Postižení ledvin u pacientů s chronickou myelomonocytární leukémií nebo BCR-ABL-negativními myeloproliferativními novotvary

Úvod: Identifikace specifických molekulárních signatur a vývoj nových cílených léků změnily paradigma konefrologie a nyní umožňují multiškálový přístup k postižení ledvin souvisejícím s hematologickými malignitami, který se opírá o kombinovaná hematologická a molekulární hodnocení. V této studii jsme se zaměřili na zpřesnění spektra poruch ledvin spojených s chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) nebo BCR-ABL-negativními myeloproliferativními novotvary (MPN), což jsou 2 velmi vzácné stavy, které nebyly popsány. Metody: Případová řada. Retrospektivně byli zahrnuti pacienti s myeloidními novotvary, kteří byli odesláni na nefrologické oddělení Toulouse University Hospital au nichž bylo diagnostikováno akutní poškození ledvin (AKI), chronické onemocnění ledvin (CKD) nebo abnormality moči. Výsledky: U 18 pacientů (muži n¼13, CMML n¼8, esenciální trombocytóza [ET] n¼7, polycythemia vera [PV] n¼1 a myelofibróza n¼2) se rozvinulo onemocnění ledvin 7.7 2 let po diagnóze malignity. Dvanáct pacientů mělo při prezentaci AKI. Osm pacientů mělo glomerulární projev (vysokorozsahová proteinurie 33 procent, mikroskopická hematurie 56 procent). Biopsie ledvin (n=14) ukázala různé vzorce, včetně pauci-imunitní glomerulosklerózy (n=5), extramedulární hematopoézy (n=6) nebo tubulární atrofie a intersticiální fibrózy s polymorfním zánětem (n=8). Imunobarvení CD61 potvrdilo infiltraci megakaryocytů v glomerulech nebo intersticiu u 5 z 8 pacientů. Další obrazy glomerulopatie byly identifikovány u 3 pacientů (IgA nefropatie n¼2, AA amyloidóza n¼1). Masivní infiltrace ledvin CMML byla identifikována u 1 pacienta. Po průměrné době sledování v délce 24- 6 měsíců byla malignita považována za stabilní u 11 pacientů (61 procent), ale 22 procent pacientů progredovalo do konečného stadia selhání ledvin. Zbývající měli trvale sníženou funkci ledvin. Nebyla zjištěna žádná korelace mezi malignitou a renální prezentací a výsledky. Závěry: Ledvinové komplikace CMML/MPN jsou heterogenní a biopsie ledvin může pomoci identifikovat nové molekulární cíle, aby se zabránilo rozvoji fibrózy ledvin.

Klikněte pro maca ginseng cistanche pro onemocnění ledvin

Julie Belliere1,2,3 , Magali Colombat3,4 , Clément Kounde1 , Christian Recher3,5 , David Ribes1, Antoine Huart1 , Dominique Chauveau1,2,3 , Véronique Demas3,6 , Isabelle Luquet6, Odile Beyne--Ravitan, Suvitan53 a Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, Toulouse, Francie; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, Francie; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, Francie; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, Francie; 5 Center Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, Francie; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, Francie; a 7 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse – Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, Franciee

Spektrum poruch ledvin u pacientů s hematologickými malignitami je značně heterogenní. Zatímco renální komplikace malignit souvisejících s B lymfocyty a plazmatickými buňkami byly rozsáhle studovány, ty spojené s myeloidními novotvary jsou popsány málo.

Myeloidní novotvary zahrnují myeloidní leukémii, myelodysplastické syndromy a MPN1 a představují 30 procent všech nově diagnostikovaných hematologických malignit.2 BCR-ABL-negativní MPN sdílí společné patofyziologické procesy podporující proliferaci abnormálního klonu hematopoetických kmenových buněk (v důsledku řidičských mutací změny mikroprostředí).3,4 Mutace v genu JAK2 jsou tedy identifikovány u většiny pacientů s PV, v menší míře ET a primární myelofibrózou (PMF). CMML je další vzácný BCR-ABL-negativní myeloidní novotvar s odlišným molekulárním mechanismem. Kromě hematologických komplikací (cytopenie, trombóza, splenomegalie a progrese k akutní myeloidní leukémii) může BCR-ABL-negativní MPN vést také k systémovým poruchám charakterizovaným špatnou prognózou.5,6

