Dlouhodobá regrese po vysazení regorafenibu podávaného pro sorafenib refrakterní hepatocelulární karcinom

Drahý editore,

68-letý veterán s anamnézou alkoholismu a bez infekce hepatitidou B nebo C měl jedinou jaterní hmotu (30 mm v průměru) v segmentu 6 jater na abdominální dynamické počítačové tomografii (CT) v dubnu 2014. Po dobu 50 let po diagnóze hepatocelulárního karcinomu (HCC) nepil dvakrát týdně jednu láhev alkoholu a v době diagnózy neměl chronické onemocnění jater ani cirhózu.

Hepatitida C, onemocnění způsobené virem hepatitidy B, je méně závažné než hepatitida B, ale také vyžaduje dostatečnou pozornost. V boji proti virům je imunita rozhodující pro prevenci a zmírnění následků onemocnění.

Důležitým opatřením ke zlepšení imunity je především dostatečná výživa a správné životní návyky. V lidském příjmu potravy musí být dostatek kalorií a živin z bílkovin, tuků a sacharidů pro udržení normálního fungování těla. Dostatek spánku, pozitivní přístup a další faktory navíc přispívají k posílení přirozené a specifické imunity organismu.

Za druhé, existují určité důkazy, že fyzická aktivita a cvičení mají také pozitivní vliv na zlepšení imunity. Série fyziologických reakcí produkovaných lidským tělem během cvičení, včetně uvolňování imunitních buněk a hormonů, bude hrát určitou roli v prevenci onemocnění, jako je hepatitida C.

A konečně, pravidelné očkování dobrou vakcínou je také jedním z důležitých prostředků prevence hepatitidy C. Hlavní funkcí vakcíny je implantovat část toxinu do lidského těla, aby zabránila viru a stimulovala imunitní systém těla k odstranění a předcházet viru, čímž se snižuje riziko onemocnění.

Suma sumárum, mezi hepatitidou C a imunitou existuje určitý vztah. Zdravým životním stylem, pohybem a dobrým očkováním si můžete účinně zlepšit imunitu a předejít vzniku onemocnění, jako je hepatitida C. Měli bychom dbát na své zdraví a přijímat aktivní opatření k jeho ochraně. Je vidět, že musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně zlepšit imunitu, protože popel z masa obsahuje celou řadu biologicky aktivních složek, jako jsou polysacharidy, dvě houby, Huang Li atd. Tyto složky mohou stimulovat různé imunitní systémy. Buňky podobné buňkám, zvyšují jejich imunitní aktivitu.

,

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

Byla provedena perkutánní jaterní biopsie a patologická analýza odhalila HCC. Proto podstoupil jaterní segmentektomii jaterního segmentu 6. Byl pod pravidelným dohledem každé 3 měsíce po operaci.

V prosinci 2016 byly na CT identifikovány multinodulární intrahepatální recidivy v reziduálních játrech. Hladina -fetoproteinu (AFP) byla 6 ng/ml (referenční rozmezí: 0–10 ng/ml) a protein indukovaný absencí vitaminu K nebo antagonistou-II (PIVKA-II) byl významně zvýšen na 2 435 mAU/ml (normální rozsah: 0–40 mAU/ml).

Rakovina byla stanovena na barcelonské klinice pro rakovinu jater stadia B, přičemž jaterní testy indikovaly Child-Pugh skóre A a modifikovaný albumin-bilirubin stupeň 1. Další informace jsou uvedeny v tabulce 1.

Sorafenib byl zahájen jako léčba první volby v dávce 400 mg dvakrát denně. Čtyři měsíce po zahájení monoterapie sorafenibem CT prokázalo částečnou odpověď (PR) na základě modifikovaného RECIST (mRECIST) pro HCC a sorafenib pokračoval. V říjnu 2018 CT ukázalo progresi nádoru do mnohočetných nodulárních lézí (zobrazeno na obr. 1a–c).

Regorafenib byl zahájen jako terapie druhé linie v dávce 160 mg perorálně jednou denně po dobu 3 týdnů v každém 4-týdenním cyklu. Dva měsíce po terapii regorafenibem byla na základě mRECIST zaznamenána PR a rakovina byla dobře kontrolována až do června 2020 (zobrazeno na obr. 1d).

Avšak 26 měsíců po zahájení léčby regorafenibem byl regorafenib vysazen z důvodu zhoršení jeho celkového zdravotního stavu a stížností na únavu, celkovou slabost a sníženou chuť k jídlu (viz obr. 1e).

Deset týdnů po přerušení léčby neukázala magnetická rezonance opětovný růst nádoru ani nové jaterní léze (zobrazeno na obr. lf). Navíc 4 měsíce po vysazení regorafenibu se jeho hladina PIVKA-II normalizovala na 38,41 mAU/ml (zobrazeno na obr. 2). Na kontrolním zobrazení magnetickou rezonancí provedeném na konci září 2022 nebyla prokázána jaterní recidiva (zobrazeno na obr. 1g).

Navíc 18F-2-fluor.2-deoxy-D-glukóza (18F-FDG) počítačová tomografie s pozitronovou emisní tomografií ukázala kompletní metabolickou odpověď a nebyly pozorovány žádné vzdálené metastázy (zobrazeno na Obr. 1h, i).

