou účinnost NGHA u pacientů s HSPC, se současné používání těchto léků přesunulo z prostředí CRPC k prostředí HSPC. Fenotyp CRPC se tedy změnil a NGHA již v tomto kontextu nebudou účinné.

Zatímco novější léčebné strategie se zaměřují na cíle mimo AR (tj. inhibitory PARP, radioligandy a imunoterapii), mezinárodní směrnice stále doporučují udržovat kastrační hladiny testosteronu u předléčených pacientů s CRPC [4]. Toto doporučení je však založeno na pochybných důkazech odvozených z jediné retrospektivní studie prokazující mírnou výhodu v celkovém přežití u pacientů udržujících ADT ve spojení se zastaralým režimem chemoterapie [5].

Pozoruhodné je, že tento přínos přežití nebyl potvrzen ve 4 následných retrospektivních studiích [6–9]. Na základě těchto úvah, existuje stále nějaká role kastrace u pacientů s CRPC, kteří dostávají léčbu nezávislou na AR po progresi na NGHA? Metaanalýza Claps et al. [10] prokázali, že korelace mezi sérovým testosteronem a prognózou karcinomu prostaty se v různých klinických podmínkách v průběhu přirozené historie onemocnění liší.

Autoři pozorovali inverzní vztah mezi sérovými koncentracemi testosteronu a prognózou pacientů, ať už z hlediska přežití bez progrese (PFS) nebo OS, u pacientů s metastazující HSPC po několika měsících ADT. Naopak u pacientů s CRPC byly vyšší hladiny testosteronu spojeny s delším PFS a OS bez ohledu na typ přijaté léčby (NGHA nebo docetaxel).

Pozorovaný pozitivní prognostický účinek hladin testosteronu u pacientů s CRPC může zpochybnit vhodnost udržení ADT v této fázi onemocnění, většinou pokud je spojena s nehormonální léčbou, jako je chemoterapie. Touto otázkou se zabývala studie PON-PC, nedávno publikovaná klinická studie, kde byli pacienti s CRPC randomizováni k podávání docetaxelu s udržovací léčbou ADT nebo bez ní [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml ve fázi bez terapie, na rozdíl od uváděné doby do normalizace testosteronu asi 3 měsíce u pacientů s HSPC v off fázi intermitentních schémat ADT [12].

Atrofie varlat v důsledku dlouhodobé expozice ADT u většiny pacientů s PON-PC by mohla být věrohodným vysvětlením tohoto jevu [13–15]. Bez ohledu na tato omezení studie PON-PC zjistila, že pacienti randomizovaní k přerušení ADT, kteří dosáhli hladin testosteronu nad kastračním rozmezím, neměli horší prognózu než jejich protějšky.

Naopak v této podskupině bylo pozorováno nesignifikantní prodloužení přežití o 4 měsíce podle výsledků metaanalýzy Clapse et al. [10]. Výsledky studie PON-PC ukazují, že většina pacientů s CRPC nepodstoupí úplnou obnovu testosteronu po vysazení ADT, což naznačuje, že je nutná substituční terapie testosteronem [16].

Ve studiích zkoumajících takzvanou bipolární androgenní terapii (BAT) byla skutečně zkoumána účinnost a bezpečnost suplementace testosteronem v podmínkách CRPC. BAT je terapeutická strategie založená na periodickém podávání injekčního testosteronu v kombinaci s ADT [17]. Výsledné alternativní suprafyziologické a téměř kastrační hormonální koncentrace vykazují antiproliferativní aktivitu prostřednictvím narušené regulace exprese AR v reakci na hormonální fluktuace a následného narušení relicencování DNA potřebné pro buněčné dělení [18].

BAT jako jediná antineoplastická terapie prokázala klinicky významnou aktivitu jak z hlediska odpovědi PSA, tak z hlediska kontroly onemocnění ve čtyřech jednoramenných studiích fáze I/II zahrnujících předléčené pacienty s CRPC [19]. První randomizovaná klinická studie s BAT (TRANSFORMER), nedávno publikovaná Denmeade et al., porovnávala BAT s enzalutamidem u pacientů s CRPC s progresí na abirateronu a prokázala podobné výsledky účinnosti pro dvě protichůdné terapeutické strategie [20].

Je třeba poznamenat, že kvalita života související se zdravím (HRQoL) a výsledky hlášené pacienty (PROs) významně upřednostnily BAT ve srovnání s enzalutamidem, což naznačuje potenciální klinický přínos obnovení testosteronu ve smyslu únavy, sexuální dysfunkce a případně dalších metabolických poruch souvisejících s hypogonadismem. toxicity [21–23]. Tato data jsou v souladu s dříve citovanými studiemi fáze I/II a jasně ukazují, že testosteron lze bezpečně podávat pacientům s CRPC s potenciálem dosáhnout odpovědi na onemocnění a konzistentního zlepšení HRQoL.

