Informace o klinickém použití SGLT-2i v jednom článku

1. Co je SGLT-2i?

V roce 1835 francouzský chemik Petersen. C extrahoval florizin z jablečné kůry a zjistil, že může způsobit polyurii, vylučování cukru močí a ztrátu hmotnosti. Později, když lidé studovali reabsorpci glukózy ledvinami, zjistili, že glykosidy kořenové kůry mohou inhibovat reabsorpci glukózy proximálním tubulem ledvin.

Kliknutím zobrazíte kapsle cistanche tubulosa pro onemocnění ledvin

Koncem 80. let vědci objevili roli sodno-glukózových kotransportérů (včetně SGLT-1 a SGLT-2) při reabsorpci glukózy v moči a na konci 90. let identifikovali roli sodno-glukózových kotransportérů při cukrovce. sdružení. Další výzkum zjistil, že afinita floridzinu k transportéru sodíku a glukózy je 1000-3000krát vyšší než afinita glukózy, a proto může floridzin bránit funkci kanálu sodno-glukózového transportéru při reabsorpci cukru v moči, ale později bylo zjištěno že Chemická povaha florizinu sama o sobě určuje, že není vhodný pro perorální hypoglykemická léčiva, ale inspirováni tím vědci vynaložili neustálé úsilí na přípravu derivátů vhodných pro perorální podávání, které mají podobnou strukturu a aktivitu jako florizin. Inhibuje hlavně aktivitu SGLT-2 a tento derivát se nazývá SGLT-2i.

2. Jak SGLT-2i uplatňuje svůj hypoglykemický účinek?

Mezi mnoha perorálními hypoglykemickými léky je SGLT-2i zcela výjimečný. Jeho hypoglykemický účinek se liší od účinku většiny klinických hypoglykemických léků – přímo snižuje koncentraci glukózy v krvi za účelem dosažení hypoglykemického cíle různými kanály – ale in vivo soutěží o afinitu glukózy k transportéru sodíku a glukózy (hlavně inhibuje aktivitu SGLT -2), může snížit vstřebávání cukru v moči a snížit hladinu cukru v krvi.

Stručný mechanismus

Ledviny jsou důležitým orgánem lidského těla. Jeho základní funkcí je produkce moči. V moči je mnoho metabolitů, odpadů a jedů v těle vylučováno močí. Na druhé straně má ledvina také důležitou „výběrovou“ funkci, reabsorbuje vodu a další užitečné látky, jako je glukóza, aminokyseliny, ionty sodíku, ionty draslíku atd., z moči zpět do krevního oběhu, je reabsorpční funkce ledvin.

Glukóza je důležitou energetickou látkou v lidském těle. Když protéká ledvinami, vstřebává se zpět do krevního oběhu. Tento proces reabsorpce dokončuje hlavně sodno-glukózový kotransportér (hlavně SGLT-2). Normálně glukóza uniká do moči, když koncentrace glukózy v krvi překročí 10 mmol/l (práh glukózy v ledvinách). Čím více koncentrace glukózy v krvi překračuje práh renální glukózy, tím více glukózy se vylučuje močí.

Vzhledem k tomu, že afinita SGLT-2i a SGLT-2 je mnohem větší než afinita glukózy a SGLT-2, blokuje kanál pro glukózu, která se má znovu vstřebat do krevního oběhu, takže glukóza v moči bude poslušně vylučována z těla a hladina cukru v krvi se přirozeně sníží. pokles.

3. Jaké jsou typy SGLT-2i?

V současné době celosvětově prodávané léky zahrnují Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Luseogliflozin, 10 typů tofogliflozinu, sotagliflozin, Ertugliflozin a Henagliflozin. V Číně mezi uvedené produkty patří především kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin a empagliflozin.

4. Šest hlavních bodů SGLT-2i

1. Hypoglykemický, účinný a bezpečný

Jako nový typ hypoglykemického léku má SGLT-2i zjevné výhody ve srovnání s jinými léky. Tradiční hypoglykemické léky udržují cukr v lidském těle, ale tento typ léku vylučuje cukr přímo ledvinami, a to pouze tehdy, když hladina cukru v krvi překročí ledviny. Při dosažení prahu cukru se hypoglykemický účinek pouze projeví, místo aby stimuloval sekreci inzulínu ke snížení krevního cukru, takže nezpůsobí riziko hypoglykémie, k dosažení dobrého efektu rychlé a bezpečné hypoglykémie.

