Tváří v tvář život ohrožujícímu reperfuznímu poranění otevírají inovativní léky na mrtvici nový model léčby!

V květnu 2019 globální zátěž dat o cévních mozkových příhodách zveřejněná dílčím časopisem The Lancet Neurology ukázala, že v roce 2016 bylo celosvětově 13,7 milionu nových mozkových příhod, z nichž Čína představovala 40 procent, což představuje 5,51 milionu lidí; Celosvětově zemřelo na mrtvici 5,50 milionu lidí. Čína představovala 1/3, 1,79 milionu; celosvětový rok života přizpůsobený zdravotnímu postižení (DALY) způsobený mrtvicí byl 116,4 milionu a Čína představovala 1/3 (38,62 milionu let)[1,2].

Kliknutím zobrazíte výhody a vedlejší účinky u ischemicko-reperfuzního poranění

Je vidět, že Čína je jednou ze zemí s největší zátěží mrtvice na světě. Je velmi důležité přijímat účinná opatření k prevenci vzniku cévní mozkové příhody a léčit pacienty s cévní mozkovou příhodou včas a správně, aby se snížila zátěž společnosti a rodin.

Rychlost a léčebný účinek trombolytické terapie jsou nižší, než se očekávalo

Zatím nejideálnější léčbou ischemické cévní mozkové příhody je stále reperfuzní terapie, tedy co nejdříve otevřít uzavřené cévy a obnovit krevní perfuzi, aby se ušetřilo více tkáně ischemického polostínu a zlepšily se neurologické deficity. Reperfuzní terapie zahrnuje intravenózní trombolýzu, arteriální trombolýzu a endovaskulární mechanickou trombektomii [3].

Účinnost reperfuze iktu však ve skutečnosti není optimistická. Vzhledem k přísnému omezení časového okna je míra intravenózní trombolytické terapie u pacientů s akutním ischemickým iktu v Číně velmi nízká, pouze 2,4 procenta [4]. Metaanalýza 1287 pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou navíc ukázala, že pouze 46 procent pacientů, kteří dostávali endovaskulární léčbu, dosáhlo funkční nezávislosti po 90 dnech a pouze 10 procent pacientů se zotavilo k normální neurologické funkci [5].

Navíc při standardní intervenci intravenózního tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) kombinované s endovaskulární trombektomií stále velký počet pacientů trpí těžkým postižením, které může být doprovázeno komplikacemi, jako je intrakraniální krvácení po trombolýze. Metastudie analyzovala 5 studií úspěšné endovaskulární léčby cévní mozkové příhody a zjistila, že 18,5 procenta -32,5 procenta pacientů s cévní mozkovou příhodou dosáhlo úspěšné reperfuze během 3-8 hodin po jejím nástupu, ale stále mělo těžké postižení nebo invaliditu během 90 dní. Nastává smrt [6].

ZÁVĚRY: I při endovaskulární terapii přetrvává neurologické poškození u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou. Možným důvodem je, že hladiny volných radikálů a zánětlivých cytokinů se po reperfuzi prudce zvyšují, což vede k apoptóze nervových buněk, což způsobuje ireverzibilní ischemickou nekrózu mozkové tkáně v ischemickém polostínu, tedy vznik reperfuzního poškození [6,7] .

Prozkoumejte mechanismus reperfuzního poškození, abyste zlepšili úspěšnost léčby cévní mozkové příhody

Cerebrální ischemicko-reperfuzní poškození bylo poprvé navrženo Jenningsem v roce 1960. Odkazuje na jev, že mozkové buňky jsou poškozeny po mozkové ischemii. Mezi specifické projevy patří porucha vědomí, zhoršení ochrnutých končetin, zvýšený intrakraniální tlak, epileptiformní křeče a fekální inkontinence aj. [7,8].

Cerebrální ischemicko-reperfuzní poškození je komplexní patofyziologický proces zahrnující mnoho mechanismů, zejména nadměrnou tvorbu volných radikálů, toxické účinky excitačních aminokyselin, intracelulární přetížení vápníkem a zánětlivé reakce. Tyto faktory se vzájemně ovlivňují a dále podporují neurologické poškození po mozkovém ischemicko-reperfuzním poškození [9].

Mnoho studií potvrdilo, že zánětlivá odpověď hraje klíčovou roli u mozkového ischemicko-reperfuzního poškození. Po reperfuzi se neutrofily a další zánětlivé buňky v krvi dostávají do ischemické oblasti a vylučují velké množství zánětlivých mediátorů, jako je interleukin a nukleární faktor-κB atd.

