Stárnutí mozkových buněk indukované ionizujícím zářením a potenciální základní molekulární mechanismy, část 4

3.5. Zánět
Zánět je obranná reakce organismu. Chronický zánět je spojen se vznikem a/nebo progresí řady onemocnění, jako jsou léze související s věkem a neurodegenerativní onemocnění [177,178].

Zánět je přirozenou reakcí těla na boj s patogeny a zraněním, ale dlouhodobý chronický zánět může mít negativní dopady na zdraví. Obecně se má za to, že zánět je spojen pouze s fyzickým onemocněním, ale nedávný výzkum ukázal, že zánět může souviset i s lidskou pamětí.

Velké množství studií prokázalo, že chronický zánět má velký dopad na mozek, což vede k smrti neuronů, strukturálnímu poškození mozku a synaptickému poklesu. A to vše souvisí s poklesem paměti a kognitivním poklesem. Lidé proto musí věnovat pozornost kontrole zánětlivé reakce těla, aby se zlepšila jejich paměť a kognitivní schopnosti.

Vztah mezi zánětem a pamětí lze analyzovat z mnoha hledisek. Za prvé, zánět vede ke smrti neuronů, což ovlivňuje tvorbu a uchování vzpomínek. Za druhé, zánět může vést ke snížení synapsí, čímž se sníží schopnost přenášet a přijímat vzpomínky. Za třetí, zánět ovlivňuje neurogenezi a formovací procesy u dospělých, čímž ovlivňuje celkovou funkci mozku a kognitivní schopnosti.

Abychom se vyhnuli účinkům chronického zánětu, můžeme přijmout některá účinná opatření. Za prvé, udržujte zdravý životní styl, včetně vyvážené stravy, dostatečného spánku a mírného cvičení. Kromě toho se vyvarujte závislosti na tabáku a alkoholu, protože tyto látky mohou zvýšit zánětlivou reakci v těle. Nakonec si můžeme vybrat i některé přírodní potraviny a bylinky s protizánětlivými účinky, jako je rybí tuk, kurkuma, sezam atd., které nám pomohou zánětlivou reakci kontrolovat.

Obecně platí, že zánět úzce souvisí s lidskou pamětí a kognitivními schopnostmi. Musíme si být vědomi nebezpečí zánětu a udržovat zdravý životní styl, abychom zlepšili své zdraví a kvalitu života. Správnou stravou a životosprávou můžeme snížit zánětlivou reakci těla a udržet si zdravé tělo a jasnou mysl. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola vychází z mnoha účinných látek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými způsoby.

Klikněte na možnost Znát krátkodobou paměť, jak se zlepšit

IR indukuje mikrogliální aktivaci a uvolňování zánětlivých cytokinů a chemokinů. Zánět je běžnou charakteristikou mikrogliálního stárnutí a hraje zásadní roli při poškození mozku vyvolaném zářením [179] a onemocněních souvisejících se stárnutím [55].

Jak již bylo zmíněno dříve, radiační expozice často vede k abnormální mikrogliální aktivaci, což způsobuje, že tyto buňky nepřetržitě produkují neurotoxické cytokiny, jejichž hladiny se zvyšují s dávkou záření [4]. Signalizace DDR může být také zprostředkována parakrinními/systémovými mechanismy, které utvářejí systémové prostředí regulací opravy tkání a imunitních reakcí.

Spoužité signály poškození DNA (telomereattrition) mohou způsobit, že DDR vysílá extracelulární signály a indukuje SASP [180–182]. Signální dráha DDR/SASP reguluje několik bioaktivních prozánětlivých mediátorů, jako jsou enzymy degradující matrici interleukin-chemokinového růstového faktoru a ROS [183]. Navíc prozánětlivá transkripce NF-kB a inflammasom jsou primárními faktory, které sekretom, což dále zdůrazňuje funkční přínos této dráhy v reakci na poškození tkáně [184–186].

Transkripce NF-kB spouští produkci několika zánětlivých rysů SASP, jako je IL-6, IL-1 a TNF-, které jsou životně důležitými autonomními buněčnými modulátory stárnutí [187,188]. Kromě toho může jediná dávka 10-Gy-ozařování zvýšit hladiny IL-6 a IL-8 v lidských endoteliálních buňkách in vitro [189].