2. Chraňte ledviny a účinně snižujte proteinurii

Vzhledem k tomu, že SGLT-2i inhibuje vstup glukózy do renálních tubulárních buněk, může chránit renální tubuly před účinky hyperglykémie a má potenciální přínos ve snížení toxicity glukózy pro ledviny. Současně může osmotická diuréza produkovaná zvýšením koncentrace glukózy v moči v renálních tubulech podpořit transport sodných iontů do distálního stočeného tubulu, snížit rychlost glomerulární filtrace a vrátit se k normálu, snížit poškození glomerulus, a hrají tak ochrannou roli v ledvinách.

Podle výzkumu může po léčbě kanagliflozinem u pacientů s diabetes mellitus a nefropatií kontinuálně snižovat bílkoviny v moči, oddalovat progresi bílkovin v moči, zvrátit grading bílkovin v moči a významně snížit renální kompozitní endpoint příhody (eGFR klesl o 40 procent , renální substituční terapie nebo renální úmrtí) se 40procentním rizikem.

3. SGLT-2i má účinek na snížení hmotnosti

Snižuje především tělesnou hmotnost snížením tukové hmoty a může také snížit netukovou hmotu: jedním je ztráta kalorií (200-300kcal/d) související se zvýšeným vylučováním cukrovky a druhým je 5-10 procento ztráty tělesné tekutiny způsobené osmotickou diurézou. Jeho účinek na snížení hmotnosti je velmi užitečný pro diabetické pacienty ke kontrole jejich hmotnosti a zlepšení inzulinové rezistence.

Vícenásobné metaanalýzy ukázaly, že všechny tři SGLT-2i významně snížily tělesnou hmotnost ve srovnání s placebem: empagliflozin o 1,84 kg, kanagliflozin o 2,81 kg a dapagliflozin o 2,10 kg. Tento úbytek hmotnosti vrcholí po 3-6 měsících a lze jej udržet po delší dobu.

4. SGLT-2i může chránit srdce a významně snížit závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody

Možné mechanismy zahrnují tři aspekty: (1) snížení srdečního předpětí a po zatížení, snížení spotřeby kyslíku; (2) osmotická diuréza, zvýšení vylučování sodíku močí, mírně nižší krevní tlak, (3) zlepšení energetického metabolismu srdce, zvýšení zásobení kyslíkem, zlepšení metabolismu kardiomyocytů, zvýšení ukládání energie ATP v kardiomyocytech, inhibice fibrózy myokardu a zlepšení remodelace myokardu.

Podle výzkumu může Dapagliflozin účinně snížit riziko kardiovaskulární smrti a hospitalizace se srdečním selháním o 17 procent, pokud se používá v širokém spektru populace v raném stádiu. U pacientů s diabetem 2. typu s anamnézou infarktu myokardu může být riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod významně sníženo o 16 procent a riziko re-IM může být významně sníženo o 22 procent.

5. SGLT-2i může do určité míry snížit hladinu kyseliny močové v krvi

Možný mechanismus zahrnuje dva aspekty: (1) SGLT-2i vede ke zvýšenému průtoku krve ledvinami způsobenému vysokou filtrací glukózy a je spojen se zvýšeným vylučováním kyseliny močové; (2) hyperurikémie je spojena s kompetitivní vazbou a reabsorpcí kyseliny močové v renálních tubulech. Transportér kyseliny močové snižuje reabsorpci a zvyšuje vylučování kyseliny močové.

Studie různých léků SGLT-2i zjistily, že různé SGLT-2i (empagliflozin, kanagliflozin a dapagliflozin) mohou v různé míře snížit hladiny kyseliny močové v krvi s průměrným snížením kyseliny močové o asi 37,73 umol/l, z toho empagliflozin lze snížit asi o 42,07 umol/l, kanagliflozin lze snížit asi o 37,02 umol/l a dapagliflozin lze snížit asi o 38,05 umol/l. V mnoha studiích založených na důkazech bylo vidět, že SGLT-2i má kromě účinného krevního cukru u pacientů s T2DM s HUA další výhodu kontroly hladin UA.

6. Mírný účinek na snížení krevního tlaku

Many kinds of SGLT-2i have a blood pressure-lowering effect, which can reduce 3~4/1~2mmHg on average without increasing the incidence of orthostatic hypotension. In patients with SBP>140 mmHg, pokles krevního tlaku je výraznější.

