Dědičné a získané chyby interferonové imunity typu I řídí náchylnost k COVID-19 a multisystémovému zánětlivému syndromu u dětí
Oct 18, 2023
Od začátku pandemie těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/koronavirové onemocnění 2019 COVID- 19) vedly globální snahy o sekvenování v oblasti vrozených chyb imunity a inspirovaly zejména předchozí výzkum život ohrožující chřipky odhalil, že známé a nové vrozené chyby ovlivňující imunitu vůči interferonu typu I jsou základem kritického COVID-19 až v 5 % případů. Neutralizační autoprotilátky proti interferonům typu I byly navíc identifikovány až u 20 % pacientů s kritickým COVID-19, kteří jsou starší 80 let, a u 20 % smrtelných případů, s vyšší prevalencí u mužů a jedinců starších než 70 let. Také vrozené chyby narušující regulaci reakcí na interferon typu I a degradaci RNA byly nalezeny jako příčiny multisystémového zánětlivého syndromu u dětí, což je život ohrožující hyperzánětlivý stav komplikující jinak mírnou počáteční infekci SARS-CoV-2 u dětí a mladých lidí. Dospělí. Lepší pochopení těchto imunologických mechanismů může pomoci při navrhování léčby těžkého COVID-19, multisystémového zánětlivého syndromu u dětí, dlouhodobého COVID a neuro-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)
Výhody doplňku cistanche-jak posílit imunitní systém
Klíčová slova: COVID-19, SARS-CoV-2, multisystémový zánětlivý syndrom u dětí, interferon I. typu
V prosinci 2019 se koronavirový těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) objevil jako nový lidský patogen způsobující onemocnění koronavirem 2019 (COVID{5}}), infekce charakterizovaná pneumonií a akutním respiračním selháním ve významné části případů (5 %-15 %).1-3 Stejně jako jiné respirační viry i SARS-CoV-2 proniká a infikuje buňky respiračního epitelu, většinou vazbou na receptor angiotenzin-konvertujícího enzymu 2 (ACE2), kde se replikuje. Poté se může šířit do dalších orgánů, zejména prostřednictvím viremické fáze. Detekce virových komponent prostřednictvím receptorů pro rozpoznávání vzorů (včetně Toll-like receptorů [TLR], receptorů podobných genu I indukovaného kyselinou retinovou [RIG-I] a receptorů podobných nukleotidové oligomerizační doméně [NOD] [NLR]) a cytosolové senzory (jako je cyklický guanosinmonofosfát–AMP syntáza), aktivuje antivirovou odpověď v infikovaných epiteliálních buňkách a také v leukocytech, které řídí vrozenou imunitní odpověď, jako jsou makrofágy, monocyty, dendritické buňky, neutrofily a vrozené lymfoidní buňky.4 ,5 Signál interferonu typu I a typu III přes interferonové receptory (IFNAR1/2 pro interferon typu I a IFNLR1/IL10RB pro interferon typu III) a signální převodník a aktivátor transkripce (STAT) 1 a 2, které se kombinují s interferonovým regulačním faktorem 9 (IRF9) k indukci exprese interferonem stimulovaných genů odpovědných za antivirovou obranu. Interferonovou odpověď je třeba jemně vyladit, aby byla dosažena rovnováha mezi odstraněním viru a prevencí nadměrného zánětu, který může být dále zhoršen virem indukovanou aktivací zánětlivého nádoru a způsobit cytokinovou bouři zprostředkovanou zánětlivou buněčnou smrtí.5 Od začátku Během pandemie zemřelo přibližně 0,5 % až 1 % pacientů a 2 % až 4 % prodělalo kritické onemocnění.6,7 Rizikovými faktory pro kritické onemocnění COVID-19 je věk (přičemž se riziko zdvojnásobuje každých 5 let věk), mužské pohlaví a komorbidity, jako je obezita, diabetes 2. typu a chronické plicní onemocnění.7,8 Dopad komorbidit z hlediska poměru šancí je však přinejlepším omezený a nevysvětluje nápadnou interindividuální variabilitu závažnosti onemocnění po infekci SARS-CoV-2. Ve snaze vysvětlit tuto variabilitu několik mezinárodních konsorcií hledalo vzácné nebo běžné lidské genetické varianty ve velkém měřítku, které by mohly změnit riziko infekce nebo závažného onemocnění COVID-19.9-14, Zejména COVID Human Genetic Effort (www.COVIDHGE.com) učinil přelomový objev, který vysvětluje kritický COVID-19. Lepší pochopení klíčových hráčů v lidské obraně proti SARS-CoV-2 tedy vedlo k nalezení dalších získaných imunologických rizikových faktorů. Nakonec se výzkum soustředil také na záhadné komplikace COVID{51}}, jako je multisystémové zánětlivé onemocnění u dětí (MIS-C), dlouhé COVID a „COVID prsty na nohou“. Zde uvádíme zjištění, světlo na defekty vrozené imunity způsobující náchylnost k COVID-19 a MIS-C (shrnuté v tabulkách IIII14-36 a obr. 1). Důsledky těchto zjištění na zavádění cílené léčby u pacientů s vrozenými poruchami imunity nebo jejich fenokopií přesahují rámec tohoto přehledu a čtenáře odkazujeme na předchozí přehled na toto téma.37