Renální komplikace mimo jiné přímo ovlivňují globální prognózu a selhání ledvin významně snižuje přežití bez progrese.7 V retrospektivní korejské studii se 136 pacienty s MPN byla prevalence CKD 11 procent.8 Krajina poruch ledvin souvisejících s MPN a CMML zůstává nepolapitelný, což vylučuje řízení na míru. Jednotlivé případové studie uváděly různé poruchy ledvin, včetně chronických a/nebo akutních poškození ledvin v důsledku přímých (např. infiltrace myeloidním novotvarem, lysozym v moči, žilní trombóza ledvin) a nepřímých (např. vaskulitida, infarkt, syndrom rozpadu tumoru) mechanismů. Vzácně byla popsána extramedulární hematopoéza v močovém traktu.9 Byla popsána glomerulární poranění, ale patologické údaje jsou velmi vzácné. Největší série publikovaná v roce 2011 zahrnovala pouze 11 pacientů (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, chronická myeloidní leukémie n¼1). V této sérii a neoficiálních kazuistikách byla hlavním patologickým nálezem fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS).10–12 Renální patologie u pacientů s chronickou CMML nebo ET jsou popsány mnohem méně.12 Navíc ve většině případů nebyly hlášeny ani mutace, ani hematologické výsledky. zveřejněné případy. Cílem této studie bylo do hloubky popsat klinický průběh pacientů s dokumentovanou MPN nebo CMML a poruchami ledvin a zhodnotit jejich hematologické a renální výsledky.

Metody

Do této monocentrické retrospektivní studie jsme zahrnuli všechny pacienty s MPN nebo CMML, kteří byli odesláni na oddělení nefrologie a orgánových transplantací Fakultní nemocnice v Toulouse (Francie) v období od ledna 2010 do prosince 2020.

Definice hematologického onemocnění

Kritéria pro diagnostiku myeloidních novotvarů byla založena na revidovaných kritériích WHO z roku 2016.1 Mezi myelodysplastické a myeloproliferativní novotvary patří CMML a 4 další onemocnění. MPN jsou podskupinou obsahující 8 onemocnění: chronická myeloidní leukémie, BCR-ABL1 (CML); PV; PMF se 2 stádii: prokázaný PMF a předčasný PMF (nebo profibrotický PMF); ET; chronická neutrofilní leukémie; chronická eozinofilní leukémie, jinak nespecifikovaná; systémová mastocytóza; a nezařazená MPN. Cytogenetická analýza byla stanovena pomocí standardních postupů a molekulární analýzy byly provedeny, jak bylo popsáno dříve.13

Definice onemocnění ledvin

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 a 60 až 89 ml/min na 1,73 m2. Stádia CKD 3 až 5 jsou definována pouze na základě eGFR: stádia 3, 4 a 5 jsou charakterizovány eGFR v rozmezích 30 až 59, 15 až 29 a<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsie ledvin

Zpracování biopsií ledvin zahrnovalo světelnou mikroskopii a imunofluorescenci. Pro světelnou mikroskopii byly všechny případy obarveny hematoxylinem a eosinem, kyselinou jodistou-Schiff, Massonovým trichromem a Jonesovým methenaminem stříbrem. Pro imunofluorescenci byly 0.3-mm řezy kryostatu obarveny polyklonálními protilátkami proti IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa, lambda, fibrinogen a albumin-FITC (králičí, polyklonální; Agilent, Santa Clara, CA). Imunoperoxidázové studie byly provedeny na parafinových řezech s použitím protilátek namířených proti CD61 (myší antihumánní klon 2F2; Roche, Basel, Švýcarsko), myeloperoxidáze (králičí antihumánní polyklonální; Roche), glykoforinu C (myší antihumánní klon Ret40f; Agilent) a lysozymu (králičí polyklonální ; Roche).

Klinická data

Klinická data zahrnovala demografické profily a rutinní klinické a laboratorní nálezy, které byly získány z lékařských záznamů.

Statistika

Spojité proměnné jsou vyjádřeny jako průměr a standardní chyba průměru a porovnány s Mann-Whitney U testem. Nespojité proměnné jsou vyjádřeny jako čísla a procenta a porovnány s Fisherovým exaktním testem.

Etika

Tato studie byla provedena podle Helsinské deklarace revidované v roce 2004 a splnila doporučení francouzského práva týkající se retrospektivních observačních studií. Podle doporučení Institutional Review Board Fakultní nemocnice v Toulouse bylo upuštěno od písemného informovaného souhlasu.

