Zánět, lymfatické a kardiovaskulární onemocnění: amplifikace chronickým onemocněním ledvin

Abstraktní

Účel revize –Nemoc ledvinje silný modulátor složení a metabolismu střevního mikrobiomu, který produkuje toxiny a zánětlivé faktory. Primárními cestami pro tyto škodlivé faktory jsou krevní cévy a nervy. Přestože lymfatické cévy jsou zodpovědné za clearance intersticiálních tekutin, makromolekul a buněk, málo se ví o tom, zda a jakporanění ledvinovlivňuje střevní lymfatickou síť.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE PRO LÉČBU CKD

Nedávná zjištění—Poranění ledvinstimuluje střevní lymfangiogenezi, aktivuje lymfatické endoteliální buňky a zvyšuje mezenterický lymfatický tok. Mezenteriální lymfa zvířat s poraněním ledvin obsahuje zvýšené hladiny cytokinů, imunitních buněk, isolevuglandinu (IsoLG), vysoce reaktivního dikarbonylu, a apolipoproteinu AI (apoAI). IsoLG je zvýšen v ileuzvířata s poraněním ledvina střevní epiteliální buňky vystavené myeloperoxidáze produkují více IsoLG. IsoLG-modifikovaný apoAI přímo zvyšuje kontrakce lymfatických cév a aktivuje lymfatické endoteliální buňky. Inhibice IsoLG léčbou karbonylovým lapačem snižuje střevní lymfangiogenezi u zvířat s poraněním ledvin. Výzkum z naší skupiny a dalších naznačuje nový mediátor (IsoLG-modifikovaný apoAI) a novou dráhu (střevní lymfatická síť) v cross-talk mezi ledvinami, střevy a srdcem.

Shrnutí – Poškození ledvin aktivuje střevní lymfangiogenezi a zvyšuje lymfatický tok prostřednictvím mechanismů zahrnujících střevně generovaný IsoLG. Data identifikují novou dráhu v ose ledvina střevo – srdce a představují nový cílnemoc ledvin- indukované střevní poruchy, které mohou zmírnit hlavní nepříznivé důsledkypoškození ledvin, konkrétně kardiovaskulární onemocnění.

Klíčová slovaChronické onemocnění ledvin; Střeva; Lymfatické;Aktivace imunity; izolevuglandiny

Úvod Zánět je klíčovým mediátorem kardiovaskulárních onemocnění

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je hlavní příčinou úmrtnosti na celém světě a aterosklerotické onemocnění vedoucí k srdečnímu infarktu a mrtvici je jeho nejčastějším projevem. Nízkohustotní lipoproteinový cholesterol (LDL-C) je ústředním prvkem v patogenezi aterosklerózy a CVD. Přestože terapie snižující lipidy poskytuje velký přínos pro aterosklerózu a účinně snižuje KV příhody, přetrvává značné zbytkové riziko [1]. V posledních dvou desetiletích bylo klasické „riziko zbytkového cholesterolu“ vytlačeno „rizikem zbytkového zánětu“. Koncepce posunu odráží množství experimentálních, epidemiologických a klinických studií, které prokazují, že zánět je kritickou hnací silou aterosklerotického CVD. Studie na zvířatech a klinické nálezy ukazují, že zánětlivé buňky mají klíčovou roli v iniciaci a progresi KVO [2]. Akumulace cholesterolem zatížených makrofágů v arteriální intimě je charakteristickým znakem tvorby aterosklerotických tukových pruhů [3]. Následná infiltrace neutrofilů a lymfocytů T a B buněk určuje zranitelnost vůči ruptuře plátu a tedy akutním KVO. Zánětlivé buňky uvolňují různé faktory, které určují růst a stabilitu plaku, a prozánětlivé cytokiny, které aktivují endoteliální buňky a rekrutují další leukocyty, které udržují lokální zánětlivou odpověď. Cytokiny také stimulují proliferaci buněk hladkého svalstva a ukládání extracelulární matrix, stejně jako kolagenázy, které pomáhají degradovat vláknité čepičky a snižovat syntézu kolagenu, čímž zvyšují náchylnost plátu k ruptuře projevující se jako akutní klinická CVD příhoda.