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
MONOGENNÍ VADA INTERFERONŮ TYPU I A TĚŽKÝ COVID-19
Počáteční zaměření lidského genetického úsilí COVID bylo zaměřeno na vrozené chyby interferonové imunity typu I u pacientů s život ohrožujícím COVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 a chřipka jsou oba RNA viry postihující dýchací trakt a způsobující život ohrožující zápal plic. Byla tedy vyslovena hypotéza, že predispozice ke kritickému COVID-19 a chřipce může být alelická. Zhang et al proto analyzovali 3 genetické lokusy, které jsou základem citlivosti na chřipku (TLR3, IRF7 a IRF9) a 10 dalších blízce příbuzných lokusů zapojených do antivirových odpovědí (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR1, IFNAR2, a NEMO) u 659 pacientů všech věkových kategorií s kritickým COVID-19 a kontrolní skupiny 534 jedinců s mírným nebo asymptomatickým COVID-19.15 Zjistili obohacení o monoalelické a bialelické patogenní varianty v 8 genech (TLR3 , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 a IFNAR2) u pacientů, ale ne v kontrolní skupině. Defekt TLR3- a IRF7-závislé interferonové imunity typu I byl prokázán u buněk s úplným deficitem IRF7 a IFNAR1, stejně jako narušená intracelulární odpověď na infekci SARS-CoV-2 v in vivo a významně nižší hladiny interferonu typu I v séru. 15 Tato zjištění byla potvrzena několika dalšími zprávami o autozomálně recesivním deficitu IRF7, IFNAR1, TBK1 a TYK2 u pacientů s kritickou pneumonií COVID, včetně dětí.16,18-20,25 Následně hypotéza, že obohacení škodlivých variant na chromozomu X by mohl vysvětlit vyšší podíl mužů postižených závažným onemocněním COVID-19 byl testován pomocí nezaujatého přístupu.21 To vedlo k odhalení X-vázaného recesivního deficitu TLR7 u asi 2 % mužů s kritickým COVID -19 pneumonie, včetně dětí.{58}} Zdá se, že penetrace těžké infekce SARS-CoV-2 je vysoká, ale ne úplná, u popsaných recesivních defektů a nižší u dominantních defektů. Je zajímavé, že u pacientů s autozomálně recesivním deficitem IFNAR1 nebo IRF7 se dříve nevyvinulo závažné onemocnění po podání živé virové vakcíny, infekci virem chřipky nebo jiné virové infekce,40-45 jak bylo popsáno u dřívějších případů jedinců s patogenními bialelickými variantami v tyto geny. Toto pozorování ilustruje proměnlivou expresi fenotypu a také redundanci odpovědí interferonu typu I pro lidskou obranu proti většině virů. Konečně byly také hlášeny některé případy kritické SARS-CoV-2 pneumonie u pacientů s myeloidním diferenciačním faktorem 88 (MyD88) nebo deficitem IRAK4.26,46,47 MyD88 a IRAK4 jsou základními mediátory signalizace po TLR7, a úloha MyD88 při kontrole plicní replikace SARS-CoV-1 u myší byla prokázána již dříve.48 Rovněž byla in vitro prokázána snížená produkce interferonu typu I/III po infekci SARS-CoV-2 u plazmacytoidů dendritických buněk od pacienta s deficitem IRAK4.49 Relevantnost interferonem zprostředkované imunity v kontextu COVID-19 byla potvrzena také zjištěními několika celopopulačních celogenomových asociačních studií. Například nedávná genomová celogenomová asociační analýza vzácných variant potvrdila obohacení vzácných variant se ztrátou funkce u TLR7, TYK2 a několika IRF7- a TLR3-závislých na interferonové imunitě typu I loci50; kromě toho další celogenomové asociační studie prokázaly významnou asociaci kritické infekce s variantami zapojenými do interferonové signalizace (IFNAR2, TYK2, CCR2 a IL10RB) a snímání cytosolické dvouvláknové RNA (dsRNA) (2'{103}} gen '-oligoadenylátsyntetázy 1 [OAS1], OAS2 a OAS3).11,51 Další významné účinky byly zjištěny u lokusů souvisejících s krevní skupinou a v oblasti 3p21.31 (pravděpodobně ovlivňující expresi ACE2), pokud jde o náchylnost k infekci SARS -CoV-2 a několik lokusů souvisejících s onemocněním plic s ohledem na riziko závažné infekce.10,11
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
AUTOIMUNITNÍ FENOKOPIE PORUCH INTERFERONŮ TYPU I
