Onemocnění ledvin: Rozdíl mezi polycystickým onemocněním ledvin 1 (PKD1) a polycystickým onemocněním ledvin 2 (PKD2)
Mar 10, 2022
Další informace:{0}}
PKD1 ve srovnání s genotypem PKD2 a srdečními hospitalizacemi ve studiích zastavení progrese onemocnění polycystických ledvin
Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y.Gitomerl, Godela M.Brosnahan a kol.
ÚVOD
autosomálně dominantní polycystické onemocnění(ADPKD) je genetická porucha charakterizovaná progresivním vývojem a zvětšováním ledvinových cyst, které nakonec u většiny jedinců vedou ke ztrátě funkce ledvin.ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)je primárně způsobena mutacemi v PKDI a PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)geny. Ačkoli charakteristickým znakem ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění) je zvýšení celkového objemu ledvin s progresivní ztrátou funkce ledvin v důsledku akumulace ledvinových cyst, kardiovaskulární komplikace jsou hlavní příčinou úmrtí. Zejména polycystické 1 a 2 jsou exprimovány ve vaskulárním endotelu a buňkách vaskulárního hladkého svalstva. Primární defekty řasinek, které charakterizují ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)jsou spojeny s dysfunkcí endoteliálních řasinek, ovlivňující signalizaci vápníku a oxidu dusnatého, což může následně vést k vaskulárním poruchám, jako je hypertenze.'
Hypertension occurs in >60 procent jedinců sADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)před ztrátou funkce ledvin, což vede k mnohem dřívější diagnóze hypertenze než u běžné populace a je úzce spojeno s celkovým objemem ledvin. Ačkoli se hypertenze vyskytuje dříve a častěji u pacientů s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) oproti těm s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)Zdá se, že oba genotypy poskytují stejné riziko rozvoje intrakraniálních aneuryzmat.ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)byl také spojován s kardiomyopatiemi. Nicméně v současné době není známo, zda jde o mutace v PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)nebo PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)přinášejí různá rizika kardiovaskulárních příhod. Vzhledem ke známému rozdílu v prevalenci hypertenze jsme předpokládali, že pacienti s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)by měli vyšší riziko kardiovaskulárních hospitalizací než ti s PKD2, kteří se účastnili studie A (NCT00283686) a B (NCTO1885559) zastavení progrese polycystické nemoci ledvin (HALT-PKD).
onemocnění ledvin: polycystické onemocnění ledvin
Kliknutím zobrazíte zdravotní výhody prášku cistanche a přípravek Cistanche pro onemocnění ledvin
VÝSLEDEK
Základní charakteristiky výzkumných subjektů sADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)(n=864) v HALT-PKD (polycystické onemocnění ledvin)studie A (NCT00283686) nebo B (NCTO1885559) s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)nebo PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)mutace jsou uvedeny v tabulce 1. Kromě toho byla do sekundární analýzy zahrnuta podskupina jedinců (n=449 ze studie A), kteří podstoupili zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (tabulka 1).
Tabulka 1. Základní charakteristiky účastníků a kardiálních hospitalizací
Mezi 864 zahrnutými účastníky byli jednotlivci s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)genotypu (84 procent) byly o něco mladší než ty s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)genotyp. Kromě toho byla hmotnost levé komory (LVM) významně větší u pacientů s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)ve srovnání s těmi s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)v podskupině jedinců, kteří podstoupili zobrazení srdeční magnetickou rezonancí, s podobným trendem u indexu LVM (LVMI).
