Transplantace ledvin: Potransplantační imunosuprese
Mar 15, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
ČÁST Ⅱ:Potransplantační diabetes mellitus a výběr imunosuprese u starších a obézních příjemců ledvin
David A & Axelrod a kol.
Odůvodnění a cíl: Posttransplantačnídiabetes mellitus (DM) potransplantaci ledvinyzvyšuje morbiditu a mortalitu, zejména u starších a obézních příjemců. Chtěli jsme prozkoumat dopadimunosupresevýběr na rizikoposttransplantačníDM mezi staršími i obéznímitransplantace ledvinpříjemců.
Studovat design:Retrospektivní databázová studie. Nastavení a účastníci: Příjemci transplantací pouze ledvin ve věku 18 nebo více let v letech 2005 až 2016 ve Spojených státech ze záznamů US Renal Data System, které integrují záznamy sítě odběru orgánů a transplantací/United Network for Organ Sharing s fakturačními nároky Medicare . Expozice: Různéimunosupreserežimy v prvních 3 měsících po transplantaci.
výsledky: Development of DM >3 měsíce až -1 rok po transplantaci.
Analytický přístup:Pro srovnání výskytu jsme použili multivariabilní Coxovu regresiposttransplantačníDM odimunosupreserežim s referenčním režimem tyreoglobulinu (TMG) nebo alemtuzumabu (ALEM) s takrolimem plus kyselinou mykofenolovou plus prednisonem s použitím inverzního vážení sklonu.
Výsledek:12,7 procentatransplantace ledvinpříjemci rozvinutéposttransplantačníDM s vyšší incidencí u starších (255 let vs<55 years:16.7%="" vs="" 10.1%)and="" obese="" (body="" mass="" index="" [bml]≥30="" kg/m²="" vs=""><30 kg/m∶17.1%="" vs="" 10.9%）pa-tients.="" the="" incidence="" of="">posttransplantačníDM byl nižší při vyhýbání se steroidům [TMG/ALEM plus žádný prednison (8,4 procenta) a IL2rAb plus žádný prednison (9,7 procenta)] než TMG/ALEM s trojitou terapií (13,1 procenta). Po úpravě podle charakteristik dárce a příjemce, TMG/ALEM s vyhýbáním se steroidům byl přínosný pro všechny skupiny [věk < 55="" let:="" upravená="" hr="" (ahr),="" 0,63="" (95procentní="" interval="" spolehlivosti="" [cl],="" 0.54-0,72)="" ;="" věk="" větší="" nebo="" roven="" 55="" letům:ahr,0,69="" (95="" procent="" cl="" 0.60-0,79;=""><30 kg/m²∶ahr,0.69="" (95%cl,="" 0.60-0.78）;="" bmi≥="" 30="" kg/m²∶="" ahr,0.67="" (95%cl,="" 0.57-0.79)].="" however,="" il2rab="" with="" steroid="" avoidance="" was="" beneficial="" only="" for="" older="" patients="" (ahr,="" 0.76;="" 95%="" cl,="" 0.58-0.99)="" and="" for="" those="" with=""><30 kg/m²（ahr,="" 0.63;95%="" cl,="">
Omezení:Retrospektivní studie a chyběly údaje oimunosupreseúrovně.
Závěry:Příznivý vliv vyhýbání se steroidům pomocí takrolimu naposttransplantačníZdá se, že DM se liší podle věku pacienta a indukčního režimu.
