Vliv stárnutí mezenchymálních kmenových buněk na zánět

Funkčně narušená hematopoéza je charakteristickým znakem procesu stárnutí, stejně jako výrazně snížená sebeobnovovací kapacita HSC (71). Je třeba poznamenat, že změny krvetvorby s postupujícím věkem úzce souvisejí se zánětem, který zahrnuje depresi jak v adaptivním, tak vrozeném imunitním systému, náchylnost k infekcím, spontánní rozvoj autoimunitních onemocnění a malignity krvetvorby (72).Kromě toho je průběh krvetvorby a následné složení zralých krvinek v systémové cirkulaci značně ovlivněn změnami souvisejícími s věkem. Rostoucí důkazy především podpořily, že počet myeloidních buněk je zvýšený, ale jejich skutečná funkčnost je omezena (5). Například fagocytární aktivita makrofágů se snižuje i za přítomnosti stimulů a často je detekováno dysregulované vychýlení prozánětlivého (klasického) typu makrofágů (73, 74). V podobném kontextu transplantace starých HSC ukázala zkreslenou klonální expanzi směrem k myeloidní linii, což ukazuje na autonomní diferenciaci HSC související s věkem (75). Počet naivních B lymfocytů je snížen a diverzita repertoáru B lymfocytů je také snížena, což doprovází narušenou afinitu protilátek a dokonce i produkci autoprotilátek (76). Poměr CD4 a 8 T buněk se navíc se stárnutím postupně zvyšuje (77). Nika HSC, včetně MSC a endoteliálních buněk (EC), hraje zásadní roli v homeostáze HSC udržováním mikroprostředí v BM (78). Jak proces stárnutí postupuje, MSC si nemohou udržet své funkční a regenerační schopnosti a někdy podporují zánět a progresi rakoviny. Nedávné studie odhalily, že neefektivní hematopoéza způsobená aberantním přeslechem mezi HSC a MSC způsobená primární alterací MSC a může vést k myelodysplastickému syndromu (MDS) (79), který podporuje onkogenezi v hematopoetickém systému řízenou nikami. Je zřejmé, že buněčná senescence pomáhá MSC diferencovat se excentricky směrem k adipocytům (80, 81). Předpokládá se, že vychýlená adipogeneze ve stáří BM zhoršuje hematopoetickou rekonstituci, složení extracelulární matrix, tvorbu kosti a následnou opravu zlomenin (82, 83). Protože diferencované adipocyty údajně přerušují lymfopoézu (84), adipogeneze spojená s věkem může vykazovat zvýšený sklon k diferenciaci směrem k myeloidní linii spíše než k lymfoidní linii, což by mohlo být dalším důvodem hematopoetických malignit včetně MDS. Tato hypotéza by mohla být dále podpořena výsledky z předchozích studií, že mladé HSC transplantované směrem k staré BM vykazovaly myeloidně zkreslenou dlouhodobou repopulaci (85).

Mutace související s věkem brání funkci niky MSC

Dalšími rizikovými faktory podporujícími dysregulovanou klonální myelopoézu, která je často mutována u pacientů s MDS (15-25 procent) a AML (10-15 procent), jsou somatické genetické mutace v genu 1 (ASXL1). ) (93). Proteiny ASXL1 kontrolují transkripční represi náborem polycomb represivního komplexu 2 (PRC2) do promotorů s následným zvýšením methylace H3K27 pro inaktivaci genu (94). Mutované myši Asxl1 ve skutečnosti vykazovaly spontánní vývoj periferní leukopenie a dysplastických myeloidních buněk v BM a ex vivo analýzy odhalily různé patogenní rysy MDS, včetně aberantní myeloidní diferenciace s významným zvýšením frakce granulocytárních a monocytárních buněk a značnou zástavou růstu HSC pool zprostředkovaný apoptózou a zastavením buněčného cyklu. Kromě krvetvorby vykazovaly myši zhoršený vývoj ve velikosti a hmotnosti těla (95). Je dobře definováno, že delece epigenetického modulátorového genu ASXL1 v myeloidních buňkách vede k upregulované osteoklastogenezi ve spojení s redukcí H3K27me3 prostřednictvím inhibice, což naznačuje zmenšení kostní hmoty a následně zhoršenou funkci niky BM (94).