Intranazální aplikace inzulínu k prevenci opožděného neurokognitivního zotavení a pooperační neurokognitivní poruchy, část 2

Klinický důkaz

Hormon inzulín byl poprvé izolován ze psů v roce 1921 Dr. Frederickem Bantingem, kanadským lékařem-chirurgem, a Charlesem Bestem, studentem medicíny [27] (tabulka 2). Následně byl injikován intravenózně nebo subkutánně do zvířecích a lidských modelů. Klinická pozorování přinesla následující závěry: snížení koncentrace glukózy v krvi, zrušení glykosurie, vymizení acetonových tělísek z moči a zvýšení spotřeby sacharidů. Použití inzulinu jako neglykemické terapie se datuje do 30. let 20. století, kdy jej Manyfreed Sakel používal s intravenózním podáním k léčbě závislosti na morfinu a schizofrenie [28]. Sakelova metoda spočívala ve čtyřfázovém přístupu, který vedl ke komatu vyvolanému inzulínem: přípravná fáze, šoková fáze, klidová fáze a terminální fáze. Pacienti se schizofrenií hlásili snížení nebo vymizení všech druhů halucinací během inzulinem navozené hypoglykémie a prodloužení lucidní fáze“, čímž prokázali klinický důkaz psychotropního účinku inzulinu [28]. Dále byl u pacientů s demencí praecox použit hypoglykemický šok vyvolaný inzulinem [29]. Všechny tyto přístupy byly opuštěny po zavedení antipsychotik (např. chlorpromazinu) do klinické praxe [30].

Plazmatický inzulin se dostává do mozkové intersticiální tekutiny a mozkomíšního moku (CSF) mechanismem transcytózy zprostředkované IR prostřednictvím endoteliálních BBB buněk [31]. Navíc se ukázalo, že některé oblasti mozku, jako je hypotalamus, hipokampus a mozkový kmen, nezávisle produkují inzulín [32]. Bylo prokázáno, že intranazální aplikace inzulínu u lidí je proveditelná, bezpečná, účinná a nezávislá na BBB [33]. Podávání touto cestou využívá čichové a trigeminální neurony, které procházejí kribriformní ploténkou a navozují rychlou distribuci do CNS (během minut) [33]. Peptidový hormon je detekovatelný v mozkomíšním moku po dobu nejméně 80 minut a méně než 3 procenta podaného inzulínu se dostanou do systémového krevního řečiště, aniž by způsobilo systémovou hypoglykémii nebo jaterní first-pass metabolismus [33].

Bylo prokázáno, že intranazální aplikace inzulinu má pleiotropní účinky během akutní, subakutní a chronické fáze po akutních ischemických příhodách iktu [34]. Během akutní fáze inzulin potlačuje prozánětlivou transkripční odpověď, indukuje vazodilatační účinky podporou aktivace endoteliální syntázy oxidu dusnatého, zesiluje účinky trombolýzy a snižuje konečný objem infarktu. Kromě akutní fáze se účinek inzulinu rozšiřuje na subakutní a chronickou fázi prostřednictvím antiapoptotického účinku, podpory regenerace neuritů, neurotransmise a funkční konektivity [33,34]. Účinky na neurokognitivní a paměťovou výkonnost byly pozitivní podle výsledků získaných u 38 zdravých jedinců, bez poškození paměti, hodnoceno pomocí dvojitě zaslepeného a mezisubjektového srovnání, které prokázalo zlepšenou schopnost zapamatování slov a sebedůvěru v kognitivních úkolech po {{9 }}týdenní léčby [35]. Další systematický přehled ukázal, že pouze vysoké dávky intranazálního inzulínu (160 IU/die) ve srovnání s nižšími dávkami (Větší nebo rovné 60 IU/die) vyvolaly potenciální příznivé účinky u zdravých lidí, přičemž u žen došlo k většímu zlepšení ve srovnání s muži [ 36].