Výsledek

Charakteristika pacientů

V průběhu 11 let splnilo kritéria pro zařazení 18 po sobě jdoucích pacientů (mužské pohlaví n¼13; průměrný věk 70 5 let).

Hematologický profil

Jak je uvedeno v tabulce 1, hematologické malignity byly heterogenní: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, sekundární myelofibróza n¼1. Abnormality karyotypu a mutační stav byly k dispozici u 16 pacientů.

Mezi 8 pacienty s CMML byly podtypy onemocnění následující: typ 1 u 4 pacientů, typ 0 u 3 pacientů a typ 2 u 1 pacienta. Pozorované chromozomální a molekulární abnormality byly následující: delece v dlouhém raménku chromozomu 7 (del(7q); n¼1), bodová mutace c-KIT (mutace D816; n¼1), JAK2 (mutace V617F; n¼1), NRA (n¼1 ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1) a anomálie X chromozomu (n¼1). Průměrný počet bílých krvinek při přijetí na renální jednotku byl 25 8 G/l. Průměrný počet monocytů byl 4,9 2 G/l. Nebyla zaznamenána žádná trombocytóza, a to ani u pacienta s mutací JAK2. Biopsie kostní dřeně byla provedena pouze u 2 pacientů a neodhalila žádnou myelofibrózu. Cirkulující monoklonální IgG kappa byl detekovatelný u 3 pacientů a IgM kappa u 1 pacienta s CMML, což vedlo k diagnóze monoklonální gamapatie neznámého významu. Mezi 10 pacienty s MPN mělo 5 z 10 testovaných pacientů rekurentní mutaci V617F genu JAK2 (alelická frekvence 10 procent – ​​88 procent). Mutace byly také identifikovány v DNMT3A a MPL (n¼1) nebo CALR (n¼1). U pacientů s MPN nebyl identifikován žádný M-spike.

Ledviny a systémové postižení

Prodleva mezi diagnózou myeloidních novotvarů a vznikem onemocnění ledvin byla 7,7 2 roky. Údaje o klinické anamnéze jsou k dispozici v doplňkové tabulce S1. U 5 pacientů byla ve stejném období zjištěna onemocnění ledvin a hematologická onemocnění. Při příjmu do nájemní jednotky bylo 11 pacientů na léčbě hydroxyureou, spojenou s cílenou terapií v 1 případě. Žádný pacient nedostal nefrotoxické léky. Dvanáct pacientů mělo AKI (stadium 1 z 5, stadium 2 ze 3 a stadium 3 z 5). Dva pacienti potřebovali při diagnóze dialýzu. U 6 pacientů, u kterých se nerozvinula AKI, byla průměrná výchozí hodnota GFR 59 2 ml/min na 1,73 m2. Hypertenze byla zaznamenána u 13 pacientů (72 procent) a periferní edém u 8 (50 procent). Autoimunita byla identifikována u 8 ze 16 testovaných pacientů (antinukleární protilátky n¼8, protilátky proti RNA polymeráze III n¼1 a anticentromerové protilátky n¼1). Pět z nich mělo CMML. Čtyři pacienti měli detekovatelnou kryoglobulinémii typu 2 (n¼3) nebo typu 3 (n¼1), ale žádný neměl nízké hladiny komplementu C3 nebo C4 v séru. Renální profily byly heterogenní, včetně proteinurie vysokého rozsahu (poměr proteinu v moči ke kreatininu $ 3 g/g) u 4 pacientů (22 procent), plného nefrotického syndromu u 4 pacientů (22 procent) a mikroskopické hematurie u 10 pacientů ( 56 procent) (tabulka 1). U 1 pacienta byla AKI důsledkem ureterální obstrukce související jak s litiázou kyseliny močové, tak s masivní extramedulární hematopoézou (obrázek 1a ukazuje výsledky počítačové tomografie). Kromě toho byla zvětšena velikost ledvin a biopsie ledvin potvrdila specifickou infiltraci. Je třeba poznamenat, že 2 pacienti měli v anamnéze litiázu kyseliny močové. U tří pacientů se objevily extrarenální příznaky, jako jsou vaskulitické projevy včetně purpury, artralgie nebo kožní erupce.

