Imunofenotypizace mikroprostředí nádoru

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Nádorová tkáň je často závislá na mikroprostředí, na kterém závisí, a nádorové imunitní mikroprostředí (TIME) je extrémně složitý systém, ve kterém mohou různé imunitní buňky, stromální buňky a cytokiny interagovat s nádory. Regulace těchto sítí imunitního systému má složité interakce s nádory a má důležitý dopad na vývoj nádoru a imunoterapeutickou odpověď.

Prospěch zcistanche: protinádorové a vylepšenénádorové imunitní mikroprostředí

Celkový imunofenotyp nádorového mikroprostředí

Celkový stav tumor-infiltrujících lymfocytů (TIL) v nádorovém mikroprostředí (TME) koreluje s účinností imunoterapie. Standardní patologické obrazy rakoviny lze získat na základě "počítačového barvení" odvozeného z hlubokého učení a použít je pro identifikaci nádorových TIL. Podle stavu imunitních buněk v TIME lze vzorce imunitní infiltrace nádoru zhruba rozdělit do tří typů: typ imunitního zánětu, typ imunitního vyloučení a imunitní pouštní typ. Imunozánětlivý typ je charakterizován přítomností CD8 plus a CD4 plus T buněk v nádorovém parenchymu, doprovázené expresí molekul imunitního kontrolního bodu, což naznačuje, že takové nádory mají potenciální protinádorovou imunitní odpověď na léčbu ICI. Imunitně vyloučený typ je charakterizován přítomností odlišných typů imunitních buněk v agresivním okraji nebo stromatu nádoru, ale neinfiltrující nádorový parenchym. Studie analyzovaly vzorky před ošetřením proti programované buněčné smrti 1 (PD-1)/a jejím ligandům (programovaná buněčná smrt-ligand 1, PD-L1) a výsledky ukazují, že respondéři napadají. Hojnost CD8 plus T buněk byla relativně vysoko na sexuálním okraji a sériový odběr vzorků během léčby ukázal zvýšení infiltrace CD8 plus T lymfocyty do nádorového parenchymu. Imunitní pouštní typ je charakterizován nedostatkem hojných T buněk v nádorovém parenchymu nebo stromatu, které špatně reagují na ICI. Nedávno bylo navrženo imunitní skóre jako účinný indikátor pro charakterizaci imunitního stavu TME, klasifikaci nádoru a pro predikci léčebné odpovědi a prognózy, zahrnující expresi dvou populací lymfocytů (CD8 plus a paměťové [CD45RO plus] T buňky) v centrum a nádorové invazivní okraje. hustota. MLECNIK et al hodnotili imunitní skóre u 599 případů vzorků kolorektálního karcinomu stadia I-IV a potvrdili, že významně koreluje s přežitím bez progrese (PFS) a celkovým přežitím (OS) pacientů s nádorem a mnoho analýz faktorů také ukázalo, nadřazenost imunitního skóre v predikci recidivy onemocnění a přežití. Hodnota imunitního skóre při predikci účinnosti terapie ICI je ověřována v klinických studiích melanomu a nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Zlepšení imunity a protinádorové: cistamche doplňky prášek