Kromě toho je pozorováno zvýšení zánětlivých mediátorů TNF-, IL-6 a IL-10 se zvyšujícími se dávkami záření a věkem u osob, které přežily atomové bomby [190]. Jak IR, tak zánět souvisí s zvýšení hladin ROS v tkáních. V modelu ischemie myší končetiny bylo zjištěno, že akutní ozáření dvěma Gy podporuje nábor žírných buněk a revaskularizaci tkáně [191].

Ozáření břicha potkanů ​​vysokou dávkou vede k náboru neutrofilů do ozařované tkáně [192]. Radiačně aktivované mikroglie exprimují indukovatelnou NO syntázu a generují velké množství NO, což vede k oxidativnímu poškození neuronů. Kromě toho se na neuroinflamaci podílejí mikrogliální toll-like receptory (TLR), které přispívají k onemocněním mozku souvisejícím s věkem [193].

Chronický zánět může vést k nadměrné produkci ROS a RNS, což má za následek poškození DNA a onemocnění. Přetrvávající přítomnost ROS a RNS v mikroprostředí může vést k dalšímu rozvoji chronického zánětu způsobujícího oxidační poškození DNA a opravných drah DNA, což dále vede ke stárnutí a nemocem souvisejícím s věkem.

U modelů neurodegenerativních onemocnění souvisejících s věkem experimentální aktivace mikrogliálních TLR může zhoršit degeneraci neuronů a farmakologická inhibice mikrogliální aktivace vykazuje neuroprotektivní účinky [194].

Kromě mikrogliální aktivace může k zánětu přispívat i zářením indukované zkrácení telomer. Krátké telomerické konce indukují reparační reakce poškození DNA, což vede k produkci NF-kB, klíčového regulátoru zánětlivých složek, jako jsou zánětlivé záněty receptoru 3 typu nod-like, a sekreci zánětlivých cytokinů v mozku [195].

3.6. Autofagie

IR může způsobit makromolekulární (hlavně DNA) poškození a indukci stresu endoplazmatického retikula (ER), obojí může vyvolat autofagii. [196]. Mezi klíčovými molekulami aktivovanými během radiační expozice jsou indukovatelný gen syntázy oxidu dusnatého (iNOS) a oxid dusnatý (NO) zapojeny do autofagie a apoptózy indukované zářením [197,198].

Aktivace promotoru iNOS zvýší produkci NO, což povede k indukci autofagie zprostředkované nitrací proteinu. Aktivace promotoru iNOS souvisí s tím, že obsahuje více motivů transkripčních faktorů, jako je NF-KB a Kruppel-like factor 6 (KLF6). [197]. Oxidační stres vyvolaný zářením nejen způsobuje poškození DNA, ale také způsobuje ER stres, zhoršenou mitochondriální funkci a chybné skládání proteinů.

Ukázalo se, že většina z těchto faktorů indukuje autofagii [199,200]. Je známo, že radiací indukovaná mitochondriální dysfunkce a biogeneze souvisí s mitochondriální autofagií [201].

V podmínkách rozsáhlého mitochondriálního poškození buňka prochází mitofágií, aby se odstranily poškozené a dysfunkční mitochondrie. Záření vyvolává různé reakce, včetně autofagie a stárnutí. Obecně se má za to, že autofagie a senescence mohou podporovat přežití buněk.

Předklinické studie však ukázaly, že autofagie může mít někdy opačné účinky, jako je cytotoxicita nebo jiné nechránící účinky [202]. Volné aminokyseliny uvolňované lysozomy během stárnutí podporují produkci zánětlivých cytokinů, které syntetizují SASP [203]. Autofagická regulace je základním spojením mezi stárnutím, nemocemi souvisejícími s věkem a neurodegenerativními nemocemi.

V procesu stárnutí a neurodegenerace bude mít regulace autofagie skokové defekty, vedoucí k akumulaci poškozených organel a proteinových agregátů, ovlivňujících buněčný metabolismus a homeostázu, čímž se zhorší dysfunkce související s autofagií a vytvoří se začarovaný kruh, který nakonec vede k poškození neuronů a buněk. smrt. [204].