Histopatologické nálezy

U 14 pacientů byla k dispozici biopsie ledviny. Jak je popsáno v tabulce 1, nemohla být stanovena žádná upřímná korelace mezi podtypy myeloidního novotvaru a patologickými nálezy ledvin. Tubulointersticiální poranění bylo nejčastějším nálezem (n=8; 57 procent) s chronickými (n=4; 29 procent) nebo akutními (n=4; 29 procent) lézemi. Hlavními rysy byly tubulární atrofie a zánětlivá fifibróza s polymorfní lymfocytární infiltrací (obrázek 2a). Oblast intersticiální fibrózy se pohybovala od 10 procent do 50 procent. Stupeň mezangiální hypertrofie a proliferace je shrnut ve sloupci "mezangiální skleróza" v doplňkové tabulce S1

Glomerulární léze byly heterogenní, FSGS byl nejčastější (n¼5; 36 procent), včetně 2 s typickou depozicí IgM, C3 a C1q. Nebyla hlášena žádná trombotická mikroangiopatie. Absence elektronové mikroskopie znemožňovala přesnou charakterizaci glomerulárních lézí. Glomerulární imunobarvení bylo negativní u 7 pacientů. Dva pacienti měli mezangiální sklerózu (obrázek 2b) s mezangiálními depozity IgA (polyklonální IgA n¼1; monoklonální IgA lambda n¼1). Jeden pacient měl SAA depozita v glomerulech, což vedlo k diagnóze AA amyloidózy.

Přítomnost megakaryocytů (pozitivní marker CD61) byla identifikována u 5 z 8 testovaných pacientů (CMML n¼5; primární ET n¼2, sekundární myelofibróza n¼1) s akutním tubulointersticiálním poškozením, FSGS nebo oběma. Megakaryocyty byly identifikovány v glomerulárních a intersticiálních kompartmentech (obrázek 2c). Extramedulární hematopoéza byla pozorována na biopsii ledvin u 5 pacientů (36 procent), všichni pozitivní na barvení CD61. Barvení lysozymem bylo pozitivní ve 4 z 8 testovaných biopsií (ET n¼3 a sekundární myelofibróza n¼1; obrázek 3). Jak se očekávalo, 17 barvení bylo omezeno na proximální tubuly. U 2 pacientů byl lysozym také detekován v moči (podrobnosti v doplňkové tabulce S1). Jeden pacient s CMML měl masivní extramedulární hematopoézu vylučující glomerulární analýzu (obrázek 1b), jak potvrdily CD61 (megakaryocyty; obrázek 1c), glykoforin C (erytroidní prekurzorové buňky; obrázek 1d) a myeloperoxidáza (myeloidní bílé krvinky; obrázek 1e).

Výsledky

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2. Po identifikaci onemocnění ledvin spojeného s myeloidním novotvarem byla léčba zahájena nebo upravena u 11 pacientů (61 procent) a sestávala ze zavedení nebo přechodu z hydroxyurey na anagrelid (n¼1), azacytidin (n¼4). decitabin (n¼1) nebo ruxolitinib (n¼1). Čtyři pacienti dostávali perorální steroidy. Po průměrné době sledování v délce 24- 6 měsíců došlo u 2 pacientů s ET k progresi sekundární myelofibrózy. Diagnóza atypické mastocytózy byla nakonec stanovena u dříve diagnostikované CMML. U jediného pacienta s PV se po 26 letech sledování rozvinula akutní myeloidní leukémie. Hematologická malignita byla považována za stabilní u 11 pacientů (61 procent), ale pouze 8 pacientů bylo při posledním sledování naživu (míra přežití 44 procent). U všech pacientů kromě jednoho se funkce ledvin časem zhoršovala s průměrným poklesem –19 6 ml/min na 1,73 m2. Ztráta eGFR se mezi skupinami CMML a ET nelišila (–21 vs –18 ml/min na 1,73 m2, P > 0,05).