Studie intenzivní léčby statiny snižujícími lipidy prokázaly lepší kardiovaskulární výsledky a také odhalily jejich schopnost snižovat zánětlivé markery, konkrétně C-reaktivní protein (CRP) a interleukiny (IL), včetně IL-1 [2]. CRP je citlivým indikátorem systémového zánětu, který působí jako hnací prostředek i marker zvýšeného zánětu. Hladiny CRP v séru vysoce korelují s rizikem budoucích aterosklerotických příhod KVO. Interleukin-1 stimuluje produkci IL-6, což zase stimuluje produkci CRP. Přelomová klinická studie Canakinumab Anti-Inflamated Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) u pacientů s infarktem myokardu a hladinou CRP > 2 mg/l prokázala, že podávání monoklonální protilátky Canakinumab, která cílí na IL-1 dráhu přirozené imunity po dobu 4 let vedlo k signifikantně nižšímu výskytu recidivujících kardiovaskulárních příhod ve srovnání s placebem [4]. Největší prospěch měli pacienti, kteří během léčby dosáhli vysoké senzitivity (hs)-CRP hladin < 2 mg/l. Příznivý účinek byl pozorován bez snížení hladin lipidů oproti výchozí hodnotě, čímž se posunula "zánětlivá hypotéza aterosklerotického CVD". Studie používající další protizánětlivé látky dále potvrdily zánětlivou hypotézu.

KolchicinKardiovaskulárníOutcomes Trial (COLCOT) testoval protizánětlivý lék kolchicin a prokázal signifikantně snížené kardiovaskulární příhody, zejména snížení rizika cévní mozkové příhody a anginy pectoris vyžadující koronární revaskularizaci [5]. Studie Low-Dose Colchicin 2 (LoDoCo2) ukázala, že nízké dávky kolchicinu významně snížily primární složený cílový ukazatel KV úmrtí, neprocedurální infarkt myokardu (IM), ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo koronární revaskularizaci způsobenou ischemií [6]. I když jsou kanakinumab a kolchicin velmi odlišné léky, obě se zaměřují na inflammasom NLRP3, multiproteinový komplex zprostředkující zánět, včetně aterosklerotických plátů [7]. Sestavení a aktivace NLRP3 jsou vyvolány několika proaterogenními stimuly, včetně modifikovaných lipoproteinů, krystalů cholesterolu, lipopolysacharidů a reaktivních kyslíkových druhů. Ačkoli kanakinumab a kolchicin působí na různých úrovních drah NLRP3, centrální význam NLRP3 podtrhují neúspěšné klinické studie, které používaly protizánětlivé látky zacílené na jiné zánětlivé dráhy, jako jsou inhibitory p38 mitogen-asociované proteinkinázy (MAP). sekreční nebo s lipoproteinem asociované formy fosfolipázy A2 (sPLA2 a Lp-LPA2) a inhibice purinergní signalizace methotrexátem [8]. Souhrnně tato zjištění podporují myšlenku, že mediátory inflammasomové dráhy NLRP3, včetně IL-1, IL-18 a downstream efektoru IL-6, jsou atraktivními cíli pro snížení CVD.