Porucha autofagie v neuronech přispívá k agregaci toxických proteinů a poškozených organel spojených s neurodegenerativními onemocněními [205]. Věk je životně důležitým rizikovým faktorem mnoha neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a tauopatie [206].

V průběhu času na věku závislý pokles autofagie a odpovídající pokles metabolismu proteinů a akumulace toxicity proteinů společně přispívají k rozvoji a/nebo progresi onemocnění. Vzhledem k tomu, že postmitotické neurony nemohou eliminovat protein-toxické poškození v dceřiných buňkách během mitózy, jsou náchylnější k proteinové toxicitě související s věkem [207].

Zhoršená autofagie v gliových buňkách, které mají kritickou homeostatickou roli v centrálním nervovém systému, může ovlivnit autofagické aktivity v neuronech [208]. Celkově mohou tyto faktory interagovat a podporovat degeneraci specifických neuronů u různých neurodegenerativních onemocnění, což naznačuje, že terapeutické přístupy specifické pro neuronální populaci mohou být oprávněné [204].

4. Závěry a budoucí směry výzkumu

Současné experimentální studie na zvířecích mozcích naznačují, že záření vyvolává stárnutí nervových kmenových buněk; zralé a nezralé neurony; gliové buňky, včetně astrocytů, mikroglií a oligodendrocytů; a endoteliální buňky mozkových cév.

Tyto účinky kumulativně vedou ke stárnutí mozku, což vede ke zhoršení kognitivních funkcí a rozvoji mozkových poruch souvisejících se stárnutím u jedinců, kteří jsou vystaveni záření, jako jsou lidé, kteří přežili havárii jaderné elektrárny Černobyl nebo jedinci podstupující radioterapii.

Na molekulární úrovni mohou radiací indukovaný oxidační stres a neurozánět spustit různé dráhy přenosu signálu, což vede ke zkrácení telomer v mozkových buňkách a nakonec ke stárnutí mozku.

Naše současné chápání stárnutí mozku způsobeného zářením zůstává dosti omezené. S nárůstem průzkumu hlubokého vesmíru, včetně vesmírné turistiky a používáním IR lékařské diagnostiky a léčby, jsou zapotřebí rozsáhlé studie k získání hloubkového pochopení toho, jak nízké -dávkové záření ovlivňuje stárnutí mozku a molekulární mechanismy, které jsou základem tohoto procesu.

Kromě toho většina studií stárnutí mozku souvisejících s radiací zahrnuje vysoké dávky záření a jen málo studií zkoumalo citlivost každého typu buněk CNS a jejich progenitorů na záření a stárnutí vyvolané zářením. Senescentní buňky jsou považovány za účinné léčebné cíle, protože se hromadí v důsledku stárnutí a dalších exogenní účinky.

Senoterapeutika, nová třída léků, může selektivně zabíjet senescentní buňky (senolytika) nebo potlačovat jejich fenotypy způsobující onemocnění (senomorfika/senostatika). Od roku 2015 bylo v klinických studiích identifikováno a vyšetřeno několik senolytik.

Předklinické údaje naznačují, že senolytika zmírňují účinky související s onemocněním v řadě orgánů, zlepšují fyzické funkce a odolnost a potlačují všechny příčiny mortality, a to i u starých pacientů [209]. Kromě toho mohou nové léky oddálit recidivu onemocnění pacienta. Přesné posouzení radiační odpovědi může poskytnout možnost zvýšit citlivost rakovinných buněk na radiační terapii a zároveň snížit poškození normálních tkání [202].

Mnoho senolytik již bylo prokázáno jako účinných, protože zprostředkovávají aktivaci nebo inaktivaci redox-senzitivních hub. V důsledku toho dráhy závislé na ROS, které specificky zprostředkovávají apoptózu senescentních buněk, mohou představovat nové preventivní/terapeutické cíle pro zvýšení účinnosti léčby. Jak se buňky dělí, telomery se zkracují, dochází k procesu spojenému s buněčným stárnutím.