Možné mechanismy zahrnují snížení objemu krve v důsledku diurézy a natriurézy, snížení tělesné hmotnosti a nitrobřišního tuku, zlepšení kontroly glykémie a citlivosti na inzulín, potlačení oxidačního stresu spojeného s obezitou a hyperglykémií, zlepšení zánětu cévní stěny a endoteliální funkce, snížení hladiny kyseliny močové , atd.

5. Kteří pacienti jsou vhodní pro SGLT-2i?

1. Lék je vhodný pro dospělé pacienty s diabetem 2. typu, jejichž krevní cukr je stále špatně kontrolován perorálními hypoglykemiky nebo samotnými injekcemi bazálního inzulínu. Protože dokáže výrazně snížit váhu a prospívat srdci a ledvinám, je vhodný zejména pro pacienty s diabetem 2. typu, kteří jsou obézní, s kardiovaskulárním onemocněním nebo chronickým onemocněním ledvin, a také vhodný pro ty, kteří nemají kardiovaskulární onemocnění, ale mají kardiovaskulární riziko. faktory Diabetičtí pacienti, jako je věk 55 let nebo vyšší, mají hypertenzi, dyslipidémii, aterosklerózu (karotidní tepna, tepna dolní končetiny, koronární tepna atd.) a mikroalbuminurii. Pro diabetiky s potvrzeným srdečním selháním je navíc SGLT-2i také dobrou volbou.

2. Protože SGLT-2i má určitý stupeň renálního přínosu. V minulosti byl SGLT-2i více používán u pacientů s diabetickou nefropatií a na pacientech s nediabetickou nefropatií chyběl výzkum.

Nově zveřejněné výsledky výzkumu ukazují, že ať už existuje diabetes nebo ne, SGLT2i může oddálit progresi CKD a snížit riziko úmrtí. Dá se říci, že jde o milník v pokroku v léčbě chronického onemocnění ledvin.

Globální rozsáhlá studie DAPA-CKD zjistila, že dapagliflozin může významně zlepšit prognózu chronického onemocnění ledvin. Po aplikaci dapagliflozinu u pacientů s CKD se riziko poklesu eGFR, progrese do konečného stadia renálního onemocnění a úmrtí v důsledku renálního onemocnění nebo kardiovaskulárního onemocnění snížilo o 39 procent, a čím delší doba, tím zřetelnější účinek. Výskyt kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání klesl o 29 procent, zatímco celková úmrtnost klesla také o 31 procent.

Obecně platí, že aplikace dapagliflozinu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin může zpomalit pokles renálních funkcí, později přejít do konečného stadia renálního onemocnění a pacienti mohou mít delší dobu přežití. V důsledku toho byl dapagliflozin schválen Evropskou komisí, respektive Spojenými státy, pro léčbu dospělých s chronickým onemocněním ledvin (CKD), bez ohledu na diabetes 2. typu.

3. Protože SGLT-2i může do určité míry snížit hladinu kyseliny močové v krvi, je zvláště vhodný pro diabetiky se zvýšenou kyselinou močovou.

6. Bezpečná medikace: SGLT-2i nežádoucí účinky a léčebná opatření

1. Infekce urogenitálního traktu

SGLT-2i zabraňuje reabsorpci glukózy v ledvinách, což způsobuje příliš vysokou koncentraci glukózy v močovém systému, a glukóza je dobrým médiem pro bakterie. Když se odolnost těla sníží, může to způsobit infekce močových cest. Nedoporučuje se u pacientů s opakujícími se urogenitálními infekcemi do půl roku.

Studie ukázala, že s preventivními opatřeními bylo riziko infekce močových cest spojené s SGLT2i podobné jako u placeba a riziko infekce reprodukčního traktu se mírně zvýšilo.

lékové poradenství

Doporučuje se, aby pacienti, kteří užívají tento typ léků, dbali na osobní hygienu genitálií, pili vodu s mírou a močili bez překážek, aby se předešlo a omezil výskyt infekce. Během používání, pokud dojde k infekci, přerušte podávání léků a proveďte protiinfekční léčbu.

2. Diabetická ketoacidóza

Klinické studie nalezly případy diabetické ketoacidózy a ketózy při užívání této třídy léků, ale jsou velmi vzácné.