Pro získání klikněte semPřínosy Cistanche pro zlepšení paměti

Nedávné klinické důkazy podporují intranazální podávání inzulínu také u pacientů s poruchou paměti, jako jsou pacienti s mírnou kognitivní poruchou (MCI), AD, Parkinsonovou nemocí (PD) a diagnózou mnohočetné systémové atrofie [37–43]. Byly hodnoceny terapeutické účinky intranazálního podání inzulinu u 26 jedinců s poruchou paměti (13 s časnou AD a 13 s amnestickou MCI) a 35 kontrol [37]. Léčba inzulinem usnadnila vyvolání verbální paměti se silnějšími účinky u pacientů s apolipoproteinem E4 (APOE) s poruchou paměti ve srovnání s APOE4 plus. Další systematický přehled zahrnující sedm studií a celkem 293 pacientů ukázal, že intranazální podávání inzulinu u pacientů s MCI nebo AD zlepšilo verbální paměť a vybavování příběhu, zejména u pacientů s APOE4– [38]. Není jasné, zda je rozdíl způsoben silnější asociací mezi inzulinovou rezistencí a AD u pacientů bez ve srovnání s pacienty s rizikovou alelou, nebo zda podávání inzulinu zhoršuje poruchy metabolismu glukózy v mozku u nositelů genotypu APOE4 plus [39]. Dále byly pozitivní výsledky ve funkčním stavu a denní aktivitě. Denní intranazální inzulinová terapie po dobu 4 měsíců u pacientů s MCI a AD zlepšila opožděnou paměť a zachovala objem mozku snížením progrese mozkového hypometabolismu [40]. Role intranazálního podávání inzulinu byla zkoumána ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT), do kterých bylo zařazeno 104 a 60 pacientů s MCI nebo AD [18,41]. V prvním byl podáván inzulin po dobu 4 měsíců, ve druhém pak dlouhodobá aplikace inzulinu detemir po dobu 21 dnů. Podání inzulínu zlepšilo verbální, vizuoprostorovou a pracovní paměť a zachovalo obecné kognitivní a funkční schopnosti, zatímco účastníci, kterým bylo přiděleno placebo, vykazovali snížené vychytávání fludeoxyglukózy 18 v parietotemporální, frontální, prekuneální a cuneální oblasti. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, pilotní studie 16 zařazených pacientů (15 s Parkinsonovou nemocí a 1 s diagnózou mnohočetné systémové atrofie) uvedla, že intranazální podávání inzulínu po dobu 4 týdnů zlepšilo kognitivní a motorickou výkonnost u pacientů s PD, zatímco ve srovnání s intranazálním podáním sterilního fyziologického roztoku nedošlo k progresi onemocnění v případě mnohočetné systémové atrofie [42].

Diskuse

Cílem tohoto narativního přehledu je informovat o dostupných preklinických a klinických důkazech o implikaci intranazálního inzulínu v prevenci změn v molekulárním vzoru mozku a/nebo neurobehaviorálním poškození, které ovlivňují anestezií indukované DNR/NCD.

Shromážděné předklinické důkazy ukazují, že podávání anestezie zvyšuje stav fosforylace tau proteinu v mozku, snižuje expresi mozkových synaptických proteinů a BDNF a vyvolává kognitivní pokles jak u modelů divokého typu, tak u modelů AD, včetně dospělých a starých myší; dlouhodobé neurobehaviorální účinky jsou také prokázány, když je anestezie podávána neonatálním myším. Jak naznačují předklinické důkazy, inzulín může otupit apoptózu vyvolanou anestetikem a fosforylaci tau na různých úrovních (obrázek 1). Zatímco biochemické změny, včetně hyperfosforylace proteinu tau, jsou hlášeny jako přechodné, byly hlášeny a několika studiemi potvrzeny dlouhodobé kognitivní a neurobehaviorální účinky. Bylo zjištěno, že intranazální podávání inzulínu je účinné při prevenci biochemických, kognitivních a neurobehaviorálních změn, které jsou indukovány anestezií.

Celková anestetika přispívají k DNR/pNCD tím, že nepřímo podporují neuronální apoptózu a interferují se syntézou synaptických proteinů. Neuronální apoptóza je podporována hyperfosforylací tau proteinu především kinázou GSK-3, která je stimulována anestetiky. Kromě toho inhibice dráhy mTOR-eEF2 vede ke snížení specifických synaptických proteinů a syntézy BDNF. Bylo prokázáno, že intranazální podávání inzulinu snižuje aktivitu GSK-3 prostřednictvím aktivace signální dráhy PI3K/PDK1/AKT a stimuluje dráhu mTOR-eEF2, čímž působí proti škodlivým účinkům celkové anestezie.