Zpět ke studii PON-PC byl u pacientů, u kterých došlo k hormonální obnově, pozorován další relevantní fenomén: 4 subjekty studie, jejichž sérové ​​koncentrace testosteronu dosáhly normálních hladin po vysazení agonisty luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRHa), bylo popsáno, že dosáhli trvalé kontroly onemocnění pomocí Obnovení ADT jako jediné účinné látky v další linii léčby [24].

Podrobně, tři ze čtyř pacientů vykazovali 50procentní pokles PSA a v jednom případě byla hlášena radiologická odpověď. Doba trvání kontroly onemocnění do opětovného zavedení LHRH-A v této malé sérii byla 4, 9, 14 a 28 měsíců, v daném pořadí. Toto původní, i když neoficiální pozorování naznačuje, že obnova testosteronu by mohla obnovit citlivost na předchozí terapie cílené na AR.

Tři z výše uvedených nerandomizovaných studií uváděly výsledky účinnosti opětovného podání enzalutamidu a abirateronu při progresi k BAT a pozorovaly odpověď PSA v rozmezí 16–88 procent a PFS v rozmezí 4–6 měsíců [19]. Kromě toho ve studii TRANSFORMER asi 40 procent pacientů randomizovaných k BAT vs enzalutamidem přešlo na alternativní léčbu při progresi, což umožnilo explorativní srovnání mezi dvěma různými sekvencemi.

Je zajímavé, že pacienti, kteří dostávali léčebnou sekvenci BAT následovanou enzalutamidem, měli významně delší kumulativní PFS než opačná sekvence (28,2 vs 19,6 měsíce). Úplný seznam publikovaných údajů o účinnosti opětovného podání ADT/NGHA po obnovení hladiny testosteronu je uveden v tabulce 1. Probíhající studie testují souvislost mezi BAT a chemoterapií (karboplatina, NCT03522064), imunoterapií (nivolumab, NCT03554317) a inhibitory PARP (olaparib, NCT03516812).

Biologické zdůvodnění kombinovaných terapií je založeno na uznání, že rychle kolísající hladiny testosteronu mohou způsobit zlomy DNA a genomovou nestabilitu, což je stav, který lze využít při léčbě zaměřené na DNA nebo neoantigeny [25]. Nedávno byly předloženy předběžné výsledky studií BAT plus nivolumab/olaparib fáze II s povzbudivou mírou PSA50 40–47 procent u podobných populací pacientů předléčených CRPC [26, 27].

Je třeba poznamenat, že v kombinaci s olaparibem byly PSA odpověď stejně jako objektivní odpověď nezávislé na mutačním stavu genu pro opravu poškození DNA, což naznačuje synergickou aktivitu BAT s inhibicí PARP. Tato data si zaslouží validaci v rámci randomizovaných studií fáze III zaměřených na nalezení optimálního nastavení (první vs. další léčebné linie), schématu (intermitentní vs. kontinuální) a možného doprovodného léku pro podávání testosteronu u pacientů s CRPC.

Závěrem lze konstatovat, že důkazy naznačují, že sérový testosteron má pozitivní prognostickou roli v CRPC, takže udržení ADT u pacientů s CRPC, kteří dostávají souběžnou léčbu nezávislou na AR, je sporné. Pozorování úspěšného opětovného podání hormonálních látek po přechodné obnově hladin testosteronu skutečně tvrdí, že je možné rozšířit účinnost terapií cílených na AR v podmínkách CRPC, s relevantními důsledky pro klinickou praxi, protože tyto látky se v současnosti používají v včasná léčba hormonálně senzitivních onemocnění.

K dosažení rychlé obnovy testosteronu u pacientů s CRPC nestačí samotné vysazení ADT a je nutná hormonální substituce. Testosteron může pozitivně ovlivnit kvalitu života pacienta, což je klíčový klinický cíl u pozdního CRPC. Zda by suplementace testosteronu ve spojení s aktivní antineoplastickou terapií u pacientů s CRPC měla být podávána kontinuálně k dosažení stabilních hladin testosteronu v normálních mezích, nebo by se měla dodržovat harmonogram BAT, je záležitostí budoucího výzkumu.

Mechanismus Cistanche zvyšuje účinek testosteronu

Bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje hladinu testosteronu několika způsoby. Za prvé, obsahuje sloučeniny známé jako echinakosid a akteosid, u kterých bylo prokázáno, že zvyšují produkci luteinizačního hormonu (LH) v hypofýze. LH stimuluje Leydigovy buňky ve varlatech k produkci testosteronu. Cistanche také obsahuje polysacharidy a fenylethanoidní glykosidy, u kterých bylo prokázáno, že mají antioxidační a protizánětlivé vlastnosti. To může pomoci snížit oxidační stres a zánět ve varlatech, což může narušit produkci testosteronu. Navíc bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje expresi genů zapojených do syntézy testosteronu a snižuje aktivitu enzymů, které rozkládají testosteron, jako je {{1} }alfa-reduktáza. Celkově se předpokládá, že kombinace těchto mechanismů přispívá k účinkům Cistanche na zvýšení testosteronu.