Tyto látky hrají důležitou roli v imunitní-zánětlivé kaskádové reakci centrálního nervového systému, mohou podporovat rupturu a nekrózu endoteliálních buněk adhezí s endoteliálními buňkami, ničí hematoencefalickou bariéru a zhoršují poranění při ischemicko-reperfuzi. oblast[11,12].

Kromě toho se tvorba volných radikálů a oxidativní stres během reperfuze nejen účastní patofyziologického procesu poškození hematoencefalické bariéry, ale může také dále podporovat výskyt zánětlivých reakcí. Na jedné straně mohou volné radikály kyslíku změnit kontrakční reakci cév na oxid uhličitý, stimulovat uvolňování vazodilatačních faktorů, podporovat agregaci krevních destiček, zvyšovat propustnost hematoencefalické bariéry a způsobit poškození nervů; na druhé straně mohou způsobovat lipidy, proteiny atd. Peroxidace vede k degradaci fosfolipidových membrán a poškozuje membránovou strukturu buněčných membrán, což způsobuje únik albuminu a dalších makromolekulárních proteinů, což vede k otoku mozku a podporuje zánětlivé reakce[ 9,11].

Jeden lék se dvěma cíli, přináší pacientům s cévní mozkovou příhodou nové zkušenosti s léčbou

Jak bylo uvedeno výše, mechanismus mozkového ischemicko-reperfuzního poškození je složitý a zahrnuje více aspektů. Důležitou roli hraje zvýšená tvorba reaktivních forem kyslíku, zánětlivé mediátory a přetížení Ca2 plus. Proto zablokování jediné cesty nemůže účinně zabránit zranění. V posledních letech stále více výzkumníků postupně obrátilo svou pozornost k programům, které mohou blokovat více cest poškození nervů.

Na základě skutečnosti, že edaravon je antioxidant a lapač volných radikálů, velké množství studií potvrdilo, že může zlepšit funkční výsledek akutního mozkového infarktu; a dex borneol má protizánětlivé účinky, které mohou inhibovat expresi zánětlivých cytokinů, což může snížit apoptózu, nekrózu; tyto dvě složky mají navíc účinek na ochranu hematoencefalické bariéry a mají vysoký potenciál při snižování ischemicko-reperfuzního poškození. Někteří výzkumníci proto hodnotili synergický terapeutický účinek edaravonu a dex borneolu na zvířecím modelu přechodné mozkové ischemie-reperfuze [13].

Výsledky této preklinické studie ukázaly, že když byly edaravon a dex borneol kombinovány v optimálním poměru 4:1, došlo k výraznému zmírnění poškození nervu u reperfuzního zvířecího modelu a prodloužení doby léčby na 6 hodin. Kromě toho může kombinované užívání těchto dvou léků také vyvolat lepší dlouhodobé účinky, včetně zlepšení vitálních funkcí, motorických funkcí a prostorového poznání.

Tato vzrušující data také posílila odhodlání výzkumníků dále zkoumat. Proto vznikly Edaravone a Dexborneol Koncentrovaný injekční roztok. Simcere Pharmaceuticals vědecky smíchala dvě účinné látky, Edaravone a Dexborneol, v poměru 4:1. Tyto dvě složky spolupracují, jsou synergické, a mohou hrát roli při zacílení na více mechanismů v procesu reperfuzního poranění, čímž oddalují rozvoj poranění, od čehož se očekává, že získá čas na následnou léčbu a zlepší výsledek léčby pacienta.

Edaravone Dexborneol koncentrovaný injekční roztok je národní inovativní lék 1. třídy, který byl oficiálně schválen v Číně na konci července. Klinické studie ukázaly, že ve srovnání s Edaravone Injection má Edaravone Dexborneol Injection Concentrated Solution více výhod ve zlepšení skóre modifikované Rankinovy ​​škály (mRS) [14]. V budoucnu se předpokládá, že údaje z výzkumu a klinické zkušenosti s koncentrovaným injekčním roztokem edaravone dex borneolu se budou i nadále shromažďovat, což přinese více výhod pro pacienty s mrtvicí.

Epilog

Pro pacienty s cévní mozkovou příhodou je velmi důležitá včasná a účinná léčba po vzniku onemocnění, aby se předešlo závažným komplikacím a následkům. Vzhledem k omezením časového okna a reperfuzního poškození je však trombolytická terapie „zlatého standardu“ v současné době v Číně používána v nízké míře a její účinnost není taková, jak se očekávalo.