cistanche přínos: vyživuje ledviny a léčí ledvinychoroba
PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ
VÝSLEDEK
Klinické charakteristiky
Mezi 193 984transplantace ledvinpříjemců ve sledovaném období, 40,108 mělo při transplantaci pojištění Medicare a nemělo předtransplantační diabetes. Ve srovnání s běžnou transplantační populací se studijní vzorek přínosů Medicare bez diabetu lišil ve věku, rase, pracovním postavení, BMI a příčině konečného stádia onemocnění ledvin (tabulka 1), což je v souladu s předchozími zprávami. Ve vzorku bylo 38,0 procent příjemců starších nebo rovných 55 let, 58,8 procenta byli muži, 30,2 procenta Afroameričané a 27,5 procenta mělo BMI větší nebo rovné 30 kg/m2. Nejčastější byla TMG/ALEM plus trojkombinaceimunosupreserežim (47,2 procenta), následoval TMG/ALEM plus žádný prednison (20.0 procenta), IL2rAb plus trojkombinace (16,0 procenta), režimy založené na CsA (5,6 procenta) a mTORi -založené režimy (5,7 procenta). IL2rAb plus žádný prednison (2,2 procenta) a takrolimus nebo takrolimus plus prednison s jakoukoli indukcí (3,3 procenta) nebyly běžně používány. Distribuce klinických charakteristiktransplantace ledvinpříjemci se lišiliimunosupreserežimů (tabulka 1).
Incidence a riziko posttransplantační DM
Mezi různýmiImunosupreseRegimens: Older Versus Younger The incidence of DM >3 měsíce až -1 rok po transplantaci byl významně vyšší u starších dospělých ve vzorku (věk vyšší nebo rovný 55 letům, 16,7 procenta vs.<55 years,="" 10.1%;="" p="" <="" 0.001).="" among="" older="" patients,="" the="" incidence="" of="">posttransplantačníDM během 12 měsíců se mezi jednotlivými režimy lišil více než 2{2}}krát, od 11,6 procenta u pacientů na TMG/ALEM plus bez prednisonu po 26,3 procenta u pacientů na režimech založených na mTORi (obr. 1A). Mezi mladšími pacienty je výskytposttransplantačníDM se pohybovala od 6,1 procenta (IL2rAb plus žádný prednison) do 20,2 procenta (mTORi).
Po úpravě o potenciální matoucí rozdíly způsobené klinickými charakteristikami, rizikaposttransplantačníDM zůstával v různých režimech významně odlišný (obr. 2A). Mezi staršími příjemci je rizikoposttransplantačníDM byl snížen u těch, kteří byli léčeni TMG/ALEM plus bez prednisonu [upravený poměr rizik (aHR), {{0}},69; 95 procent CI, 0.60-0,79] nebo s IL2rAb plus bez prednisonu (aHR, 0,76; 95 procent CI, 0.58-0,99), zatímco rizika byla vyšší u terapie založené na mTORi a režimech založených na CsA než u TMG/ALEM plus trojkombinace. Vliv mTORiimunosupreseo rizikuposttransplantačníDM se lišila podle věku [věk Větší nebo roven 55 letům: aHR, 1,69 (95 procent CI, 1.46- 1,96); věk < 55="" let:="" ahr,="" 1,24="" (95="" procent="" ci,="" 1.03-1,49);="" interakce="" podle="" věku="" p="0.002]." mezi="" mladšími="" pacienty="" byl="" pouze="" tmg/alem="" plus="" žádný="" prednison="" spojen="" s="" nižším="">posttransplantačníDM (aHR, {{0}},63; 95 procent CI, 0.54- 0,72). U mladších pacientů nebyl statisticky významný přínos IL2rAb plus žádný režim s prednisonem.
Obrázek 1.Differential incidences of DM >3 měsíce až -1 rok po transplantaci mezitransplantace ledvinpacientů podleimunosupreserežim založený na (A) věku při transplantaci a (B) BMI při transplantaci. Triple Therapy se skládala z Tac plus MPA/AZA plus Pred. Zkratky: ALEM, alemtuzumab; AZA, azathioprin; BMI, index tělesné hmotnosti; CsA, cyklosporin A; DM, diabetes mellitus; IL2rAb, protilátka receptoru interleukinu-2; ISx,imunosuprese; MPA, kyselina mykofenolová; mTORi, savčí cíl inhibitoru rapamycinu; Pred, prednison; Tac, takrolimus; TMG, tyreoglobulin.