Zvláštní pozornost by měla být věnována následujícím pacientům

(1) Diabetes typu 1, operace, nadměrné cvičení, infarkt myokardu, mrtvice, těžká infekce a další stresové stavy;

(2) Dlouhé hladovění nebo velmi nízký příjem sacharidů;

(3) Nadměrné snížení inzulinu při rychlém použití inzulinu v kombinaci.

Opatření

Charakteristiky ketózy během užívání tohoto typu léku jsou různé. Hladina cukru v krvi obvykle nepřesahuje 13,9 mmol/l. Říká se tomu „DKA s nízkou hladinou cukru v krvi“, takže je snadné diagnózu přehlédnout. Aby se předešlo zmeškané diagnóze diabetické ketoacidózy, pokud se u pacientů užívajících tento lék rozvinou související příznaky, jako je bolest břicha, nevolnost, zvracení, únava, dušnost atd., měli by zvážit testování krevních ketonů co nejdříve.

3. Nežádoucí kožní reakce

SGLT-2i může způsobit nežádoucí kožní reakce a kožní příznaky (jako je svědění, vyrážka a erytém) se většinou objeví do 2 týdnů po podání. Příznaky nejsou u většiny pacientů závažné.

Pokud se u pacienta během užívání SGLT-2i objeví vyrážka, doporučuje se vybrat lék, který není SGLT-2i.

4. Jiné

Riziko zlomeniny a amputace dolní končetiny, abnormální funkce močového měchýře a riziko rakoviny močového měchýře související s SGLT-2i nejsou příliš jasné a je třeba je dále testovat. Nicméně by měl být používán s opatrností u osob s vysokým rizikem zlomenin, jako jsou ženy po menopauze nebo pacienti s osteoporózou.

Mechanismus extraktu Cistanche při léčbě onemocnění ledvin

Extrakt z cistanche je tradiční čínská medicína používaná k léčbě různých onemocnění, včetně onemocnění ledvin. Mechanismus účinku extraktu Cistanche při léčbě onemocnění ledvin zahrnuje několik faktorů.

1. Protizánětlivé vlastnosti: Extrakt z cistanche obsahuje přírodní sloučeniny, které mají protizánětlivé vlastnosti. Tyto sloučeniny pomáhají snižovat zánět v ledvinách, což může snížit poškození způsobené onemocněním ledvin.

2. Antioxidační vlastnosti: Extrakt z cistanche také obsahuje antioxidanty, které pomáhají chránit ledviny před oxidačním stresem. Oxidační stres nastává, když v těle existuje nerovnováha mezi volnými radikály a antioxidanty. To může poškodit ledviny a přispět k rozvoji onemocnění ledvin.

3. Zlepšení funkce ledvin: Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že extrakt z cistanche zlepšuje funkci ledvin. Může pomoci snížit proteinurii, která je častým příznakem onemocnění ledvin, a také snížit hladiny sérového kreatininu a dusíku močoviny v krvi (BUN), což jsou markery funkce ledvin.

4. Modulace imunitního systému: Extrakt z cistanche může pomoci modulovat imunitní systém, což může snížit progresi onemocnění ledvin. Zejména může pomoci regulovat aktivitu T buněk, což může snížit zánět v ledvinách a zlepšit funkci ledvin.

Celkově je použití extraktu Cistanche při léčbě onemocnění ledvin slibné.

Reference:

[1] Diabetes Society of Chinese Medical Association. Pokyny pro prevenci a léčbu diabetu 2. typu v Číně (vydání 2020) [J]. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 2021, 04:311-398.

[2] Zhou Pei, Tang Xiangyu, Deng Yunxia, ​​Zhang Yiwei, Deng Hao. SGLT-2 Inhibitor-Epagliflozin's Cardiovascular Protection and Mechanism Research Progress [J]. Průvodce čínskou medicínou, 2021, 23(11):823-827.

[3] Expertní konsenzus o klinické aplikaci hypoglykemických léků u dospělých Číňanů s diabetem 2. typu komplikovaným onemocněním srdce a ledvin [J]. Chinese Journal of Diabetes, 2020, 06:369-381.

[4] Ji Linong, Guo Lixin, Guo Xiaohui atd. Návrhy čínských odborníků na klinickou racionální aplikaci inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) [J]. Chinese Journal of Diabetes, 2016, 10:865-870.