První srdeční hospitalizace (N=43) během účasti ve studii byla častější u jedinců s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)genotyp (n=13, 9,2 procenta) ve srovnání s genotypy s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)genotyp(n=30, 4,1 procenta; P=0.01) (doplňkový obrázek S1). Jednotlivci s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)mutace měly větší pravděpodobnost, že budou mít v průběhu času srdeční hospitalizaci (doplňkový obrázek S2). Po úpravě podle věku, pohlaví, rasy a randomizace studie, PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)byla spojena se zvýšeným rizikem kardiální hospitalizace (poměr rizika=46.43,95 procenta CI:9.97-216.34 vs. PKD1) (polycystické onemocnění ledvin 1) (Tabulka 2). Tato souvislost zůstala i po další úpravě srdeční anamnézy, výchozího systolického krevního tlaku, indexu tělesné hmotnosti, kouření v anamnéze a výchozí odhadované rychlosti glomerulární filtrace. Ve studii podskupina A, PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)genotyp byl spojen s nižší LVM na začátku ve srovnání s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)(neupraveno: -odhad =-8.91, 95% CI:-16.93 až -0.90). Nicméně v upravených modelech již neexistovala souvislost mezi genotypem a výchozí hodnotou LVM (tabulka 2). Na začátku také nebyla žádná souvislost mezi genotypem a LVMI.
Tabulka 2. Asociace mezi genotypem a první hospitalizací srdce, výchozí hodnotou LVM a výchozí hodnotou LVMI
DISKUSE
U účastníků časných a pozdních fází studií HALT-PKD mutace v PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)byly nezávisle spojeny se zvýšeným rizikem srdeční hospitalizace.“ Asociace zůstala i po úpravě o demografické údaje, randomizaci studie a kardiovaskulární rizikové faktory. Po úpravě nebyla na počátku žádná souvislost mezi genotypem a LVM nebo LVMI.
Srdeční onemocnění bylo identifikováno jako hlavní příčina úmrtí u pacientů s ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)spojené se srdeční hypertrofií a onemocněním koronárních tepen. Hypertenze v ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)populace je spojena s progresí do konečného stadia renálního onemocnění a zvýšenými kardiovaskulárními komplikacemi. Hypertrofie levé komory, rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění, je častější u pacientů s ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)než v běžné populaci." Nicméně prevalence hypertrofie levé komory u HALT-PKD byla hlášena jako 3,9 procenta, stanoveno zobrazením srdeční magnetickou rezonancí s použitím neindexované LVM, a 0,93 procenta s použitím LVMI, což je mnohem nižší podíl, než bylo dříve hlášeno u pacientů s ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)pomocí echokardiografie. Hypertenze a LVMI významně korelují u dospělých s ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění).2s6 Dále normotenzní pacienti s ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)mají zvýšenou LVM ve srovnání se zdravými odpovídajícími kontrolami.“ Nepozorovali jsme rozdíly v LVMI mezi genotypy; nízká prevalence hypertrofie levé komory v tomto vzorku však mohla omezit schopnost detekovat rozdíly mezi genotypy.
Genetické mutace v PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)(~ 80 procent případů) jsou častější ve srovnání s mutacemi v PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)(~-15 procent případů). Podobně náš vzorek sestával z 8 procent PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)(chromozom 16pl3.3) případů a 16 procent PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)(mutace chromozom 4q22.1)případy. PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)případy jsou spojeny se zvýšeným rizikem progresivního selhání ledvin a závažnějšími příznaky ve srovnání s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2). Snížená funkce ledvin je spojena s vyšším rizikem srdečních příhod; neočekávaně jsme však zjistili, že pacienti s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)měli zvýšené riziko srdeční hospitalizace. Je třeba poznamenat, že kritéria pro zařazení do HALT vyžadovala již existující hypertenzi, a proto pravděpodobně vybírají vážněji postižené pacienty v rámci PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)spektrum. Zejména bylo popsáno, že idiopatická dilatační kardiomyopatie se silněji spojuje s PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)oproti PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)mutace u lidí a polycystin-2 moduluje intracelulární cyklus vápníku, což přispívá k rozvoji srdečního selhání u PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)- mutantní ryby Chebib et al.5 pozorovali, že obě PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)a PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)mutace mohou být predisponujícími faktory pro rozvoj kardiomyopatie. Za zmínku stojí také PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)lokus (4q21) je relativně blízko genetickým lokusům (4q25), což je spojováno se zvýšeným rizikem fibrilace síní. Všechny tyto faktory mohou ovlivnit riziko srdeční hospitalizace; zatím však neexistuje molekulární základ pro klinické pozorování této studie. Pokud se naše zjištění potvrdí i v jiných populacích s ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)Je třeba provést další mechanistické studie k vysvětlení rozdílů mezi genotypy a nalezení terapeutických cílů.