Studie použila transkriptomovou analýzu ke klasifikaci TME a potvrdila, že subtypy mikroprostředí mohou být použity jako prediktory účinnosti imunoterapie. Vědci nejprve hledali v publikované literatuře funkční signatury genové exprese (Fges) složek TME (jako jsou hlavní složky nádoru, imunitní buňky, stromální buňky a další buněčné populace); poté zkonstruoval komplexní vymezení jednoho modelu TME; pak použijte více databází, jako je Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) nebo Genotype-Tissue Expression (GTEx). Přesnost Fges klasifikace byla ověřena pomocí datového souboru v a bylo zjištěno, že je vysoce buněčného typu specifické, jako je exprese genů charakteristických pro proliferaci nádorů (včetně genů souvisejících s buněčným cyklem a progresí nádoru) ve srovnání s normální tkání a moly. Maligní melanom má silnou korelaci; nakonec bylo 29 Fges použito ke klasifikaci melanomového TME a rozděleno do následujících 4 mikroprostředí podtypů: (1) imunitně obohacené a fibrotické (imunitně obohacené, fibrotické, IE/F); (2) Imunitní obohacení, nefibrotické (imunitně obohacené, fibrotické, IE); (3) fibrotický (fibrotický, F); (4) imunitně vyčerpaná (imunní vyčerpaná, D). Výše uvedené různé subtypy TME se významně liší, mají korelaci s imunoterapií a lze je použít jako potenciální prediktivní biomarkery. Například v imunoterapii anticytotoxickým proteinem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) měli pacienti s kožním melanomem typu IE 82% míru odpovědi na léčbu, ve srovnání s 10 procenty typu F a IE OS je nejdelší. Kromě toho lze pomocí analýzy před a po imunoterapii pozorovat dynamický vývoj TME pro imunoterapii. Například mezi pacienty s melanomem, kteří dostávali anti-PD-1 terapii, byli respondenti v podstatě IE/F nebo IE, kteří zůstali během léčby nezměněni nebo se vyvinuli do prostředí obohaceného imunitou; zatímco non-respondéři byli většinou typu F TME, u kterých se zdá, že se během léčby udržují nebo se pohybují směrem k imunosupresivnímu TME. Tento klasifikační systém TME může také vysvětlit účinnost imunoterapie u pacientů s nízkou nádorovou mutační zátěží (TMB) a v rozšířené kohortě bez údajů o TMB má klasifikace TME pomocí biopsií před léčbou a během léčby stále dobrý prediktivní potenciál. Proto se dva klasifikační systémy, typizace TME a analýza TMB, mohou vzájemně doplňovat jako imunoterapeutické biomarkery.

Dračí bylina: cistamche

Specifické mikroenvironmentální imunofenotypy

Kromě celkového imunitního fenotypu mikroprostředí může exprese některých molekul na imunitních buňkách nebo stromálních buňkách v TME také charakterizovat specifické imunitní fenotypy v mikroprostředí, a tím ovlivnit účinnost imunoterapie, a byla postupně zkoumána jako prediktivní marker pro imunoterapii. . Nedávné studie zjistily, že CD28 může být použit jako prediktivní marker účinnosti imunoterapie a na základě toho mohou být vyvinuty nové imunoterapie. Na rozdíl od CTLA-4 je CD28 kostimulační receptor, který interaguje s CD80/86 za účelem modulace imunitní funkce a aktivace mnoha mechanismů, které podporují imunitní reakce. T lymfocytární tyrosinkináza (LCK), fosfatidylinositol 3-kinázová (PI3K) dráha a proteinkináza C (PKC) a další signální dráhy mohou aktivovat CD28 a poté aktivovat řadu následných transkripčních faktorů, jako je aktivátorový protein{{ 9}} (AP-1) a nukleární faktor-κB (nukleární transkripční faktor-κB, NF-κB). Tyto transkripční faktory jsou kritické pro produkci IL{14}} a aktivaci a přežití T ​​buněk. KAMPHORST a kol. zjistili, že signalizace CD28 hraje důležitou roli v aktivaci a obnově proliferace CD8 plus T buněk a protinádorové odpovědi. Léčba anti-PD-1 má selektivní proliferační účinek na buňky CD28 plus. Proto se doporučuje používat CD28 jako prediktor CD8 plus T buněk u pacientů s nádorem. Potenciální biomarkery odezvy. Kromě toho PD-1 inhibuje signalizaci prostřednictvím receptoru T buněk (TCR) poté, co je aktivován svým ligandem PD-L1. Detekcí signalizace PD-1 v biochemickém rekonstitučním systému HUI et al. zjistili, že kostimulační receptor CD28 je pravděpodobnější než TCR jako cíl pro PD-1 k získávání defosforylace Shp2 fosfatázy; Aktivace PD-1 pomocí L1 přednostně defosforyluje, spíše než TCR. Proto se má za to, že PD-1 inhibuje hlavně funkci T buněk inaktivací signalizace CD28, což naznačuje, že kostimulační dráha hraje klíčovou roli v regulaci funkce efektorových T buněk (Teffs) a anti-PD-L1/PD -1 účinek terapeutické odezvy. V budoucnu může být záchrana fenotypu deplece T buněk lepším blokováním vazby PD-1 na CD28 potenciálně účinnou protinádorovou imunoterapeutickou strategií.