Inzulin je peptidový hormon a koncentrace glukózy v krvi je hlavním regulátorem jeho sekrece [13]. IR se nacházejí v mnoha tkáních v různých koncentracích a představují intracelulární transdukci fosforylace tyrosinu, která definuje dvě hlavní inzulínové signální dráhy: (1) PI3K/PDK1/AKT, která podporuje intracelulární transport glukózy, syntézu glykogenu, proteinů a lipidů; stimuluje axonální růst; a má antiapoptotickou dráhu inhibující proapoptotické proteiny a (2) mTOR/eEF2K/eEF2, který podporuje mitózu genovou transkripcí, buněčnou proliferací, přežitím, pohyblivostí a syntézou proteinů. Mezi těmito dvěma intracelulárními cestami existuje určitý přeslech. CNS-IR mají charakteristickou distribuci v mozku, s nejvyšší koncentrací v thalamu, caudate-putamen, hippocampu, amygdale a parahippokampálním gyru; střední koncentrace v cerebellum, mozkové kůře a nucleus caudatus; a nejnižší koncentrace v substantia nigra, červeném jádru, bílé hmotě a mozkových stopkách. Tato specifická distribuce a antiapoptotický a buněčný proliferační účinek intracelulární signální dráhy naznačuje, že funkce CNS-IR se může týkat kognitivní výkonnosti, paměti a neuromodulace kvůli účinkům inzulínu na neuronální metabolismus, neuronální funkci a neurotransmisi. Inzulin vykonává trofickou funkci v CNS regulací buněčného růstu, diferenciace a přežití neuronů. Kromě toho má inzulín neuromodulační roli, protože se účastní synaptické plasticity modulací aktivit excitačních a inhibičních receptorů.

Cistanche pilulky

Výskyt DNR/pNCD patří k nejzávažnějším nežádoucím komplikacím po operaci a anestezii, které způsobují špatnou rekonvalescenci, zvýšené využívání sociálně-finanční pomoci a vyšší mortalitu [7,43]. Je spojena s poruchou paměti a řeči a může trvat měsíce nebo dokonce roky [9]. Patogeneze je stále nejasná, ale rizikové faktory, jako je pokročilý věk, nízká výchozí kognice, úroveň vzdělání, anamnéza DM, dehydratace, malnutrice, velké operace (kardiální a ortopedické), kolísání krevního tlaku během operace a hyperglykémie, pooperační respirační komplikace, typ a hloubka anestezie atd., se ukázalo, že přispívají [8]. Bylo prokázáno, že anestezie vyvolává systémovou a neurozánětlivou odpověď, akumulaci A proteinů, zvýšení fosforylace tau proteinu, mitochondriální dysfunkci a dysregulaci vápníku [44].

K prevenci této závažné komplikace bylo testováno několik farmakologických i nefarmakologických strategií [8,43]. Systematický přehled testoval 16 léků k prevenci DNR/pNCD a pouze u 3 z nich bylo prokázáno, že jsou spojeny s přínosy: lidokain, síran hořečnatý a ketamin [43]. V původních studiích byly lidokain a síran hořečnatý podávány intra- a pooperačně, zatímco ketamin byl testován jako jednorázová dávka při úvodu do celkové anestezie [45–48]. Nefarmakologicky testovaný přístup zahrnuje adaptace prostředí (jako je normální cirkadiánní funkce a dobrá kvalita spánku), behaviorální intervence, intraoperační monitorování hloubky anestezie pomocí bispektrálního indexu (BIS) nebo mozkové oxymetrie, pooperační rehabilitace, psychologická a sociální podpora a doplňková a alternativní medicína [8].