Pokud je nám známo, jedná se o výjimečný případ pacienta s multifokálním HCC refrakterním na léčbu sorafenibem, který dosáhl neočekávané dlouhodobé regrese během 30 měsíců a kompletní metabolické odpovědi i přes vysazení regorafenibu jako terapie druhé linie.
Je možné navrhnout několik možných vysvětlení účinnosti regorafenibu na základě jeho vysoké farmakologické aktivity a experimentálního výzkumu prováděného za účelem stanovení jeho protinádorových účinků v preklinických modelech HCC.

Obr. 2 Časový průběh hladin PIVKA-II u pacienta. Hladina PIVKAII byla v době diagnózy HCC v normálním rozmezí a po dobu 43 měsíců po segmentektomii S6 nedošlo k žádné významné změně. Po recidivě se hladina PIVKA-II rychle zvýšila a při podávání sorafenibu (400 mg 2x denně po dobu 24 měsíců) hladina PIVKA-II klesla na 227 mAU/ml. Po zahájení progrese nádoru regorafenibem (160 mg perorálně jednou denně po dobu 3 týdnů v každém 4-týdenním cyklu do 26 měsíců) se hladina PIVKA-II nakonec normalizovala. Při sledování provedeném po 2 letech byly normální hladiny zachovány.

Regorafenib má odlišný molekulární cílový profil a v preklinických studiích má silnější farmakologickou aktivitu než sorafenib. Ang/TIE2 dráha je považována za klíčovou angiogenní signální dráhu.

Jedním ze základních mechanismů odpovědných za tento rozdíl v účinnosti je inhibice tyrosinkinázy pomocí TIE2, která je exprimována na vaskulárních endoteliálních buňkách a je aktivována vazbou na angiopoetin 2, a přispívá k angiogenezi u různých typů nádorů, včetně HCC [1, 2 ].

Kromě toho mají regorafenib a sorafenib různé účinky na imunomodulaci u HCC. Liu a kol. [3] prokázali, že léčba sorafenibem nemůže zabránit nádorem indukované imunitní toleranci a aktivovat protinádorovou imunitu.

Nicméně regorafenib prokázal kritický účinek posílení protinádorové imunity modulací makrofágů a zvýšením proliferace a aktivace CD8 plus T buněk. Ou a kol. [4] prokázali, že regorafenib moduluje polarizaci makrofágů a zvyšuje protinádorovou imunitu bez ohledu na jeho antiangiogenní účinky. Signální dráha p38MAPK/Creb1/Klf4 může hrát zásadní roli v regorafenibem indukované polarizaci M2 na M1 TAM a následné aktivaci T-buněk polarizovanými makrofágy M1.

Dále Qui a kol. [5] uvedli, že bylo zjištěno, že regorafenib zeslabuje expresi kontrolního bodu PD-L1 u nahých myší BALB/c inokulovaných buňkami Hep3B a downregulace imunosupresivních molekul, jako je PD-L1, by mohla vést k reaktivaci imunitní odpovědi proti HCC. Předpokládali jsme, že imunomodulační účinky regorafenibu mohou ovlivnit regresi nádoru během období bez regorafenibu.

Pravděpodobnost dosažení CR u pacientů léčených regorafenibem je velmi nízká, protože na rozdíl od cytotoxické chemoterapie TKI obecně vedou ke stabilizaci onemocnění spíše než ke zmenšení nádoru. Zajímavé je, že náš pacient dosáhl CR po vysazení regorafenibu. V současnosti však neexistují žádné zprávy o faktorech ovlivňujících účinnost regorafenibu pro dosažení PR/CR. V budoucnu bude třeba provést další studie faktorů, které nejvíce ovlivňují účinnost regorafenibu.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři této práce nemají co prozradit.

Zdroje financování

Autoři nezískali žádné finanční prostředky na výzkum.

Autorské příspěvky

Koncepce a design: Taekyu Lim. Shromažďování a shromažďování dat, analýza a interpretace dat a psaní – recenze a úpravy: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil a Moon Hyung Lee. Psaní rukopisu: Taekyu Lim a Heewon Bae.

Reference

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH a kol. Nadměrná exprese VEGF a angiopoetinu 2: klíč k vysoké vaskularitě hepatocelulárního karcinomu? Mod Pathol. 2003;16(6):552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G a kol. Regorafenib (BAY 73-4506): nový perorální multikinázový inhibitor angiogenních, stromálních a onkogenních receptorových tyrosinkináz se silnou preklinickou protinádorovou aktivitou. Int J Cancer. 2011;129(1):245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Sunitinib a sorafenib modulující protinádorovou imunitu u hepatocelulárního karcinomu. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115–23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS a kol. Regorafenib zvyšuje protinádorovou imunitu prostřednictvím inhibice osy kináza p38/Creb1/Klf4 v makrofázích asociovaných s nádorem. J Immunother Cancer. 2021;9(3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Účinky léků cílených na játra na expresi proteinů souvisejících s imunitou v buňkách hepatocelulárního karcinomu. Clin Chim Acta. 2018;485:103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com