Může SARS-CoV-2 způsobit přímou infekci ledvin a ledvin?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Divize nefrologie, hypertenze a transplantace ledvin, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA; bKatedra patologie a laboratorní medicíny, David Geffen School of Medicine na University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

klíčová slova:COVID-19, SARS-CoV-2, Patologie ledvin, Imunohistochemie, Kyselina ribonukleová

Abstraktní

Kontext: Určit, zda SARS-CoV-2 způsobuje přímou infekci ledvin, je náročné kvůli omezením zobrazovacích a molekulárních nástrojů.

Předmět recenze: Rostoucí počet protichůdných zpráv o biopsii ledvin a pitevních zprávách zdůrazňuje tento kontroverzní problém.

Druhý názor: Na základě kolektivních důkazů terapie, které zlepšují hemodynamickou stabilitu a oxygenaci nebo tlumí aktivaci komplementu, pravděpodobně zmírní akutníporanění ledvin u COVID-19. V tomto okamžiku, zda inhibice virové infekce a replikace přímo modulujeledvina poškozeníje neprůkazné.

Cistanche může zlepšit funkci ledvin

Úvod

Propuknutí viru těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) v Číně na konci roku 2019 vedlo k pandemii COVID-19, která si k 1. říjnu 2020 vyžádala přes 1 milion životů SARS-CoV-2 vykazuje široký organotropismus, to znamená, že buňky v mnoha orgánových systémech mohou být přímo infikovány a mohou fungovat jako rezervoár pro virus. Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) je funkčním receptorem SARS-CoV-2 a je exprimován ve většině orgánů, s nejvyšší expresí v ledvinách (buňky proximálních tubulů a podocyty) a ileu [1]. Vzhledem k tomu, co je známo o tkáňové distribuci ACE2, souvislost mezi akutnímiledvina zraněnía zvýšené riziko úmrtnosti u COVID-19 a naléhavá potřeba identifikovat terapeutické cíle, není žádným překvapením, že SARS-CoV- 2-souvisíporanění ledvinje oblastí aktivního výzkumu.

Několik nepřímých cest akutního SARS-CoV-2ledvinazraněníbyly objasněny. Patologie ledvin vykazuje různý stupeň akutního tubulárního poškození, které zahrnuje nekrózu, když je závažná, v důsledku kombinace virem indukované cytokinové bouře, hypoxémie a polyfarmacie. Spouštějí se komplementární a koagulační kaskády a mohou se vzájemně aktivovat [2]; trombotická mikroangiopatie ledvin je však přítomna pouze v podskupině případů [3–6]. Bylo hlášeno několik případů glomerulárního onemocnění, z nichž nejčastější byla kolapsující glomerulopatie [6–10], která může být spojena s vysoce rizikovými variantami genu APOL1 [7–9]. Souběžně s infekcí SARS-CoV-2 byly také hlášeny nemoci s minimálními změnami, membranózní glomerulopatie, anti-GBM onemocnění, glomerulonefritida spojená s infekcí a vaskulitida spojená s ANCA [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche může zlepšit funkci ledvin

Tabulka 1. Souhrn studií k 30. listopadu 2020, které zkoumaly přímou infekci ledvin SARS-CoV-2

Ať už přímo virálníinfekce ledvinse vyskytuje u SARS-CoV-2 je kontroverzní téma. Mezi detekční metody patří histologie, tj. imunohistochemie (IHC) a transmisní elektronová mikroskopie (TEM), a testy ribonukleové kyseliny (RNA), tedy in situ hybridizace (RNA-ISH) a kvantitativní reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce v reálném čase. (RT-PCR). Tyto metody mají svá vlastní omezení.