Čaj cistamche zlepšuje imunitu a protinádorovou a rakovinovou

Exprese imunitních kontrolních bodů na povrchu imunitních buněk je kromě aktivačních molekul také odrazem imunitního fenotypu specifického mikroprostředí, který může ovlivnit a predikovat účinnost imunoterapie. Mezi nimi je PD-1 nejstudovanější a nejrozšířenější molekulou kontrolního bodu. Studie zjistily, že rovnováha exprese PD-1 mezi efektorovými T buňkami a regulačními T buňkami (Tregs) v TME může předpovídat klinickou účinnost terapie blokády PD-1. Studie používala průtokovou cytometrii k detekci TIL a zjistila, že poměr PD-1 plus CD8 plus T buněk/PD-1 plus Tregs buněk v TME pacientů s účinnou a neúčinnou PD-1 léčba monoklonálními protilátkami byla významně odlišná a TME pacientů s účinnou léčbou byla významně odlišná. V TME je vysoká infiltrace PD-1 plus CD8 plus T buněk a CD8 plus T buňky s vysokou PD{10}} expresí mají vysoce afinitní antigenní peptidy; naopak PD-1 je vysoce exprimována v efektorových Treg buňkách v TME pacientů s neúčinnou léčbou. Dalším novým imunitním kontrolním proteinem je T-buněčný imunoglobulin a ITIM doména (T-buněčný imunoglobulin a imunoreceptorový tyrosinový inhibiční motiv doména, TIGHT), které se účastní lymfocytů, zejména efektorových CD8 plus T buněk a přirozených zabíječů. exprimován v přirozených zabíječských buňkách (NK). TIGIT může inhibovat imunitní buňky v několika krocích imunitního cyklu nádoru. Když se TIGIT na povrchu NK buněk a T buněk váže na vysoce exprimovaný poliovirový receptor (PVR nebo CD155) na povrchu nádorových buněk, byly inhibovány účinky NK buněk a T buněk na zabíjení nádorových buněk. Protinádorová imunita může být obnovena, když se zabrání vazbě TIGIT na jeho ligandy. Například MK-7684 je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která váže TIGIT a blokuje jeho interakci s jeho ligandy CD112 a CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Kromě toho mohou imunitní buňky také exprimovat další inhibiční receptory, jako je CTLA-4, imunoglobulin T buněk a molekula 3 obsahující mucin (TIM-3) atd., které vedou k imunitní rezistenci nádoru. THOMSEN a kol. zjistili, že zvýšená koexprese více imunitních kontrolních bodů, jako je PD-1, TIM-3, CTLA-4 a gen aktivace lymfocytů-3 (LAG-3 ), může podporovat progresi T buněk Vážné sexuální vyčerpání, které dále zprostředkovává vytvoření rezistence vůči ICI. Celkově vzato, exprese těchto molekul aktivujících imunitu a molekul kontrolních bodů může představovat imunofenotypové podpisy specifické pro mikroprostředí, které mají nejen potenciální hodnotu při předpovídání terapeutické účinnosti ICI, ale také pomáhají usnadnit vývoj imunoterapeutických strategií zaměřených na tyto molekuly.