Monogenní defekty antivirové imunity vysvětlují pouze malou část pacientů s kritickým COVID-19 v populaci mladší 60 let (odhadem 1 %-5 %).52 Hypotéza, že přítomnost sérových Neutralizační autoprotilátky proti interferonům typu I mohly napodobit tyto vrozené chyby u větší části těžce postižených pacientů. Tento fenokopický mechanismus je dobře známý v oblasti imunodeficiencí. Autoimunitní fenokopie mendelovské náchylnosti k mykobakteriálním onemocněním, invazivním pneumokokovým onemocněním a chronické mukokutánní kandidóze byly skutečně připisovány neutralizaci autoprotilátek proti cytokinům IFN-g, IL-6 a IL-17A/F, respektive.{10}} Přítomnost autoprotilátek proti interferonu typu I u pacientů s různými onemocněními, vrozenými i získanými, je známá již několik desetiletí. Patří mezi ně pacienti se zvýšenými hladinami interferonu typu I, jako jsou pacienti léčení IFN-a nebo IFN-b pro roztroušenou sklerózu nebo pacienti se SLE, pacienti s širokým autoimunitním onemocněním (jako je thymom a myasthenia gravis) a pacienti s imunitním systémem. defekty centrální nebo periferní tolerance (jako je autoimunitní polyendokrinopatický syndrom 1, kombinovaná imunodeficience s autoimunitou v důsledku mutací RAG1 nebo RAG2 a imunodysregulační polyendokrinopatie, enteropatie, syndrom vázaný na X).58-64 Klinický význam anti-interferonu typu I. autoprotilátky byly po několik desetiletí nejasné a nebyla hlášena žádná souvislost s virovými infekcemi, kromě pacienta s varicella-zoster a některých pacientů s deficitem RAG1 nebo RAG2 a těžkými planými neštovicemi.60,65,66 Skutečně, ačkoli přítomnost anti- I interferonové autoprotilátky byly využívány jako diagnostické kritérium pro syndrom autoimunitní polyendokrinopatie 1 (APS-1) a byla popsána inverzní korelace mezi vysokými titry těchto protilátek a diabetem 1. typu, klinický korelát pro zvýšenou náchylnost k infekci byl chybí.67 Na začátku pandemie raná zpráva ilustrovala kritický průběh COVID{28}} pneumonie u italského pacienta s APS-1.68 Bastard et al poté testovali hypotézu, že autoprotilátky proti typu I interferony by mohly být základem těžkého COVID-19 a zpočátku zjistili, že nejméně 10 % pacientů všech věkových kategorií s kritickou pneumonií má neutralizační autoprotilátky proti IFN-a, IFN-v nebo oběma a že se výskyt těžké nebo kritické pneumonie zvýšil do 86 % u pacientů s APS-1 s těmito neutralizačními protilátkami.27,28 Studijní skupina také potvrdila, že to vedlo k nízkým nebo nedetekovatelným hladinám IFN-a v séru během akutního SARS CoV-2 infekce u všech pacientů.27 Překvapivě 94 % těchto pacientů byli muži, což by mohlo přispět k vyšší prevalenci těžkého COVID-19 u mužů.27 Asociace neutralizujících autoprotilátek proti interferonům typu I a kritické COVID{{45 }} bylo potvrzeno mnoha nezávislými studiemi.28,29,69-76 Ukázalo se, že neutralizační autoprotilátky proti IFN-a nebo IFN-v jsou v běžné populaci vzácné (jsou přítomny u méně než 1 % pacientů mezi 20 a 70 let), že jejich prevalence se zvyšuje s věkem (dosahuje 4 % jedinců starších 70 let) a že jsou přítomny asi u 20 % obou pacientů s kritickým COVID-19, kteří jsou starší 80 let let a jednotlivci s fatálními případy ve všech věkových skupinách.28,29,69-76 Přítomnost neutralizujících autoprotilátek proti interferonu I. typu koreluje se zvýšeným rizikem úmrtí a zvýšenou úmrtností na infekce u pacientů infikovaných SARS-CoV -2 a toto riziko stoupá s věkem.30 Tento účinek je pozorován jak u běžné populace pacientů s COVID-19, tak u pacientů s APS-1, kteří vykazovali významně vyšší riziko kritické a smrtelné onemocnění než pacienti stejného věku bez tohoto onemocnění.28 Navíc v kohortě 48 pacientů s průlomově těžkou COVID{70}} pneumonií po 2 dávkách mRNA vakcíny mělo 24 % subjektů autoprotilátky neutralizující interferony I. .31 Přítomnost neutralizujících autoprotilátek proti interferonu I. typu by tedy mohla vysvětlit atypicky závažné infekce u očkovaných jedinců nejméně ve čtvrtině případů.31 Úloha autoprotilátek proti interferonu I u jiných závažných virových onemocnění se dále zkoumá. protože se zdá, že tyto autoprotilátky korelují se závažnými herpesvirovými infekcemi (např. těžkým kožním pásovým oparem, varicellovou pneumonií, varicellovou vaskulitidou centrálního nervového systému a cytomegalovirovou infekcí), život ohrožujícím onemocněním spojeným s vakcínou proti žluté zimnici a kritickým chřipkovým zápalem plic u téměř 5 % pacientů.71,76- 80 Zajímavé je, že v nedávné studii 609 pacientů se SLE byly autoprotilátky proti interferonu I. typu nalezeny u 11,7 % pacientů bez ohledu na věk nebo pohlaví.71 Pouze 20 ze 71 vzorků mělo neutralizační aktivitou, což bylo významně spojeno s epizodami kožního pásového oparu a závažné virové infekce, včetně zvýšeného rizika závažného onemocnění COVID-19. Je překvapivé, že nejvyšší riziko měli pacienti s autoprotilátkami neutralizujícími několik různých interferonů typu I, přičemž těmito pacienty byly téměř výhradně ženy.71 To je v souladu s údaji prezentovanými Manry et al, které ukazují, že účinek neutralizace autoprotilátek proti interferonům typu I na relativní riziko úmrtí a úmrtnost na infekce jsou důležitější než například mužství.30