IHC je platný pouze v případě, že je protilátková sonda specifická; Bohužel komerčně dostupné protilátky zacílené na SARS-CoV-2 nukleokapsidový protein (NP) a spike (S) antigeny nebyly dobře ověřeny. Zejména existují obavy s protilátkou anti-SARS-NP z klonu ID: 019 (Sino Biological, Peking, Čína), která byla testována za mnoha podmínek a vykazovala nespecifické pozitivní barvení v parenchymu ledvina [8]. Navíc jsou proximální tubuly náchylné k nespecifickému barvení mnoha protilátek kvůli jejich intenzivní absorpční kapacitě.

TEM je náročný, protože četné ultrastruktury (nazývané virové částice) mohou napodobovat viry [14]. Například multivezikulární tělíska v cytoplazmě podocytů a endocytované váčky potažené klatrinem v buňkách tubulárního epitelu mohou mít vzhled virové koróny [8, 15]. Několik výzkumů biopsií z doby před COVID prokázalo struktury morfologicky totožné se strukturami uváděnými jako „virové částice SARS-CoV{7}}“ [16, 17]. Dosud nebyly hlášeny žádné studie využívající imunoelektronovou mikroskopii pro specifické virové antigeny.

Testy RNA jsou považovány za nejcitlivější a nejspecifičtější, ale mohou být omezené, pokud je virus přítomen pod úrovní detekce. RT-PCR vyžaduje homogenizaci vzorku tkáně a může vykazovat falešně pozitivní výsledek, pokud není krev ze vzorku pečlivě vymyta, takže test skutečně detekuje extracelulární cirkulující virus. Navíc, pokud jsou vzorky tkáně získány v době pitvy, rozsah posmrtné autolýzy a degenerace buněk může zkomplikovat interpretaci testů detekce virů.

Cistanche může tonizovat ledviny

Konfliktní studie zveřejněné mezi dubnem a listopadem 2020 vyvolaly pokračující debatu o tom, zda SARS-CoV-2 způsobuje přímou infekci ledvin (tabulka 1). Několik posmrtných studií uvádí detekci SARS-CoV-2 pomocí elektronové mikroskopie, IHC a/nebo RNA testů [18–23] (včetně jednoho předtisku medRxiv od Diao et al.). Je třeba poznamenat, že 2 z těchto studií používaly protilátku anti-SARS-NP, která vyvolala obavy z nespecifického signálu, jak bylo diskutováno výše [8]. Puelles a kol. [22] poskytli přesvědčivé důkazy o tečkovitém barvení virové RNA v glomerulech a tubulech hybridizací in situ a jejich studie zahrnovala několik negativních kontrol SARS-CoV-2. Studie Brauna a kol. [20] prokázali úspěšnou infekci kultivovaných tubulárních epiteliálních buněk ledvin primátů s použitím homogenizovaných vzorků ledvin získaných v době pitvy od pacientů se SARS-CoV-2; toto pozorování by však mohla vysvětlit také možnost přítomnosti viru ve zbytkové krvi v tkáni ledvin.

Je třeba poznamenat, že byly hlášeny potíže s interpretací RNA-ISH v pitevní tkáni [5], přičemž u SARS-CoV-2-pozitivních i negativních pacientů je vzácná tubulární pozitivita. V pitevní tkáni tedy může RNA-ISH vykazovat falešně pozitivní výsledky a zbývá stanovit práh i charakteristiky pro skutečně pozitivní barvení.

Naproti tomu bioptické údaje od živých pacientů a další pitevní studie neprokázaly SARS-CoV-2 v ledvinách prostřednictvím IHC, RT-PCR a RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Je možné, že absence detekce viru může odrážet odstranění viru z ledviny, protože mezi počáteční infekcí SARS-CoV-2 a biopsií ledvin nebo pitvou je často zpoždění. Negativní zprávy však více odpovídají skutečnosti, že SARS-CoV-2 je zřídka detekován v moči a hladiny v moči nekorelují se stupněmledvinazranění[26, 27]. Kromě toho jsou hladiny v krvi také obecně nízké nebo nedetekovatelné [27]. Tyto údaje podporují názor, že většina renálních komplikací SARSCoV-2 pravděpodobně vyplývá z nepřímých mechanismů, i když menšina případů může skutečně vykazovat přímou virovou infekci ledvin.