Vliv obezity na rizika posttransplantačního DM mezi různými imunosupresivními režimy
Obézní pacienti měli výrazně vyšší rizikoposttransplantačníDM, bez ohledu na toimunosuprese regimen (BMI < 30 kg/m2: 10.9%, BMI ≥ 30 kg/m2: 17.1%; P < 0.0001). Obese patients treated with mTORi-based regimens had the highest incidence of DM >3 měsíce až{2}}rok po transplantaci (32,4 procenta), zatímco neobézní pacienti užívající takrolimus nebo takrolimus plus prednison měli nejnižší (7,1 procenta; obr. 1B). Použití TMG/ALEM plus bez prednisonu snížilo rizikoposttransplantačníDM u pacientů s BMI vyšším nebo rovným 30 kg/m2 až 11,5 procenta, zatímco u 16,0 procent pacientů na IL2rAb plus bez prednisonu se vyvinulposttransplantačníDM.
Po úpravě pro zmatek snížilo vyhýbání se steroidům s indukcí TMG/ALEM rizikoposttransplantačníDM u obézních pacientů (aHR, {{0}},67; 95% CI, 0.57-0,76; obr. 2B). Naopak vyhýbání se steroidům s indukcí IL2rAb vedlo k riziku potransplantačního DM ekvivalentnímu riziku u obézních pacientů léčených trojkombinací (aHR, 0 0,99; 95% CI, 0.66-1,49). RizikoposttransplantačníDM s terapií založenou na mTORi byl významně vyšší než u trojkombinace (aHR, 1,40; 95% CI, 1.12-1,75). U neobézních pacientů byly oba režimy vyhýbání se steroidům spojeny s nižší mírou výskytuposttransplantačníDM [TMG/ALEM plus žádný prednison: aHR, {{0}},69 (95 procent CI, 0.60-0,78); IL2rAb: aHR, 0,63 (95 procent CI, 0.46-0,87)], zatímco použití mTORi riziko zvýšilo (aHR, 1,22; 95 procent CI, 1.{17}} .44).
Obrázek 2 Adjusted risks of DM >3 měsíce až -1 roky po transplantaci u pacientů léčených různýmiimunosupreserežimy založené na (A) věku při transplantaci a (B) BMI při transplantaci. Triple Therapy se skládala z Tac plus kyselina mykofenolová/azathioprin plus Pred. Zkratky: AHR, upravený poměr rizika; ALEM, alemtuzumab; BMI, index tělesné hmotnosti; CsA, cyklosporin A; CI, interval spolehlivosti; DM, diabetes mellitus; IL2rAb, protilátka receptoru interleukinu-2; ISx,imunosuprese; mTORi, savčí cíl inhibitoru rapamycinu; Pred, prednison; Tac, takrolimus; TMG, tyreoglobulin.
DISKUSE
Tato studie velkého, současného vzorkutransplantace ledvinpacientů potvrzuje celkový přínos režimů šetřících kortikosteroidy mezi pacienty s rizikemposttransplantačníDM, včetně pacientů, kteří jsou starší nebo kteří mají vyšší BMI, po úpravě na komorbidní stavy (např. hepatitida C) a charakteristiky pacienta (např. rasa/etnická příslušnost). I když aktuální publikovaná doporučení tomu nasvědčujíimunosupreserežimy by měly být zvoleny tak, aby poskytovaly „nejlepší imunologické výsledky“ pro pacienty, bez ohledu na toposttransplantačníriziko DM, toto doporučení nezohledňuje rozdíly vtransplantace ledvinrizika a přínosy příjemců.5,44 Předchozí studie, které hodnotily rizikaposttransplantačníDM mezitransplantace ledvinpříjemců s různýmiimunosupreserežimy nebyly aktualizovány současnou udržovací terapií na bázi takrolimu a účinnou indukcí.