Mezi silné stránky této analýzy patří použití rozsáhlé multicentrické studie s dobře charakterizovanou kohortou. Naše hodnocení je také nové jako spojení mezi PKD (polycystické onemocnění ledvin)genotyp a srdeční hospitalizace podle našich znalostí nebyly dříve hodnoceny. Hospitalizace byly posuzovány nezávislou komisí. Dále jako PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)je známo, že uděluje celkově mírnější fenotyp než PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)Tyto informace mohou mít pro tuto populaci klinický význam.
Naše studie byla omezena na HALT-PKD (polycystické onemocnění ledvin)účastníci, kteří nemusí odrážet obecné ADPKD (autosomálně dominantní polycystické onemocnění)počet obyvatel. Kromě toho byly CI v některých analýzách poměrně široké a malý počet srdečních hospitalizací a omezený výkon mohly vést k náhodnému nálezu. Dalším omezením byl vysoký podíl příhod identifikovaných jako nespecifikovaná bolest na hrudi jiného než infarktu myokardu, která byla hodnocena jako kardiovaskulární. Rovněž uznáváme, že by bylo vhodnější definovat kardiovaskulární úmrtí nebo závažné nežádoucí srdeční příhody jako koncový bod; to však nebylo možné vzhledem k nízkému výskytu těchto příhod ve studii. Konečně, i když jsou významné, tyto statistické asociace neodhalují kauzalitu a může existovat zbytkové zmatení, včetně kardiovaskulárních rizikových faktorů, na které se nejsme schopni přizpůsobit, jako je užívání léků a lipoproteiny.
Na závěr jsme poprvé odhalili možnou asociaci PKD2 (polycystické onemocnění ledvin 2)mutace se zvýšeným rizikem kardiální hospitalizace ve srovnání s PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1). Nicméně vzhledem k omezením této analýzy by měla být zjištění interpretována obezřetně a k potvrzení a dalšímu objasnění tohoto pozorování je zapotřebí další výzkum.
léčba polycystických ledvin: cistanche
ZVEŘEJNĚNÍ
ACB je konzultantem pro Otsuka, Reata a Sanofi. ASLYje konzultantem pro Regulus Therapeutics, Calico Life Sciences a Navitor Pharmaceuticals a působil v poradním výboru pro Otsuka Pharmaceuticals. Všichni ostatní autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.
PODĚKOVÁNÍ
Studie HALT byly podpořeny granty Národního ústavu pro diabetes a trávicí a ledvinové orgány U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK062408 a UO1 DK062401, Národní všeobecné centrum pro výzkumné zdroje39 University of University0RR0RR0 RR000585 pro Mayo Clinic, RRO00054 pro Tufts Medical Center, RRO00051 pro University of Colorado, RRO23940 pro University of Kansas Medical Center a RR001032 pro Beth Israel Deaconess Medical Center), Národní centrum pro pokrokové klinické a translační vědy v oblasti translačních věd (RR025008 a TR000454 pro Emory University, RRO24150 a TRO0135 pro Mayo Clinic, RRO25752 a TR001064 pro Tufts University, RR025780 a TRO01082 pro University of Colorado, RR0257158 pro TR03as University, Be102th TR0302 do TR03 Medical Center a RR024989 a TR000439 pro Cleveland Clinic), financováním od Zell Family Foundation (do USA univerzitě v Coloradu) a grantem od PKD Foundation. Financující agentury neměly žádnou přímou roli při provádění studie; sběr, správa, analýzy a interpretace dat; nebo příprava nebo schválení rukopisu. Kristen Nowak je podporována K01 DK103678. Cortney Steele je podporována Národním institutem pro diabetes a trávení a ledviny (grant 5T32DK007135-46).