Přestože senolytika dočasně zmírňují stárnutí buněk a jejich škodlivé účinky, mohou potenciálně způsobit zrychlené stárnutí a související dysfunkci [210]. Léky zacílené na mitochondriální dysfunkci související se stárnutím nebo specificky zacílené na mitochondriální ROS mohou také umožnit změny v SASP a následné negativní výsledky.

Je však nutné další objasnění komplexních mechanismů, kterými redoxně regulované signální dráhy nebo mitochondrie ovlivňují SASP. Je nutné poznamenat, že exacerbovaná antioxidace může také vést k závažným nepříznivým účinkům. Pouze přísná kontrola redoxní homeostázy může nakonec umožnit účinné xenomorfní terapie [211].

Proto navrhujeme, aby se budoucí průzkum zaměřil na následující oblasti: (1) účinek nízké dávky IR na stárnutí různých typů buněk; (2) radiosenzitivita různých progenitorů a diferencovaných buněk v mozku na stárnutí vyvolané zářením; (3) epidemiologie stárnutí mozku u pacientů vystavených časté radiodiagnóze a radioterapii mozkových poruch; a (4) aplikace různých -omických přístupů pro pochopení molekulárních mechanismů, které jsou základem stárnutí mozku vyvolaného nízkou dávkou záření. Tyto informace by mohly významně pomoci při vývoji ochranných a terapeutických přístupů proti stárnutí mozku způsobenému zářením a dalším souvisejícím neurologickým a neuropsychologickým poruchám. .

Příspěvky autora: Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tato studie byla podpořena Nature Science Foundation provincie Hubei (grant č. 2017CFB786), projekt vědeckého výzkumu v oblasti zdraví a plánování rodiny v provincii Hubei (grant č. WJ2016Y10), projekt Jingzhou Science and Technology Bureau (grant č. 2017-93), inovační fond pro absolventy Health Science Center, Univerzita Yangtze (200201), vzdělávací program Nationalinnovation and Business Training Program pro vysokoškolské studenty (č. grantu 202010489017) a National Research Foundation of Singapore pro singapurský jaderný výzkum a SafetyInitiative (TFR).

Prohlášení o dostupnosti dat: Sdílení dat se na tento článek nevztahuje, protože během této studie nebyly vytvořeny ani analyzovány žádné datové sady.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Martin, LG Politika stárnutí populace ve východní Asii a ve Spojených státech. Science 1991, 251, 527–531. [CrossRef] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Biologie stárnutí a geriatrická klinická farmakologie. Pharmacol. Rev. 2004, 56, 163–184. [CrossRef][PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, SV; Koutsoudaki, PN; Evangelou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Stárnutí, buněčná senescence a neurodegenerativní onemocnění. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19. [CrossRef]

4. Pluvinage, JV; Wyss-Coray, T. Systémové faktory jako mediátory mozkové homeostázy, stárnutí a neurodegenerace. Nat. Rev. Neurosci. 2020, 21, 93–102. [CrossRef] [PubMed]

5. Alexander, GE; Ryan, L.; Bowers, D.; Foster, TC; Bizon, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Charakterizovat kognitivní stárnutí nelidí s odkazy na zvířecí modely. Přední. Stárnutí Neurosci. 2012, 4, 21. [CrossRef]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz, JR; Silva, L.; Heffernan, KS Dopad stárnutí na vytrvalost a neuromuskulární fyzický výkon: Role vaskulárního stárnutí. Sports Med. 2017, 47, 583–598. [CrossRef]

7. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Charakteristické znaky stárnutí. Cell 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef]

8. Bueler, H. Mitochondriální a autofagická regulace neurogeneze dospělých ve zdravém a nemocném mozku. Int. J. Mol. Sci.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, BC; Cho, KA; Song, J. Cerebrální účinek amoniaku na stárnutí mozku: zhroucení hematoencefalické bariéry, mitochondriální dysfunkce a neurozánět. J. Clin. Med. 2021, 10. [CrossRef]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, ME; Ořechov, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Replikativní a zářením indukované stárnutí: Porovnání profilů genové exprese. Stárnutí 2019, 11, 2378–2387. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com