Klinické použití inzulínu jako neglykemické terapie podávané intravenózně bylo poprvé popsáno pro léčbu závislosti na morfinu, zmírnění symptomů schizofrenie a demence praecox. Bylo prokázáno, že hypoglykemický šok vyvolaný inzulinem má u těchto pacientů psychotropní účinek. Tento přístup sestával ze čtyř fází (přípravná fáze, šoková fáze, klidová fáze a terminální fáze) a byl opuštěn po zavedení antipsychotik. Následně bylo zjištěno, že podávání intranazálního inzulínu je bezpečné a má pozitivní vliv na neurokognitivní výkon, paměť, denní aktivitu a objem mozku během akutní, subakutní a chronické fáze po ischemické cévní mozkové příhodě, a to jak u zdravých jedinců, tak u pacientů s zhoršení paměti, jako je MCI, AD, PD a mnohočetná systémová atrofie. Bylo testováno několik přístupů k prevenci DNR/pNCD, mezi něž patří předrehabilitace a lepší zotavení. Neexistují žádné účinné farmakologické terapie, které by dosáhly dostatečné úrovně důkazů pro klinické použití, a intranazální inzulin může představovat inovativní přístup [13,49,50]. Zajímavé je, že při intranazálním podání inzulin obchází BBB a dostává se do mozku podél perineurálních prostor čichových a trigeminálních nervů [33,49]. Následně je distribuován podél cerebrálních perivaskulárních prostorů bez zvýšení periferních hladin inzulínu nebo snížení krevní glukózy. To by mohlo vysvětlovat absenci souvisejících účinků na systémovou glykémii, takže tato terapie je vhodná pro perioperační použití bez relevantních účinků na koncentraci glukózy v krvi.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 měsíců po operaci a role intranazálního podání inzulínu v prevenci vzniku DNR/NCD. Dalším omezením je nedostatek konečných indikací užitečnosti a vhodnosti nosních aplikačních systémů pro podávání inzulínu. Nedávná klinická studie u pacientů s AD neuvedla žádné rozdíly v použití dvou různých nástrojů pro intranazální aplikaci inzulínu [19]. Tato studie by mohla být v budoucnu použita pro navrhování klinických studií.

Doplňky Cistanche

Budoucí perspektivy

Slibná role potenciálních účinků intranazálního podávání inzulinu při zmírnění nebo možném zamezení nástupu DNR/pNCD a poruch chování po celkové anestezii by měla stimulovat výzkumníky k navrhování klinických studií zaměřených na potvrzení nebo vyloučení těchto zjištění u lidských pacientů. Vzhledem k tomu, že terapeutické účinky intranazálního podání inzulinu byly popsány v různých klinických podmínkách, včetně zdravých jedinců, pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou a pacientů s poruchou paměti s různou etiologií a závažností, existuje prostor pro testování jeho účinků také v perioperačním prostředí. V ideálním případě by měly být testovány různé podskupiny populace ve specificky navržených RCT, včetně zdravých pacientů a jedinců s předchozími kognitivními deficity přijatých k plánované operaci a randomizovaných k podávání buď intranazálního inzulínu nebo fyziologického roztoku. Mezi relevantní výsledky, které by měly být zkoumány, patří kognitivní stav před a po operaci, případně s dlouhodobým sledováním.

Závěry

DNR/pNCD jsou hlavní komplikace, které se mohou objevit po operaci a anestezii. Bylo testováno několik farmakologických a nefarmakologických strategií k prevenci jejich nástupu, ale jen málo z nich se ukázalo jako účinné. Použití intranazálního inzulinu s ohledem na dostupné předklinické studie a omezené klinické důkazy má potenciál účinně přispět k prevenci DNR/NCD. Tento terapeutický účinek lze vysvětlit působením na inzulinové mozkové receptory a interferencí s molekulárními mechanismy poklesu kognitivních funkcí vyvolaného anestezií. Navíc možnost, že intranazální podávání inzulínu by mohlo představovat preventivní léčbu, odhaluje velmi důležité otázky, které je třeba prozkoumat. Další potvrzení molekulárního základu tohoto kognitivního šetřícího účinku souvisejícího s inzulínem by mohlo posílit dosud shromážděné důkazy a představovat pevný terapeutický cíl. Budoucí klinické studie by měly být vhodně navrženy – s vybranými populacemi pacientů, předoperačním screeningem a pooperačním dlouhodobým sledováním – aby dále potvrdily dostupné důkazy o použití intranazálního podávání inzulínu peroperačně ke snížení nebo prevenci výskytu DNR/pNCD po anestezii .

suché Cistanche

Jak extrakt z Cistanche zabraňuje opožděnému neurokognitivnímu zotavení a pooperačnímu neurokognitivnímu poškození?

Extrakt z cistanche je široce studovaná a oblíbená léčivá bylina používaná ve východoasijské medicíně po léta díky svým zjevným protizánětlivým a neuroprotektivním vlastnostem. Nedávný výzkum ukázal, že Cistanche může hrát roli při ochraně před pooperačním neurokognitivním poškozením a podpoře opožděného neurokognitivního zotavení.