Starší pacienti (věk vyšší nebo rovný 55 letům) jsou vystaveni zvýšenému rizikuposttransplantačníDM a zdá se, že je optimálně zvládnuto bezsteroidním režimem, pokud je doprovázeno vhodnou indukcí (buď TMG/ALEM nebo IL-2rAb). Starší populace pacientů po transplantaci jsou vystaveny většímu riziku neinfekčních komplikací a je u nich menší pravděpodobnost rejekce po transplantaci v důsledku imunosenescence.22-26,37,39-43,50 Nejnovější údaje z analýzy transplantačního registru přinesly navrhli potenciální přínosy nižší intenzity pro přežití pacienta a štěpuimunosupreserežimy (např. režimy šetřící steroidy) pro starší osobytransplantace ledvinpříjemců.50 Naopak mladší a obézní pacienti získávají prospěch z režimů vyhýbání se steroidům, ale pouze v případě, že kompenzační riziko odmítnutí je zmírněno terapií deplecí T-buněk (TMG/ALEM).
Existují protichůdné údaje o dlouhodobých přínosech vysazení steroidů ve srovnání s dlouhodobou léčbou nízkými dávkami kortikosteroidů ohledně rizikaposttransplantačníDM.41,42 Přestože vysazení 10 mg prednisonu denně bylo spojeno s nižší inzulinovou rezistencí, existuje menší jistota o přínosu jeho eliminace vtransplantace ledvinpříjemci, kteří dostávali nižší dávky prednisonu, jako je 5 mg denně.58,59 Předchozí zpráva naznačovala, že citlivost na inzulín se zlepšila snížením dávky prednisonu z 10 mg/den na 5 mg/den, ale po vysazení nedošlo k žádnému dalšímu zlepšení. z dávky 5-mg.59 Klinické údaje o přínosu protokolů pro vyhýbání se steroidům se vyvíjely s tím, jak se udržovací režimy přesunuly z CsA na takrolimus. Ve studii HARMONY porovnávající indukční režimy u pacientů, kteří všichni dostávali takrolimus a kyselinu mykofenolovou, bylo rychlé vysazení kortikosteroidů spojeno s nižší incidencíposttransplantačníDM bez zvýšení rizika odmítnutí.60 V předchozích studiích jsou omezené údaje o účincích vyhýbání se steroidům/vysazení steroidů u starších a obézních příjemců.41,42,61-64 Nedávná studie Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) z 44 635 jako prvnítransplantaci ledvint příjemců s BMI vyšším nebo rovným 30 kg/m2 také ukázalo, že příjemci s údržbou bez prednisonuimunosupreseměly významně lepší výsledky, včetně přežití pacientů a štěpu, ve srovnání s příjemci na udržovací léčběimunosupreses prednisonem.65 V této studii bylo pokračování jakéhokoli režimu s prednisonem spojeno s vyšší mírouposttransplantačníDM u pacientů s nízkým i vysokým rizikem.
Je dobře známo, že CNI zvyšují riziko hyperglykémie, protože zhoršují citlivost na inzulín, snižují uvolňování inzulínu a přímo poškozují buňky pankreatických ostrůvků.{0}},66 Proto je minimalizace nebo vyhýbání se CNI jako strategie ke snížení rizika zposttransplantačníDM byl hodnocen.67 Randomizovaná kontrolovaná studie DIRECT potvrdila zvýšenou diabetogenitu takrolimu ve srovnání s CsA u příjemcůtransplantace ledvin68,69 Tato studie však používala minimální hladiny takrolimu, které byly mnohem vyšší než hladiny používané v současné praxi. Zvrat diabetu po nahrazení takrolimu CsA intransplantace ledvinpacientů sposttransplantačníByla hlášena DM.70 Byla tedy navržena konverze z takrolimu na CsA ke zlepšení metabolismu glukózy u příjemců transplantátu.71 Takrolimus je však lepší v prevenci akutní rejekce a byly hlášeny zvýšené epizody rejekce po konverzi z takrolimu na CsA. pravděpodobně povede k obnovení chronické terapie steroidy.40,72 Současná studie nepotvrdila snížení rizikaposttransplantačníDM v de novo režimech na bázi CsA ve srovnání s režimy na bázi takrolimu s vyhýbáním se steroidům. Je možné, že diabetogenní účinek takrolimu je závislý na dávce a minimální hladiny takrolimu používané v klinické praxi u starších příjemců nebyly tak vysoké jako u mladších příjemců, což vysvětluje, proč srovnatelné rizikoposttransplantačníDM byl pozorován při srovnání s režimy založenými na CsA v této populaci.73 Alternativně může nepříliš časté používání CsA omezit statistickou sílu v této analýze podskupin. Kromě toho jsou diabetogenní účinky takrolimu pravděpodobně zhoršeny současným užíváním steroidů. Ve srovnání s takrolimem a CsA v režimech trojkombinace tedy nedošlo k žádnému významnému přínosu ani pro CNI. V nepřítomnosti steroidů může lepší ochrana takrolimu proti odmítnutí snížit výskytposttransplantačníDM omezením používání vysokých dávek steroidů k rejekci. Je důležité poznamenat, že vzhledem k poměrně vzácnému použití CsA na národní úrovni zahrnoval režim CsA v naší studii jak pacienty šetřící steroidy, tak pacienty s trojitou terapií. Vzhledem k vysoké míře rejekce u pacientů s CsA bez prednisonu je však nepravděpodobné, že by rutinní šetření prednisonem bylo často používáno; proto je vhodné zahrnutí agregovaných pacientů s CsA.