TABULKA I. Vrozené chyby interferonové imunity typu I, které jsou základem náchylnosti k těžké COVID pneumonii
TABULKA II. Autoimunitní fenokopie defektů interferonu typu I, které jsou základem náchylnosti k těžké COVID pneumonii
TABULKA III. Vrozené poruchy imunity, které jsou základem náchylnosti k MIS-C
OBR 1. Vrozené chyby imunity proti interferonu I (IFN) a jejich fenokopie způsobující náchylnost k těžkému COVID-19. Je ilustrována aktivace reakcí IFN typu I v respiračních epiteliálních buňkách a plazmacytoidních dendritických buňkách po infekci SARS-CoV-2. Virové částice zpracované prostřednictvím endozomů aktivují TLR3, TLR7 a TLR9. TLR3 signály přes UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 a NEMO pro indukci IRF3. IRF3 je také aktivován RIG-I a MDA5, které signalizují mitochondriální antivirovou signalizaci (MAVS) po intracelulárním snímání virových nukleových kyselin. TLR7 a TLR9 signalizují místo toho přes MYD88 a IRAK4 pro indukci IRF7. IRF7 i IRF3 jsou transkripční faktory, které řídí produkci IFN typu I, který se následně váže na svůj receptor a signalizuje prostřednictvím komplexu STAT1-STAT2-IRF9, aby indukoval IRF7 a transkripci interferonem stimulovaných genů , které mají široké antivirové aktivity. Monogenní vrozené chyby genů zapojených do těchto reakcí byly nalezeny u pacientů s kritickým nebo fatálním COVID-19 a jsou označeny červeně. Fenokopii těchto vrozených chyb představují neutralizující autoprotilátky proti IFN typu I, který se také vyskytuje u významné části pacientů s těžkým COVID-19. (Vytvořeno pomocí BioRender.)
MIS-C
Děti a mladí dospělí jsou většinou ušetřeni kritického onemocnění COVID-19. Několik měsíců po vypuknutí pandemie se však MIS-C objevila jako závažná komplikace, která obvykle postihovala děti několik týdnů po mírné nebo asymptomatické infekci SARS-CoV-2 v oblastech, ve kterých výskyt SARS- Infekce CoV-2 byla vysoká.{6}} MIS-C vykazuje vyšší prevalenci u mužů a jedinců afrického nebo hispánského původu.85 Navzdory překrývajícím se rysům s Kawasakiho chorobou je MIS-C často diagnostikován u starších dětí ( u dětí ve věku 7.{11}} let s MIS-C oproti dětem mladším 5 let s Kawasakiho chorobou) a má závažnější průběh s multiorgánovou dysfunkcí u více než 70 % pacientů a šokem a myokarditidou u 50 % a 90 % pacientů.81-84 Hyperzánětlivý stav je charakterizován zvýšenými hladinami cytokinů a cytopenií, které často splňují diagnostická kritéria pro hemofagocytární lymfohistiocytózu (HLH).81-84 Stejně jako v případě kritická COVID{19}} pneumonie, byla vyslovena hypotéza, že specifické imunitní defekty by mohly predisponovat k MIS-C. Dřívější studie uváděly pacienty se syndromy imunitní dysregulace a chronickým granulomatózním onemocněním (CGD), u nichž došlo k extrémnímu zánětu během infekce SARS-CoV-2 klasifikované jako HLH nebo MIS-C.14,86 následně prospektivní přístup cíleného sekvenování odhalily vrozené chyby supresoru cytokinové signalizace 1 (SOCS1; n 5 2), inhibitoru apoptózy vázaného na X (XIAP; n 5 1) a b-řetězce cytochromu B-245 (CYBB n 5 1) v kohortě dětí s MIS-C.34,35 SOCS1 je negativní regulátor odpovědí na interferon typu I a II, který váže Janusovu kinázu 1 a 2, čímž brání aktivaci STAT1 a STAT2 downstream od interferonové receptory. Haploinsuficience SOCS1 byla popsána u subjektů s interferonem řízeným časným nástupem familiární autoimunity a lymfoproliferace.87 Hemizygotní mutace se ztrátou funkce v XIAP způsobují imunitní dysregulaci charakterizovanou HLH, zánětlivým onemocněním střev a zánětem.88 Konečně, CGD je neutrofil porucha způsobená poškozením 1 podjednotky komplexu nikotinamid adenindinukleotid fosfát (NADPH) oxidázy, který zahrnuje produkt CYBB. Pacienti s CGD jsou náchylní k invazivním pyogenním a mykotickým infekcím a granulomatózním zánětům. Defekty NADPH oxidázy také predisponují k infekci vyvolané HLH a také k dalším neinfekčním autoimunitním a autozánětlivým projevům, pravděpodobně v důsledku značného přílivu neutrofilů, které, i když jsou narušeny v oxidativní funkci, mohou stále vyvolat silnou zánětlivou reakci.89,90 Chou et al prokázali u těchto dětí zvýšenou zánětlivou signaturu, způsobenou především interferonem I. a II. typu a odpověďmi nukleárního faktoru-kB–IL-6.34 Tyto předběžné nálezy poukazují na predispozici k MIS-C u dětí s vrozenými chybami imunitní dysregulace, zvláště ovlivňující regulátory interferonových odpovědí. Význam těchto případových studií bude nutné ověřit na větších kohortách pacientů. Přístup sekvenování celého genomu/celého exomu byl použit v rámci Human Genetic Effort COVID ke screeningu velké kohorty 558 dětí (ve věku 0-19 let) s MIS-C. Filtrováním na vzácné homozygotní nebo hemizygotní varianty (frekvence alel<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93