Diskuse

Díky vývoji nových cílených terapií s jejich toxicitou se onkonefrologie stala hlavním výzkumným oborem v nefrologii.18 Například přesná charakterizace onemocnění ledvin spojených s hematologickými malignitami umožnila individualizaci léčby u pacientů s monoklonální gamapatií renálního významu a jiná onemocnění ledvin související s B buňkami.19,20 Naproti tomu popisy poruch ledvin souvisejících s myeloidními novotvary jsou velmi vzácné, zejména u pacientů s CMML, což vylučuje individualizované léčebné strategie.21–23 Ačkoli byl vývoj onemocnění ledvin většinou opožděn ( 7,7 roku v naší sérii a 7,2 roku v kohortě uváděné Saidem et al.12) mělo 5 pacientů souběžné postižení ledvin při diagnóze hematologické malignity, což naznačuje, že patologie ledvin je výsledkem různých mechanismů. Klony myeloidního novotvaru mohou vyvinout další genetické abnormality vedoucí k produkci molekul řídících renální fibrózu. Je zajímavé, že několik studií ukázalo, že buňky MPN mohou vylučovat velká množství rozpustné formy receptoru aktivátoru plazminogenu urokinázy (suPAR).24

suPAR je signální glykoprotein zapojený do patogeneze onemocnění ledvin. Vysoké hladiny cirkulujícího suPAR jsou spojeny s progresí CKD a mohou bránit obnovení ledvin u pacientů s AKI.25,26 Jiné studie také uvádějí, že megakaryocyty mohou řídit fibrózu kostní dřeně a sleziny prostřednictvím sekrece transformujícího růstového faktoru-b27. Pomocí imunobarvení CD61 na biopsiích ledvin jsme mohli prokázat, že megakaryocyty mohou infiltrovat ledviny podskupiny pacientů s onemocněním ledvin souvisejícím s myeloidním novotvarem, což naznačuje, že léze se vyvinuly, když megakaryocyty myeloidního novotvaru získají potenciál migrovat v ledvinách. Vývoj nových inhibitorů TGF-bb u myelofibrózy a myelodysplastických syndromů28 nyní otevírá cestu k testování těchto molekul u pacientů s renálními komplikacemi MPN a prokázanou infiltrací ledvin megakaryocyty. Navíc tyto dva mechanismy nejsou výlučné a mohou být aditivní, CD61 (nebo integrin-b3) je receptorem suPAR. V souladu s našimi zjištěními jsou myši CD61–/– chráněny před glomerulosklerózou vyvolanou nadprodukcí izoformy suPAR.29 Podle těchto hypotéz byly hlavním glomerulárním patologickým nálezem u našich pacientů a dříve hlášenými mezangiální skleróza a hypercelulárnost.12 u podskupiny pacientů glomerulární poranění vyvrcholí zjevným FSGS, jak bylo dříve popsáno u pacientů s ET nebo MPN.30 Intrakapilární hematopoetické buňky byly také identifikovány u 23 až 36 procent pacientů,12 ale nepozorovali jsme známky chronické trombotické mikroangiopatie, v kontrastu s nálezy uváděnými Saidem et al.12 V druhé kohortě byla MPN PMF u 8 z 11 (73 procent) oproti ET u 7 z 10 (70 procent) v naší. V dalších studiích může srovnání mezi sekretomem PMF a ET klonálních buněk pomoci identifikovat nové hráče v patogenezi glomerulárních kapilárních lézí souvisejících s myeloidním novotvarem, ale také trombotické mikroangiopatie.

I když byla prokázána významná souvislost mezi CMML a autoimunitou (jak systémová vaskulitida31, tak autoprotilátky32), nezaznamenali jsme vysokou prevalenci extrarenálních projevů ani renální vaskulitidy. Polymorfní intersticiální fibróza s tubulární atrofií byla hlavní renální patologickou změnou (75 procent), následovaná FSGS (25 procent) u pacientů s CMML. Je zajímavé, že zjevná infiltrace CMML byla pozorována pouze u 1 pacienta a není tedy hlavní příčinou selhání ledvin. Extramedulární hematopoéza byla masivní u 1 pacienta s obstrukční AKI související s litiázou kyseliny močové. Monocytární a myelomonocytární novotvary, zejména CMML, jsou spojeny s nadprodukcí lysozymu, proteinu s nízkou molekulovou hmotností, který je volně filtrován glomerulem, a mohou být spojeny s lysozymurií nefrotického rozsahu. Lysozym se hromadí v proximálních tubulárních buňkách a existuje práh, při kterém je tato akumulace spojena s toxickým poškozením proximálních tubulů a AKI.17 V našem souboru ze 4 pacientů s pozitivním barvením na lysozym měl pouze 1 model tubulointersticiálního poškození ledvin, zatímco ostatní měli FSGS.