Vzhledem k této kontroverzi by budoucí studie měly využívat přísné kontroly zahrnující jak SARS-CoV-2-pozitivní, tak negativní tkáň. Multimodelové detekční strategie včetně IHC, RNA-ISH a imunoelektronové mikroskopie jsou zaručeny. Domníváme se, že bez imunoelektronové detekce nestačí pouze morfologické hodnocení pomocí elektronové mikroskopie k potvrzení přítomnosti virových částic. Naštěstí se objevují publikované validační studie protilátek SARS-CoV{5}} a RNA-ISH [28], které pomohou nasměrovat použití vhodných komerčně dostupných protilátek a sond RNA-ISH.

Důkaz virové replikace v lidských ledvinových buňkách zbývá potvrdit [29, 30]. Na základě kolektivních důkazů terapie, které zlepšují hemodynamickou stabilitu a okysličení nebo tlumí aktivaci komplementu, pravděpodobně zmírní akutní poškození ledvin u COVID-19. V tomto okamžiku, zda inhibice virové infekce a replikace přímo modulujeledvinapoškozeníje neprůkazné.

Prohlášení o střetu zájmů

WL Lau obdržel honoráře a/nebo podporu od společností Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi a ZS Pharma. JE Zuckerman je placeným konzultantem společnosti Leica Biosystems. A. Gupta podal 3 prozatímní patentové přihlášky na použití antagonistů PGD2 a tromboxanu A2, včetně ramatrobanu, k léčbě COVID-19 (přihláška č. 63/003,286 podaná 31. března 2020; 63/005,205 podaná dne 3. dubna 2020 a 63/027,751 podané 2. května 2020). K. Kalantar-Zadeh obdržel honoráře a/nebo podporu od společností Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate a ZS Pharma.

Zdroje financování

Autoři oceňují financování od NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) a NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Autorské příspěvky

WLL a JEZ vypracovali rukopis. WLL, JEZ, AG a KKZ provedly revize a schválily konečnou verzi rukopisu.

Cistanche může chránit infekci ledvin

Reference

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Jsou ledviny cílem SARS-CoV-2? Am J Physiol Renální Physiol. 1. června 2020; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA a kol. Akutní poškození ledvin u COVID-19: objevující se důkazy odlišné patofyziologie. J Am Soc Nephrol. července 2020;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrická klinicko-patologická korelace biopsií ledvin provedených u pacientů s COVID-19 s akutním poškozením ledvin nebo proteinurií. Am J Kidney Dis. leden 2021;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML a kol. Trombotická mikroangiopatie u pacienta s COVID-19. Kidney Int. Srpen 2020;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I a kol. Posmrtné nálezy patologie ledvin u pacientů s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R a kol. COVID-19: související poškození ledvin: série případů nálezů biopsie ledvin. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y a kol. Nálezy biopsie ledvin u pacientů s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsující glomerulopatie u pacienta s COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM a kol. Nálezy biopsie ledvin u pacientů s COVID-19, poškozením ledvin a proteinurií. Am J Kidney Dis. 18. listopadu 2020

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akutní poškození ledvin v důsledku kolabující glomerulopatie po infekci COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Duben 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrická klinicko-patologická korelace biopsií ledvin provedených u pacientů s COVID-19 s akutním poškozením ledvin nebo proteinurií. Am J Kidney Dis. leden 2021;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Antiglomerulární onemocnění bazální membrány během pandemie COVID-19. Kidney Int. září 2020; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA-as přidružená vaskulitida s glomerulonefritidou u COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov; 5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivezikulární tělíska napodobující SARS-CoV-2 u pacientů bez COVID-19. Kidney Int. července 2020; 98 (1): 233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG a kol. Histopatologické a ultrastrukturální nálezy v materiálu posmrtné biopsie ledviny u 12 pacientů s AKI a COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.