Pooperační kognitivní dysfunkce, často označovaná jako pooperační delirium nebo pooperační neurokognitivní porucha, je častou komplikací chirurgických zákroků, zejména u starších pacientů. Je charakterizována kognitivními poruchami, jako je zmatenost, dezorientace a ztráta paměti, což může vést k prodlouženým pobytům v nemocnici, snížené kvalitě života a zvýšeným nákladům na zdravotní péči.

Studie ukazují, že extrakty z Cistanche mohou snížit poškození mozku vyvolané zánětem, včetně poškození neuronů a kognitivních poruch, což z něj činí účinnou možnost léčby pro jedince, kteří podstoupí chirurgický zákrok. Cistanche může být schopen zlepšit proces zotavení po operaci poskytnutím živin, které jsou nezbytné pro podporu optimální neurologické funkce.

Vědci tvrdí, že na rozdíl od mnoha jiných léků má suplementace Cistanche zanedbatelné vedlejší účinky a je považována za bezpečnou pro většinu lidí, pokud je užívána v předepsaných dávkách. K zajištění vhodného terapeutického použití se však doporučuje podávání pod lékařským dohledem.

Závěrem lze říci, že extrakt z Cistanche prokázal potenciál jako neuroprotektivní činidlo a může zlepšit kognitivní funkce u starších dospělých. Ačkoli výzkum v tomto ohledu stále probíhá, dosavadní zjištění naznačují, že by mohl hrát zásadní roli v prevenci pooperačního kognitivního poklesu a urychlení procesu zotavení po chirurgických zákrocích. Nicméně jsou zapotřebí další studie ke stanovení optimálního dávkování, které vyhodnotí jeho účinnost na věk, zdravotní stav, pohlaví a etnický původ, aby lékaři mohli poskytnout odbornou radu.