cistanche doplněk výhody-zvyšuje imunitu
Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity
【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
DISKUSE
Výskyt SARS-CoV-2 v prosinci 2019 a začátkem roku 2020 měl celosvětově zničující dopad. Poskytla však také vzácnou příležitost studovat nový patogen ve zcela naivní populaci. Jak lze očekávat na základě našich znalostí o lidské genetice kritické chřipky, interferony typu I jsou ústředním prvkem lidské imunologické obrany proti COVID-19. Defektní odpověď na interferon typu I v prvních fázích virové infekce koreluje se závažnějším onemocněním a trvalou virémií způsobující hyperzánět a multiorgánové postižení v pozdější fázi.94 Byl navržen 2-fázový patofyziologický model; podle tohoto modelu je nekontrolovaná virová infekce způsobená defektní odpovědí na interferon typu I u několika vrozených poruch interferonové imunity následována hyperaktivací a náborem leukocytů, což nakonec vede k nadměrnému zánětu.36,38,86,95 ,96 Studie zkoumající genetické a imunologické determinanty kritického onemocnění COVID-19 potvrdily zásadní roli imunity vůči interferonu I. typu odhalením vrozených chyb imunity vůči interferonu I. typu a jejich autoimunitních fenokopií, které jsou základem kritického nebo smrtelného onemocnění COVID-19 (tabulky I a II), stejně jako běžné polymorfismy poskytující vyšší riziko závažné infekce. Již dříve bylo prokázáno, že některé z těchto defektů jsou základem kritické chřipkové pneumonie (TLR3 a IRF7) nebo jiných závažných virových infekcí (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 a TRIF), zatímco defekty TLR7 byly objeveny jako nová příčina x-vázané recesivní těžké COVID{25}} pneumonie.15,16,18-21,25 Tyto příklady zdůrazňují redundanci většiny těchto mediátorů imunity proti interferonu typu I, stejně jako patogenní ztrátu funkce varianty udělují citlivost k velmi úzkému spektru virů. Zdá se tedy, že TLR7 je nadbytečný v lidské obraně proti chřipce, ale nezbytný pro obranu proti COVID-19. Podobně neutralizační autoprotilátky proti interferonu typu I jsou zodpovědné až za 20 % kritických a smrtelných případů COVID{35}} a byly nalezeny pouze u 5 % pacientů s kritickou chřipkovou pneumonií.28,29,79 Typické defekty T-buněk predisponují k těžké infekci širokým spektrem virů a oportunních patogenů, takže u pacientů s kombinovanými imunitními defekty lze očekávat zvýšenou morbiditu a mortalitu. To je potvrzeno zjištěním extrémně zvýšené úmrtnosti u dětí s těžkou kombinovanou imunodeficiencí před transplantací, zatímco přežití bylo 100% u dětí infikovaných SARS-CoV-2 po léčebných procedurách.14,{45} } U pacientů s jinými kombinovanými imunodeficity, než je závažná kombinovaná imunodeficience, bylo hlášeno velmi málo těžkých nebo smrtelných případů, což pravděpodobně ukazuje na nepatrnou roli imunity T-buněk při odstraňování SARS-CoV-2 ve srovnání s velkým přínosem interferonu typu I Na druhou stranu se zdá, že patofyziologický mechanismus, který je základem MIS-C, je exacerbovaný zánětlivý proces, při kterém interferony typu I a II, IL-6 a RIG-I-MDA5-MAVS dráhy hrají ústřední roli a monocyty jsou klíčovými hybateli zánětu, jak potvrzují zprávy o několika vrozených chybách imunitní dysregulace (defekty SOCS1, XIAP a CYBB) a degradace RNA (defekty OAS1, OAS2 a RNASEL) v dětí s MIS-C.34-36 Na základě těchto zjištění byly navrženy pokusy vymyslet terapeutickou strategii založenou na modulaci odpovědi na interferon.37 Velmi jemná rovnováha mezi počáteční aktivací antivirových a zánětlivých odpovědí ke kontrole zdá se, že je zapotřebí šíření viru a následné snížení zánětu, aby se zabránilo poškození orgánů. Hloubková studie pacientů s kritickým COVID-19 z hlediska genetických a imunologických determinant nepochybně rozšířila povědomí o genetické (a imunologické) teorii infekčních nemocí mimo oblast klinické imunologie a dostala se k lékařům intenzivní péče a mimo. Nové vrozené chyby byly a budou i nadále popisovány v kontextu kritického COVID-19, což prohlubuje naše znalosti a chápání lidské imunologie. Pokračující výzkum navíc pomůže porozumět dalším projevům COVID-19, včetně dlouhodobého COVID a neuro-COVID, což zase osvětlí postinfekční projevy identifikované u jiných infekcí a jejich systémové a neurologické následky.
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
REFERENCE
1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y a kol. Dynamika raného přenosu nové pneumonie infikované koronavirem v čínském Wu-chanu. N Engl J Med 2020;382:1199-207.
2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J a kol. Nový koronavirus od pacientů se zápalem plic v Číně, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.
3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Základní charakteristiky a výsledky 1591 pacientů infikovaných SARS CoV-2 přijatých na JIP v regionu Lombardie. Itálie. JAMA 2020;323: 1574-81.
4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et al. Poučení ze studia lidských vrozených chyb vrozené imunity. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.
5. Diamond MS, Kanneganti TD. Vrozená imunita: první linie obrany proti SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.
6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et al. Odhady závažnosti koronavirového onemocnění 2019: analýza založená na modelu. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.
7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et al. Klinické novinky o COVID-19 pro pohotovostního lékaře: prezentace a hodnocení. Am J Emerg Med 2022; 54:46-57.
8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. Věkově specifické vzorce úmrtnosti a imunity SARS-CoV-2. Příroda 2021;590:140-5.
9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. Globální úsilí o definování lidské genetiky ochranné imunity vůči infekci SARS-CoV-2. Buňka 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A a kol. Mapování lidské genetické architektury COVID-19. Příroda 2021; 600:{10}}.
11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D a kol. Genetické mechanismy kritických onemocnění u COVID-19. Příroda 2021;591:92-8.
12. Severe Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M a kol. Studie celogenomové asociace těžkého COVID-19 s respiračním selháním. N Engl J Med 2020;383:1522-34.
13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Analýza trans-předků odhaluje genetické a negenetické souvislosti s vnímavostí a závažností COVID-19. Nat Genet 2021; 53:801-8.
14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Coronavirové onemocnění 2019 u pacientů s vrozenými poruchami imunity: mezinárodní studie. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.
15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J a kol. Vrozené chyby IFN imunity typu I u pacientů s život ohrožujícím COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.
16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P a kol. Respirační virové infekce u jinak zdravých lidí s dědičným deficitem IRF7. J Exp Med 2022;219:e20220202.
17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S a kol. Život ohrožující chřipka a zhoršená amplifikace interferonu u lidského deficitu IRF7. Věda 2015; 348:448-53.
18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L a kol. Dědičný nedostatek IFNAR1 u dítěte s kritickou COVID-19 pneumonií a multisystémovým zánětlivým syndromem. J Clin Immunol 2022;42:471-83.
19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Případ autozomálně recesivního deficitu alfa řetězce receptoru interferonu-alfa/beta (IFNAR1) se závažným onemocněním COVID-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.
20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T a kol. Recesivní vrozené chyby imunity IFN typu I u dětí s COVID-19 pneumonií. J Exp Med 2022;219:e20220131.
21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. X-vázaný recesivní nedostatek TLR7 u 1 % mužů mladších 60 let s život ohrožujícím COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.
22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Genetický screening na varianty TLR7 u mladých a dříve zdravých mužů s těžkým onemocněním COVID-19. Front Immunol 2021;12:719115.
23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Přítomnost genetických variant u mladých mužů s těžkým onemocněním COVID-19. JAMA 2020;324:663.
24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P a kol. Těžká chřipková pneumonitida u dětí s dědičným deficitem TLR3. J Exp Med 2019; 216:2038-56.
25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et al. Mutace TBK1 a TNFRSF13B a autoinflamatorní onemocnění u dítěte s letálním COVID-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.
26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Různá závažnost onemocnění u pacientů s nedostatkem MyD88 infikovaných koronavirem SARS-CoV-2 [abstrakt z jednání]. Pediatrie 2021;147:453-4.
27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y a kol. Autoprotilátky proti IFN typu I u pacientů s život ohrožujícím COVID-19. Science 2020;370:eabd4585.
28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Preexistující autoprotilátky proti IFN typu I jsou základem kritické COVID-19 pneumonie u pacientů s APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.
29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J a kol. Autoprotilátky neutralizující IFN typu I jsou přítomny u 4 % neinfikovaných jedinců starších 70 let a představují 20 % úmrtí na COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.
30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q a kol. Riziko úmrtí na COVID-19 je mnohem vyšší a závisí na věku u autoprotilátek IFN typu I. Proč Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.
31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A a kol. Vakcína průlomová hypoxemická COVID{1}} pneumonie u pacientů s auto-Abs neutralizujícími IFN typu I. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.
32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. Lidské genetické a imunologické determinanty kritické COVID-19 pneumonie. Příroda 2022;603:587-98.
33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J a kol. Autoprotilátky neutralizující IFN typu I jsou přítomny u 4 % neinfikovaných jedinců starších 70 let a představují 20 % úmrtí na COVID-19. Sci Immunol 2021;6(62):.
34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. Mechanismy, které jsou základem genetické náchylnosti k multisystémovému zánětlivému syndromu u dětí (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.
35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. Imunitní dysregulace a multisystémový zánětlivý syndrom u dětí (MIS-C) u jedinců s haploinsuficiencí SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.
36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M a kol. Vrozené chyby OAS-RNázy L u SARS-CoV-2-souvisejícího multisystémového zánětlivého syndromu u dětí. Věda 2022;0:eabo3627.
37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK a kol. Využití imunity proti interferonu typu I proti SARS-CoV-2 s časným podáním IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.
38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A a kol. Život ohrožující COVID-19: defektní interferony uvolňují nadměrný zánět. Med (NY) 2020; 1:14-20.
39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Coronavirová nemoc 2019 u pacientů s vrozenými chybami imunity: poučení. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.
40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, a kol. Dědičný nedostatek IFNAR1 u jinak zdravých pacientů s nežádoucími reakcemi na živé vakcíny proti spalničkám a žluté zimnici. J Exp Med 2019;216:2057-70.
41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klímová Z, Kanderová V, Fejtková M, et al. Nový případ deficitu homozygotního alfa řetězce receptoru interferonu-alfa/beta (IFNAR1) s hemofagocytární lymfohistiocytózou. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.
42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O a kol. Herpes simplex encefalitida u pacienta s výraznou formou dědičného deficitu IFNAR1. J Clin Invest 2021;131:e139980.
43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J a kol. Alela IFNAR1 se ztrátou funkce v Polynésii je základem závažných virových onemocnění u homozygotů. J Exp Med 2022;219:e20220028.
44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et al. Lidský nedostatek IFNAR2: lekce pro antivirovou imunitu. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.
45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML a kol. Život ohrožující virové onemocnění v nové formě autozomálně recesivního deficitu IFNAR2 v Arktidě. J Exp Med 2022;219:e20212427.
46. Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. Román spřízněný s nedostatkem MyD88. J Clin Immunol 2022;1-4.
47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez a kol. Lidé s zděděnými nedostatky MyD88 a IRAK-4 jsou náchylní k hypoxemické pneumonii COVID{6}}. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.
48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS a kol. MyD88 je vyžadován pro ochranu před smrtelnou infekcí SARS-CoV adaptovaným na myši. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.
49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et al. SARS CoV-2 indukuje diverzifikaci lidských plazmocytoidních predendritických buněk prostřednictvím UNC93B a IRAK4 SARS-CoV-2 a plazmocytoidních predendritických buněk. J Exp Med 2021; 218:e20201387.
50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y a kol. Vzácně předpokládané varianty ztráty funkce IFN imunitních genů typu I jsou spojeny s život ohrožujícím COVID-19 2022;2022.10.22.22281221.
51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Sekvenování celého genomu odhaluje hostitelské faktory, které jsou základem kritického onemocnění COVID-19. Příroda 2022;607:97-103.
52. Casanova JL, Abel L. Od vzácných poruch imunity k běžným determinantům infekce: Po mechanistické niti. Buňka 2022;185:3086-103.
53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Autoprotilátky proti interferonu-g u pacienta se selektivní citlivostí k mykobakteriální infekci a orgánově specifickou autoimunitou. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.
54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L a kol. Recidivující stafylokoková celulitida a podkožní abscesy u dítěte s autoprotilátkami proti IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.
55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et al. Chronická mukokutánní kandidóza u pacientů s APECED nebo thymomem koreluje s autoimunitou vůči cytokinům spojeným s Th17-. J Exp Med 2010;207: 299-308.
56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoprotilátky proti cytokinům: fenokopie primárních imunodeficiencí? Hum Genet 2020;139:783-94.
57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. Autoprotilátky proti IL-17A, IL-17F a IL-22 u pacientů s chronickou mukokutánní kandidózou a autoimunitním polyendokrinním syndromem typu I. J Exp Med 2010;207:291-7 .
58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonneutralizující protilátky u pacienta léčeného lidským fibroblastovým interferonem. Příroda 1981; 289:496-7.
59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. Protilátky proti interferonu alfa u pacienta se systémovým lupus erythematodes. J Immunol 1982;129:1-3.
60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. Širokospektrální protilátky proti autoantigenům a cytokinům při deficitu RAG. J Clin Invest 2015;125:4135-48.
61. Levin M. Anti-interferonové autoprotilátky u syndromu autoimunitní polyendokrinopatie typu 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.
62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, a kol. Autoimunitním cílům v IPEX dominují střevní epiteliální proteiny. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.
63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G a kol. Spontánní produkce anti-IFN-a a anti-IL-12 autoprotilátek buňkami thymomu od pacientů s myasthenia gravis naznačuje autoimunizaci v nádoru. Int Immunol 2003;15:903-13.
64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Neutralizující anticytokinové autoprotilátky proti interferonu-a při imunitní dysregulaci polyendokrinopatie enteropatie X-vázaná. Front Immunol 2018;9:544.
65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Charakteristika autoprotilátek proti lidskému interferonu u pacienta s onemocněním varicella-zoster. J Infect Dis 1984;150:707-13.
66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. pacient s cirkulujícími protilátkami proti a-interferonu. Lancet 1981; 318:1227-8.
67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. Pacienti s deficitem AIRE mají jedinečné autoprotilátky zlepšující onemocnění s vysokou afinitou. Buňka 2016;166:582-95.
68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E a kol. Případová zpráva o COVID-19 pneumonii autoimunitního polyendokrinního syndromu typu 1 v Lombardii, Itálie: dopis redakci. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R a kol. Autoprotilátky proti interferonu typu I jsou u pacientů s COVID spojeny se systémovými imunitními změnami-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.
70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. Zvýšená přítomnost protilátek proti interferonům typu I a lidskému endogennímu retroviru w u pacientů na jednotce intenzivní péče COVID-19. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.
71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R a kol. Nižší aktivita onemocnění, ale vyšší riziko těžkého COVID{1}} a herpes zoster u pacientů se systémovým lupus erythematodes s již existujícími autoprotilátkami neutralizujícími IFN-a. Ann Rheum Dis 2022; 81:1695-703.
72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. AntiIFN-a/-v neutralizační protilátky od pacientů s COVID-19 korelují s downregulací odpovědi IFN a laboratorními biomarkery závažnosti onemocnění. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.
73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D a kol. Včasná a rychlá identifikace pacientů s COVID-19 s neutralizujícími autoprotilátkami interferonu typu I. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.
74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. Neutralizující autoprotilátky interferonu typu I u japonských pacientů s těžkým COVID-19. J Clin Immunol 2022;1-11.
75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. Autoprotilátky neutralizující interferony typu I u 20 % úmrtí na COVID-19 ve francouzské nemocnici. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. U kriticky nemocných pacientů s COVID-19 s neutralizujícími autoprotilátkami proti interferonům typu I je zvýšené riziko herpesvirového onemocnění. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.
77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS a kol. Primární a získané imunodeficience spojené s těžkými infekcemi virem varicella-zoster. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.
78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O, et al. Pacienti s autoimunitním polyendokrinním syndromem typu 1 mají zvýšenou náchylnost k těžkým herpesvirovým infekcím. Clin Immunol 2021;231:108851.
79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T a kol. Autoprotilátky proti IFN typu I u pacientů s kritickou chřipkovou pneumonií. J Exp Med 2022;219:e20220514.
80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J a kol. Autoprotilátky proti IFN typu I mohou být základem nežádoucích reakcí na živou atenuovanou vakcínu proti žluté zimnici. J Exp Med 2021;218:e20202486.
81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Propuknutí závažné Kawasakiho choroby v italském epicentru epidemie SARS CoV-2: observační kohortová studie. Lancet 2020;395:1771-8.
82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. Charakteristické rysy Kawasakiho choroby po infekci SARS-CoV-2: kontrolovaná studie v Paříži ve Francii. J Clin Immunol 2021;41:526-35.
83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL a kol. MIS-C související se SARS-CoV-2-: klíč k virovým a genetickým příčinám Kawasakiho choroby? J Exp Med 2021;218:e20210446.
84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F a kol. Mapování systémového zánětu a protilátkové odpovědi u multisystémového zánětlivého syndromu u dětí (MIS-C). Buňka 2020;183:982-95.e14.
85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF a kol. Multisystémový zánětlivý syndrom u dětí a dospívajících v USA. N Engl J Med 2020;383:334-46.
86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Nevyvážená reakce hostitelů na SARS-CoV-2 řídí rozvoj COVID-19. Buňka 2020;181:1036-45.e9.
87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. Autoimunita s časným nástupem spojená s haploinsuficiencí SOCS1. Nat Commun 2020;11:5341.
88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. Vývoj našeho chápání nedostatku XIAP. Přední Pediatr 2021;9:660520.
89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L a kol. Kazuistika: sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóza s diseminovanou infekcí u chronické granulomatózní choroby – závažná příčina mortality. Front Immunol 2020;11:581475.
90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Hyperzánět u chronického granulomatózního onemocnění a protizánětlivá role fagocytární NADPH oxidázy. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.
91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, et al. Varianty genu pro hemofagocytární lymfohistiocytózu u multisystémového zánětlivého syndromu u dětí. Biologie 2022;11:417.
92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M, et al. Genetické a klinické charakteristiky pacientů na Blízkém východě s multisystémovým zánětlivým syndromem u dětí. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.
93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF a kol. Genetická náchylnost hostitele, která je základem multisystémového zánětlivého syndromu spojeného se SARSCoV-2- u brazilských dětí. Mol Med 2022;28:153.
94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Zhoršená aktivita interferonu typu I a zánětlivé reakce u pacientů s těžkým COVID-19. Věda 2020; 369:718-24.
95. Casanova JL, Abel L. Mechanismy virového zánětu a onemocnění u lidí. Věda 2021; 374:1080-6.
96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Těžký COVID-19: co jsme se naučili s imunopatogenezí? Adv Rheumatol 2020; 60:50.
97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 v kontextu vrozených chyb imunity: série případů 31 pacientů z Mexika. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.
98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonca LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Výsledek infekce SARS-CoV-2 u 121 pacientů s vrozenými poruchami imunity: průřezová studie. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.
99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et al. Menší klinický dopad pandemie COVID{1}} na pacienty s primární imunodeficiencí v Izraeli. Front Immunol 2021;11:614086.
100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, M€uller L, Kunstein A, et al. Kazuistika: rekonvalescentní plazma dosahuje clearance viru SARS-CoV-2 u pacienta s trvale vysokou virovou replikací po dobu 8 týdnů v důsledku těžké kombinované imunodeficience (SCID) a selhání štěpu. Front Immunol 2021;12: 645989.