Reference

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Rezistence na hormonální terapii u karcinomu prostaty. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https://doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino a kol. Klinické výsledky léčby rakoviny prostaty rezistentní na kastraci podávané jako třetí nebo čtvrtá linie po selhání docetaxelu a jiné léčby druhé linie: výsledky italské multicentrické studie. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg a kol. Cabazitaxel versus Abirateron nebo Enzalutamid u metastatického karcinomu prostaty. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers a kol. Pokyny EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG pro rakovinu prostaty. Část II-2020 Aktualizace: Léčba recidivujícího a metastatického karcinomu prostaty. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Význam pokračující testikulární suprese u hormonálně rezistentního karcinomu prostaty. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall a kol. Účinky pokračující androgen-deprivační terapie a dalších prognostických faktorů na odpověď a přežití ve studiích fáze II chemoterapie u hormonálně rezistentního karcinomu prostaty: zpráva Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn a kol. Role androgenní deprivační léčby u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří dostávají chemoterapii na bázi docetaxelu. Dopoledne. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo a spol. Klinické výsledky kontinuálního přidávání androgenní deprivační terapie během chemoterapie docetaxelem u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha a kol. Účinnost androgenní deprivační terapie u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří dostávají chemoterapii na bázi docetaxelu. World J. Mens. Vyléčit. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo a kol. Hladiny testosteronu a prognóza rakoviny prostaty: systematický přehled a metaanalýza. Clin. Genitourin. Rak 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta a kol. Udržování versus vysazení androgenní deprivační terapie během kontinuálního nebo intermitentního podávání docetaxelu u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty: multicentrická, randomizovaná studie fáze III, kterou provedla Piemonte Oncology Network. Eur. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati a kol. Vztahy mezi časem k nárůstu testosteronu a prostatického specifického antigenu během prvního intervalu mimo léčbu intermitentní androgenní deprivace jsou prognostické pro rezistenci na kastraci u mužů s nemetastatickým karcinomem prostaty. Clin. Genitourin. Rak 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo a kol. Subklinický mužský hypogonadismus. Nejlepší. Praxe. Res Clin. Endocrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Pozdně nastupující hypogonadismus náročný úkol pro obor andrologie. Andrologie 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann a kol. Doporučení pro diagnostiku, léčbu a sledování nedostatku testosteronu u mužů. Stárnoucí muž 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi a kol. Léčba testosteronem k napodobení hormonální fyziologie v androgenní substituční terapii. K dispozici je pohled na testosteronový gel a další přípravky. Expert Opin. Biol. Ther. 7(7), 1093-1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen a kol. Adaptivní autoregulace androgenních receptorů poskytuje zdůvodnění změny paradigmatu pro bipolární androgenní terapii (BAT) u lidí rezistentních na kastraci. Rakovina prostaty Prostata 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolární androgenní terapie: zdůvodnění rychlého cyklování suprafyziologických androgenů/ablace u mužů s rezistencí na kastraci. Rakovina prostaty Prostata 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi a kol. Účinnost a bezpečnost bipolární androgenní terapie u mCRPC po progresi na abirateron nebo enzalutamid: Systematický přehled. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, a kol. TRANSFORMER: Randomizovaná studie fáze 2 porovnávající bipolární androgenní terapii versus enzalutamid u asymptomatických mužů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco a kol. Účinky testosteronu na složení těla, metabolismus kostí a profil sérových lipidů u mužů středního věku: metaanalýza. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.{10}}.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli a kol. Účinky testosteronu na sexuální funkce u mužů: výsledky metaanalýzy. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.{7}.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza a kol. Androgeny, kardiovaskulární onemocnění a osteoporóza. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca a kol. Vysazení docetaxelu plus androgen deprivace může obnovit citlivost na terapii analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon u pacientů s karcinomem prostaty rezistentním na kastraci. Endokrinní 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Odůvodnění bipolární androgenní terapie (BAT) pro metastatický karcinom prostaty. Buněčný cyklus 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017,1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal a kol. COMBATCRPC: současné podávání bipolární androgenní terapie (BAT) a nivolumabu u mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Poster prezentovaný na virtuálním výročním setkání Americké společnosti klinické onkologie 2021, 4.–8. června 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski a kol. Bipolární androgenní terapie (BAT) plus olaparib u mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC). Poster prezentovaný na výročním zasedání Evropské společnosti lékařské onkologie 2021, Paříž, 16.–21. září 2021