Použití de novo režimů založených na mTORi se obecně ukázalo jako horší než udržovací léčba takrolimem, vzhledem ke zvýšenému riziku rejekce. Předchozí zkoumání údajů amerického systému Renal Data System také prokázalo, že užívání sirolimu je spojeno se zvýšeným rizikemposttransplantačníDM, pravděpodobně v důsledku dopadu dlouhodobého užívání prednisonu v této populaci.39 VýskytposttransplantačníDM byl vyšší u sirolimu (buď v kombinaci s mykofenolát mofetilem nebo CNI) než u samotného CNI a mykofenolát mofetilu.39 Naopak ve studii Symphony, která používala nižší cílové hladiny sirolimu (3 a 7 ng/ml), se u příjemců mTORi vyvinulposttransplantačníDM s incidencí mezi pacienty na CsA a takrolimem.40 Navíc jak snížení citlivosti na inzulín, tak oslabená kompenzační inzulínová odpověď přetrvávají, když příjemci přecházejí buď z CsA nebo takrolimu na sirolimus, což naznačuje, že použití mTORi režimů sám o sobě nestačí ke zvrácení hypometabolického stavu u příjemců transplantátu.74 Mezitransplantace ledvinNaše studie také prokázala, že režim založený na mTORi nepřináší výhody proti riziku DM po transplantaci. Vzhledem k tomu, že retrospektivní studie identifikují asociace režimů založených na mTORi se zvýšeným rizikem mortality, zejména u starších pacientůtransplantace ledvinpříjemců se použití těchto režimů k zamezení takrolimu nezdá být přínosné.50,75
Tato studie založená na registru má omezení. Za prvé, na základě povahy databáze, údaje oimunosupresehladiny, včetně minimálních hladin CNI a/nebo mTORi, a další laboratorní údaje nebyly k dispozici. Údaje naznačují, že účinky takrolimu na rizikoposttransplantačníDM jsou závislé na dávce a jsou výrazné u příjemců s anamnézou hypertriglyceridémie a inzulínové rezistence.73,76 Za druhé, volbaimunosupreserežim mohl být ovlivněn nezachycenými rizikovými faktory v databázi, jako jsou předchozí epizody odmítnutí; charakteristiky dárce; nesnášenlivost standardních léků, včetně hematologických abnormalit; anamnéza malignity; nebo neschopnost dovolit si tyto léky. Příjemci s vysokým rizikem potransplantačního DM mohli být na CsA převedeni preventivně, čímž se uměle zvýšilo riziko potransplantačního DM v této skupině. Konečně, výskytposttransplantačníDM v naší studii byla 12,7 procenta během prvního roku, což je o něco méně než v předchozích zprávách založených na recenzích klinických záznamů.7-9 Perorální glukózový toleranční test je preferovaným testem pro diagnostikuposttransplantačníDM, ale výsledky tohoto testu nejsou k dispozici v nárocích Medicare ani v datech OPTN.44 Je možné, žeposttransplantačníDM byla podhodnocena, když byla zjištěna z diagnostických kódů Medicare, ale není důvod se domnívat, že podhlášená se liší podleimunosupreserežim. V důsledku toho by závěry uvedené v tomto článku měly být platné a měly by být založeny na studii jednoho z největších vzorků starších příjemců transplantátu, kteří byli dosud vyšetřeni pro tento výsledek.