Reference

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; a kol. Doporučení pro nomenklaturu kognitivních změn spojených s anestezií a chirurgickým zákrokem-2018. Anesteziologie 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Doporučení pro novou nomenklaturu perioperačních kognitivních poruch. Alzheimerova demence. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestézie a kognitivní poruchy: Systematický přehled klinických důkazů. Expert. Rev. Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Pooperační kognitivní dysfunkce a demence: Co potřebujeme vědět a dělat. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Pooperační kognitivní dysfunkce a nekardiální chirurgie. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Přehled pooperační kognitivní dysfunkce a neurozánětu spojených se srdeční chirurgií a anestezií. Anestezie 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS Skupina ISPOCD: Dlouhodobé následky pooperační kognitivní dysfunkce. Anesteziologie 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperační kognitivní hodnocení. Curr. Opin. anesteziol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperační hyperglykémie a neurokognitivní výsledek po operaci: Systematický přehled. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; a kol. Optimalizovaná anestezie ke snížení pooperačního poklesu kognitivních funkcí (POCD) u starších pacientů podstupujících elektivní operaci, randomizovaná kontrolovaná studie. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Incidence a rizikové faktory pooperační kognitivní dysfunkce u starších dospělých podstupujících velkou nekardiální operaci: Prospektivní studie. J. Anesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Vliv celkové a regionální anestezie na výskyt pooperační kognitivní dysfunkce a pooperačního deliria: Systematický přehled s metaanalýzou. J. Alzheimer's Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Inzulín a mozek: Sladký vztah k intenzivní péči. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, ČR Působení inzulínu v mozku reguluje systémový metabolismus a funkci mozku. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Integrovaná a sjednocující hypotéza pro metabolický základ sporadické Alzheimerovy choroby. J. Alzheimer's Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Malý, D.; Kahn, ČR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Komplexní mechanismy spojující neurokognitivní dysfunkci s inzulinovou rezistencí a jinou metabolickou dysfunkcí. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Porucha v transdukci signálu neuronálního inzulínového receptoru u sporadické Alzheimerovy choroby. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Craft, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; a kol. Intranazální inzulínová terapie pro Alzheimerovu chorobu a amnestické mírné kognitivní poškození: Pilotní klinická studie. Oblouk. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Craft, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Slunce, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; a kol. Bezpečnost, účinnost a proveditelnost intranazálního inzulínu pro léčbu mírné kognitivní poruchy a demence Alzheimerovy choroby: Randomizovaná klinická studie. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Run, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranazální inzulín zabraňuje anestezií indukované hyperfosforylaci tau u 3xTg-AD myší. Přední. Stárnutí Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal inzulín zabraňuje anestezii vyvolanému prostorovému učení a deficitu paměti u myší. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranazální inzulín zabraňuje kognitivnímu poškození vyvolanému anestezií a chronickým neurobehaviorálním změnám. Přední. Stárnutí Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranazální podávání inzulínu snižuje chronické abnormality chování a neuronální apoptózu vyvolanou celkovou anestezií u neonatálních myší. Přední. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Neonatální expozice anestezii vede ke kognitivním deficitům ve stáří: Prevence intranazálním podáváním inzulínu u myší. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranazální inzulín zvyšuje expresi synaptických proteinů a zabraňuje kognitivním deficitům vyvolaným anestezií prostřednictvím dráhy mTOR-eEF2. J. Alzheimer's Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Run, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; a kol. Intranazální inzulín zabraňuje kognitivním poruchám vyvolaným anestezií u starých myší. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Best, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Pankreatické extrakty v léčbě diabetes mellitus. Umět. Med. Doc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Vznik a podstata hypoglykemické terapie psychóz. Býk. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Inzulínová šoková terapie u demence praecox: Zpráva o sérii případů. Západ Kalifornie. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Gross, GE; Coleman, FS Srovnávací studie chlorpromazinu a inzulínového kómatu v terapii psychóz. J. Am. Med. Doc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Transport inzulínu do mozku a mozkomíšního moku. Vitam. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Inzulín – a glukagonové peptidy v mozku. Anat. Rec. 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Intranasální inzulín a inzulínu podobný růstový faktor 1 jako neuroprotektory při akutní ischemické mrtvici. Přel. Stroke Res. 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Intranazální inzulínová neuroprotekce u ischemické cévní mozkové příhody. Neurální. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benedict, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Born, J.; Kern, W. Intranazální inzulín ke zlepšení funkce paměti u lidí. Neuroendokrinologie 2007, 86, 136–142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Vliv intranazálního inzulínu na kognitivní funkce: Systematický přehled. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2.; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; a kol. Účinky intranazálního inzulínu na kognici u starších dospělých s poruchou paměti: Modulace genotypem APOE. Neurobiol. Stárnutí 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Intranazální inzulín u Alzheimerovy demence nebo mírné kognitivní poruchy: Systematický přehled. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedict, C.; Frey, WH, 2.; Schiöth, HB; Schultes, B.; Born, J.; Hallschmid, M. Intranazální inzulín jako terapeutická možnost v léčbě kognitivních poruch. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schiöth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Intranazální inzulín u Alzheimerovy choroby: Námět k zamyšlení. Neurofarmakologie 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Dlouhodobě působící intranazální inzulín detemir zlepšuje kognici u dospělých s mírnou kognitivní poruchou nebo demencí v raném stádiu Alzheimerovy choroby. J. Alzheimer's Dis. 2015, 44, 897–906.

42. Novák, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Bezpečnost a předběžná účinnost intranazálního inzulínu pro kognitivní poruchy u Parkinsonovy nemoci a mnohočetné systémové atrofie: Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Farmakologická perioperační mozková neuroprotekce: Kvalitativní přehled randomizovaných klinických studií. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Maze, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; a kol. Peroperační neurokognitivní porucha: Stav preklinické vědy. Anesteziologie 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Mozková ochrana lidokainem při srdečních operacích. Ann. Thorac. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, GB; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Neurologic Outcome Research Group (NORG) z Duke Heart Center. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie neuroprotekce s lidokainem v kardiochirurgii. Mrtvice 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; a kol. Intraoperační infuze hořčíku během karotické endarterektomie: dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie. J. Neurosurg. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gándhí, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamin zmírňuje pooperační kognitivní dysfunkci po operaci srdce. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2. Dodání inzulinu podobného růstového faktoru-I do mozku a míchy krys po čichových a trigeminálních drahách po intranazálním podání. Neuroscience 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Perioperační kognitivní ochrana. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 a Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Ústav anesteziologie, intenzivní péče a medicíny bolesti, Univerzita Sapienza v Římě, 00161 Řím, Itálie; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)