Nebyla zjištěna žádná korelace mezi barvením lysozymem a základní hematologickou malignitou. Barvení ledvin lysozymem tedy naznačuje multifaktoriální patogenezi u onemocnění ledvin vyvolaných myeloidním novotvarem. K dnešnímu dni největší dostupná kohorta pacientů s MPN (bez myelodysplastických novotvarů) hlásila 11 pacientů a zaměřila se na glomerulární poruchy, ale sledování bylo kratší.12 Dva pacienti zemřeli (3. a 62. měsíc) a 4 dosáhli konečného selhání ledvin . V našem souboru byla úmrtnost vysoká (56 procent) navzdory stabilní hematologické malignitě u 61 procent pacientů. Renální funkce se zhoršila u všech kromě 1 pacienta. Čtyři pacienti (22 procent) potřebovali dlouhodobou dialýzu. Pacienti vyžadující dialýzu nepodstoupili žádné terapeutické změny, kromě 1, který dostal zahájení léčby hydroxyureou. Nedostatek zjevného zlepšení ledvin po cytoredukční terapii v naší sérii kontrastuje s výsledky předchozí kohorty, která zahrnovala 136 pacientů s BCR-ABL-negativní MPN (ET, PV a PMF).8 V této studii měla většina pacientů pomalu progresivní CKD, zatímco pacienti zařazeni do naší studie měli často AKI, která mohla být spuštěna různými patofyziologickými mechanismy. Zbývá tedy určit, kteří pacienti s renálními komplikacemi MPN mohou mít prospěch ze specifických léků (např. ruxolitinib pro PMF).33

Kromě toho byly azacytidin (n¼4) a decitabin (n¼1) použity jako léčba druhé linie po identifikaci poškození ledvin s uzavřeným monitorováním možného dalšího poškození ledvin, protože je známo, že jsou někdy nefrotoxické, zejména pro tubuly.34,35 Omezení Tato práce se v první řadě opírala o svůj retrospektivní design a malou velikost kohorty, přestože se jedná o největší publikovanou studii v oboru. Proto nelze zcela vyloučit hypotézu o náhodné souvislosti renálního onemocnění s hematologickou poruchou. Například 1 pacient měl amyloidózu AA a trpěl ankylozující spondylitidou po dobu 28 let a ET po dobu 12 let. Chronický tubulointersticiální obraz pozorovaný na biopsii ledviny lze připsat jak ET, tak chronickým lézím souvisejícím s amyloidózou. Za druhé, nemohli jsme provést vyčerpávající imunobarvení, včetně barvení CD61 a CALR,30 ve všech biopsiích, ale naše nedávné výsledky zdůraznily potřebu lépe porozumět tomu, jak mohou myeloidní klonální buňky vyvolat fibrózu ledvin. Bylo prokázáno, že přítomnost klonální hematopoézy v buňkách periferní krve byla spojena s téměř zdvojnásobením rizika ischemické choroby srdeční u lidí a se zrychlenou aterosklerózou u myší,36,37 což naznačuje, že klonální monocyty by se také mohly podílet na lézích ledvin. Za třetí, elektronová mikroskopie nebyla k dispozici. Za čtvrté, diagnóza atypické mastocytózy byla nakonec stanovena u dříve diagnostikované CMML. Za páté, naše studie nebyla navržena tak, aby hodnotila incidenci AKI a CKD u pacientů s myeloidními novotvary, ale ukázala, že (i) klinicky významné postižení ledvin je neobvyklé: s 18 případy během 11 let dosáhla roční incidence 1,6, což je velmi nízké ; a (ii) měl by být pravidelně vyhledáván u pacientů s těmito konkrétními formami myeloidních malignit. Konečně jediný pacient s PMF a renálním postižením v naší studii neměl biopsii ledviny. Ale jak bylo uvedeno, patologii pacientů s PMF již popsal Said et al.12,38,39

V souhrnu jsme ukázali, že renální komplikace CMML a MPN jsou vzácné, ale charakterizované špatnou renální a globální prognózou. Glomeruloskleróza a intersticiální fibróza a tubulární atrofie jsou hlavními ledvinovými lézemi a mohou být způsobeny infiltrací megakaryocytů v ledvinách, což otevírá nové terapeutické okno. Všem pacientům s myeloidními novotvary by měl být navržen pravidelný screening proteinurie a renálního selhání, aby bylo možné onemocnění ledvin včas detekovat a upravit léčbu malignity.

další informace:ali.ma@wecistanche.com