V souhrnu mezi pojištěnci Medicaretransplantace ledvinpříjemci, bez steroidůimunosupreseje spojeno s nižším rizikemposttransplantačníDM. Tento přínos byl potvrzen u vysoce rizikových pacientů (starší dospělí; BMI vyšší nebo rovný 30 kg/m); nicméně význam současného vyčerpání buněk se lišil. Tyto údaje podporují zvážení rizika neimunitních komplikací spolu s rizikem odmítnutí při výběruimunosupreserežimy vtransplantace ledvinpříjemců, aby se minimalizovala nemocnost pacientůimunosuprese- související vedlejší účinky.
REFERENCE
Jenssen T, Hartmann A. Potransplantační diabetes mellitus u pacientů po transplantaci solidních orgánů. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(3):172-188.
Hecking M, Sharif A, Eller K, Jenssen T. Management potransplantačního diabetu:imunosuprese, časná prevence a nová antidiabetika. Transpl Int. 2021;34(1):27-48.
Shivaswamy V, Boerner B, Larsen J. Posttransplantační diabetes mellitus: příčiny, léčba a dopad na výsledky. Endocr Rev. 2016;37(1):37-61
Sharif A, Cohney S. Post-transplantační diabetes - stav techniky. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(4):337-349.
Sharif A, Hecking M, de Vries AP, a kol. Sborník z mezinárodního konsenzuálního setkání dneposttransplantačnídiabetes mellitus: doporučení a budoucí směry. Am J Transplant. 2014;14(9):1992-2000.
Porrini EL, Díaz JM, Moreso F, a kol. Klinický vývojposttransplantačnídiabetes mellitus. Transplantace nefrolového číselníku. 2016;31(3):495-505.
Valderhaug TG, Hjelmesæth J, Hartmann A, a kol. Souvislost časných potransplantačních hladin glukózy s dlouhodobou mortalitou. Diabetologie. 2011;54(6):1341-1349.
Cosio FG, Kudva Y, van der Velde M, et al. Nově vzniklá hyperglykémie a diabetes jsou spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem potransplantaci ledviny. Kidney Int. 2005;67(6):2415-2421.
Eide IA, Halden TA, Hartmann A, a kol. Riziko úmrtnosti u posttransplantačního diabetes mellitus na základě diagnostických kritérií glukózy a HbA1c. Transpl Int. 2016;29(5): 568-578.
Seoane-Pillado MT, Pita-Fernandez S, Valdes-Canedo F a kol. ~ Výskyt kardiovaskulárních příhod a souvisejících rizikových faktorů utransplantace ledvinpacienti: analýza přežití konkurenčních rizik. Kardiovaskulární porucha BMC. 2017;17(1):72.
Porrini E, Díaz JM, Moreso F, a kol. Prediabetes je rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění po transplantaci ledviny. Kidney Int. 2019;96(6):1374-1380.
Cosio FG, Pesavento TE, Kim S, Osei K, Henry M, Ferguson RM. Přežití pacientů po transplantaci ledviny: IV. Dopad potransplantačního diabetu. Kidney Int. 2002;62(4): 1440-1446.
Dienemann T, Fujii N, Li Y a kol. Dlouhodobé přežití pacientů a přežití ledvinového aloštěpu u posttransplantačního diabetes mellitus: retrospektivní studie v jediném centru. Transpl Int. 2016;29(9): 1017-1028.
Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus potransplantaci ledvinyve Spojených státech. Am J Transplant. 2003;3(2):178-185.
Wauters RP, Cosio FG, Suarez Fernandez ML, Kudva Y, Shah P, Torres VE. Kardiovaskulární následky nově vzniklé hyperglykémie potransplantaci ledviny. Transplantace. 2012;94(4):377-382.