Edaravone Dexborneol Koncentrovaný injekční roztok je vědecky formulován se dvěma aktivními složkami, Edaravone a Dexborneol, které spolupracují při odstraňování volných radikálů a působí protizánětlivě. Časové okno pro léčbu může snížit ischemicko-reperfuzní poškození, zlepšit úspěšnost léčby cévní mozkové příhody a umožnit více pacientům normální návrat do společnosti!

Jaký je mechanismus Cistancheovy léčby ischemie-reperfusion zranění?

Cistanche je tradiční bylinný lék, který se v Číně používá po staletí. Obsahuje několik bioaktivních sloučenin, včetně echinakosidu, akteosidu a verbascosidu, u kterých bylo prokázáno, že mají antioxidační, protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti.

Studie ukázaly, že Cistanche může chránit před ischemicko-reperfuzním poškozením inhibicí oxidačního stresu, zánětu a apoptózy. Dosahuje toho zvýšením aktivity antioxidačních enzymů, jako je kataláza, superoxiddismutáza a glutathionperoxidáza, přičemž se snižuje produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) a peroxidace lipidů.

Kromě toho může Cistanche potlačit expresi prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF-, IL-1 a IL-6, a snížit nábor neutrofilů a makrofágů do místa poranění. Modulací imunitní odpovědi může Cistanche zabránit dalšímu poškození tkáně a podpořit opravu tkáně. Celkově Cistanche uplatňuje své příznivé účinky na ischemicko-reperfuzní poškození prostřednictvím mnoha mechanismů, což z něj činí slibného kandidáta pro vývoj nových terapeutických činidel pro tento stav.

Odkaz

[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Globální, regionální a národní zátěž mozkovou příhodou, 1990–2016: systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2016. Lancet Neurol. Lancet Neurol. Květen 2019;18(5):459-480.

[2] Celosvětová zpráva o cévní mozkové příhodě: V roce 2016 byla v Číně diagnostikována cévní mozková příhoda 5,51 milionu lidí, což představuje 40 procent světa, ale úmrtnost výrazně klesla. Čínské centrum pro kontrolu a prevenci nemocí. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html.

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Cévní okluze po reperfuzní terapii u akutního ischemického iktu [J]. International Journal of Cerebrovascular Diseases. 2017; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS a kol. Cévní mozková příhoda a péče o mrtvici v Číně: obrovská zátěž, značné pracovní zatížení a národní priorita[J]. Mrtvice. Prosinec 2011;42(12):3651-4.

[5]Goyal M, Menon BK, van Zwam WH a kol. Endovaskulární trombektomie po ischemické cévní mozkové příhodě velkých cév: metaanalýza údajů o jednotlivých pacientech z pěti randomizovaných studií[J].Lancet. 23. dubna 2016; 387(10029):1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong a kol. Pokrok ve výzkumu cerebrální ischemie-reperfuze v kombinaci s neuroprotektivními činidly v léčbě cévní mozkové příhody [J]. Pokroky ve farmacii. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Klinické chápání ischemického iktu reperfuzního poškození [J]. Informace o tradiční čínské medicíně. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Pokrok ve výzkumu cerebrálního ischemicko-reperfuzního poškození [J]. Čínský žurnál výzkumu kardiovaskulárních chorob. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming a kol. Pokrok ve výzkumu procesu a mechanismu zánětlivé odpovědi po cerebrálním ischemicko-reperfuzním poškození [J]. Chinese Journal of Cerebrovascular Diseases. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Bariérové ​​mechanismy u novorozenecké cévní mozkové příhody. Přední Neurosci. 2014; 8:359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping a kol. Pokrok ve výzkumu cerebrální ischemie a reperfuzního poškození a mechanismu jeho prevence a léčby [J]. Journal of Pharmaceutical Practice. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli a kol. Mechanismus a postup léčby ischemicko-reperfuzního poškození mozku [J]. Journal of Hebei Union University (medicínské vydání). 2014; 16(2): 186-188.

[13]Wu HY, Tang Y, Gao LY a kol. Synergický účinek edaravonu a borneolu na potkaním modelu ischemické mrtvice[J]. Eur J Pharmacol. 5. října 2014:522-31.

[14]Xu J, Wang Y, Wang A a kol. Bezpečnost a účinnost Edaravone Dexborneol versus edaravon u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou: fáze II, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, vícedávková, aktivně kontrolovaná klinická studie [J]. Cévní mozková příhoda VascNeurol. 22. dubna 2019; 4(3):109-114.