Kromě aterosklerózyischemická choroba srdečníKVO v důsledku srdečního selhání v důsledku ischémie nebo hemodynamického přetížení má také významný příspěvek ze zánětlivého/imunitního systému [9]. Biomarkery subklinického zánětu, včetně IL-6, TNF- a CRP, předpovídají incidentní srdeční selhání v komunitě a také předpovídají výsledky u pacientů s prokázaným, ale stabilním srdečním selháním, stejně jako u pacientů s akutně dekompenzovaným srdeční selhání [10, 11]. Zvířecí modely a pacienti s akutním i chronickým srdečním selháním mají zvýšenou infiltraci myokardu buněčnými složkami, včetně makrofágů, žírných buněk, B buněk, a také nebuněčnými složkami imunitní odpovědi včetně prozánětlivých cytokinů (TNF, IL{7} }ß a IL-6) ​​[12]. Srdeční selhání také zvyšuje receptory pro rozpoznávání vzorů, včetně Toll-like receptorů (TLR), RIG-I-like receptorů (indukovatelné kyselinou retinovou), NOD-like receptorů (NLR) a NLRP3 inflamasom na kardiomyocytech, endoteliálních buňkách a tkáních. rezidentní imunitní buňky. Probíhající předklinické studie zaměřené na zánět využívají anticytokinové terapie, protizánětlivé terapie, imunomodulační terapie a strategie zaměřené na autoimunitní odpovědi, včetně antagonistů CCR2 s malou molekulou, protilátky proti CCR2 128 129, antagonistů dráhy CXCR3–CXCL9/CXCL10. jako terapeutika na bázi protilátek zaměřená na T buňky [9]. Je zajímavé, že dílčí analýza studie CANTOS odhalila, že kanakinumab způsobil na dávce závislé snížení klinických výsledků srdečního selhání, což podporuje myšlenku, že inhibice IL-1ß může být přínosem pro pacienty se srdečním selháním [13]. Stejně jako u pacientů s aterosklerotickým KVO bylo největší snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání nebo mortalitu související se srdečním selháním pozorováno u pacientů s největším snížením hsCRP.

Vrozená srdeční choroba může vést k lymfatickým abnormalitám – tlakové gradienty určují tvorbu intersticiální tekutiny a také návrat tekutiny zprostředkovaný lymfou do kardiovaskulárního systému. Vrozená srdeční vada často zvyšuje centrální žilní tlak, což může inhibovat lymfatickou drenáž z hrudního kanálu. Tyto strukturální anomálie mohou také způsobit abnormální hemodynamiku, která vede ke zvýšenému hydrostatickému tlaku ve vaskulární síti, což zase může zvýšit akumulaci intersticiální tekutiny v již narušeném drenážním systému. V důsledku toho se u pacientů s vrozenými srdečními vadami, zejména u pacientů s jednokomorovými vadami, mohou rozvinout lymfatické komplikace, které hluboce ovlivňují jejich krátkodobé i dlouhodobé výsledky [31]. Je pozoruhodné, že přibližně u 13 % pacientů s vrozenými srdečními chorobami, kteří podstupují paliativní procedury, např. Fontan, se rozvine enteropatie ztrácející proteiny (PLE), život ohrožující stav charakterizovaný únikem lymfatické tekutiny a bílkovin do střeva [32]. Předpokládá se, že zvýšený centrální žilní tlak zvyšuje produkci lymfy a zhoršuje nitrohrudní lymfatickou drenáž, což vede k dilataci střevních lymfatických cest a úniku lymfatické tekutiny a bílkovin do střevního lumen [33]. Je zajímavé, že většina pacientů s Fontanem, u kterých se rozvine PLE, má zvýšené hladiny IFN- a TNF-, cytokinů, o kterých je známo, že narušují těsná spojení ve střevním epitelu a přispívají k úniku proteinů [34]. Podobně plastická bronchitida, vzácná, ale významná komplikace u pacientů s Fontanem, se vyznačuje dilatovanými plicními lymfatickými cévami a nepřiměřenou akumulací lymfy bohaté na bílkoviny v plicích, která tuhne a vytváří plastické odlitky, které ucpávají lumen dýchacích cest. K progresi tohoto onemocnění může přispět i zánět, protože se spekuluje o tom, že mediátory zánětu by mohly narušit plicní epitel a usnadnit tak únik lymfatické tekutiny do bronchiálního stromu [32].

Podpůrná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop