Pneumonie hostitele s oslabenou imunitou: definice a diagnostická kritéria

Abstraktní

Pneumonie představuje významnou klinickou zátěž pro osoby s imunokompromitujícími stavy. Miliony jedinců žijí s oslabenou imunitou v důsledku cytotoxické léčby rakoviny, biologických terapií, transplantací orgánů, dědičných a získaných imunodeficiencí a dalších imunitních poruch. Navzdory širokému povědomí mezi lékaři, že tito pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje infekční pneumonie, jsou imunokompromitovaní lidé často vyloučeni z klinických pokynů a studií léčby pneumonie. Absence široce přijímané definice imunokompromitované pneumonie hostitele je významnou mezerou ve znalostech, která brání konzistentní klinické péči a výzkumu infekční pneumonie u těchto zranitelných populací. K vyřešení této mezery uspořádala American Thoracic Society workshop, jehož účastníci měli odborné znalosti v oblasti plicních onemocnění, infekčních onemocnění, imunologie, genetiky a laboratorní medicíny, aby definovali entitu imunokompromitované hostitelské pneumonie a její diagnostická kritéria.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Klíčová slova: zápal plic; imunokompromitovaný hostitel; imunosuprese; diagnóza

Přehled

Pneumonie představuje významnou klinickou zátěž pro lidi s imunokompromitujícími stavy v důsledku cytotoxické léčby, biologických terapií, transplantací orgánů, dědičných a získaných imunodeficiencí a dalších imunitních poruch. Absence široce přijímané definice imunokompromitované hostitelské pneumonie (ICHP) je významnou mezerou ve znalostech, která brání konzistentní klinické péči a výzkumu infekční pneumonie u těchto zranitelných populací. K vyřešení této mezery svolala ATS (American Thoracic Society) workshop, jehož účastníci měli odborné znalosti v oblasti plicních nemocí, infekčních nemocí, imunologie, genetiky a laboratorní medicíny, aby definovali entitu ICHP a její diagnostická kritéria. Naše závěry zahrnují následující:

ICHP je definována jako infekční pneumonie, která se vyskytuje u jedince s kvantitativní nebo funkční poruchou imunitní obrany hostitele.

Diagnostická kritéria ICHP zahrnují klinické podezření na plicní infekci, s nebo bez kompatibilních klinických známek a symptomů, a radiografický důkaz nového nebo zhoršujícího se plicního infiltrátu.

Úvod

Pneumonie je důležitou příčinou morbidity a mortality u všech populací, ale neúměrně postihuje jedince s narušenou imunitou vůči různým etiologiím. Kromě pacientů, kteří podstupují terapie potlačujícími kostní dřeň k léčbě malignit, miliony jedinců užívají imunosupresiva a cílená biologická léčiva ke kontrole autoimunitních a zánětlivých onemocnění (1). Téměř všichni příjemci transplantátu solidního orgánu (SOT) vyžadují celoživotní imunosupresi, aby se zabránilo rejekci aloštěpu (2). V roce 2020 žilo více než 37 milionů lidí na celém světě s virem lidské imunodeficience (HIV), přičemž ročně je diagnostikováno 1,5 milionu nových infekcí HIV (3). Dědičné imunodeficience, i když jsou méně časté než poruchy imunity související s léčbou, také vystavují pacienty riziku infekcí. Imunokompromitovaní hostitelé (ICH) mohou vyvinout zápal plic kvůli neobvyklým patogenům, které se obtížně léčí, a také běžným patogenům, jako je Streptococcus pneumoniae nebo těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), které mohou vést k závažnějším výsledky (4–7). Navzdory obecnému uznání zátěže pneumonie u ICH zůstává entita ICHP špatně definována. Pokyny pro léčbu komunitní pneumonie (CAP) explicitně vylučují imunokompromitované pacienty kvůli heterogenitě základních imunokompromitujících stavů, problémům v diagnostice kvůli atypickým projevům a také širokému spektru oportunních patogenů, které pletou empirické léčebné přístupy (8). Teprve nedávno byl zvažován léčebný přístup pro CAP u ICH, přičemž se uznává, že neexistuje konsenzus ohledně toho, kdo by měl být považován za imunokompromitovaného [9]. ICH jsou často zvažovány v širších termínech bez uznání heterogenity a stupně imunitního poškození. K dnešnímu dni neexistuje žádná formálně schválená definice ICHP, která by řídila klinickou péči nebo informovala o designu intervenčních studií. Neexistence jednotné definice je významným omezením konzistentní klinické péče a standardizované identifikace pacientů pro cílené intervenční studie. K řešení těchto problémů byl svolán workshop ATS s cílem definovat ICHP a vyvinout diagnostická kritéria pro tuto entitu.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Formát a metody workshopu

Účastníci workshopu byli pozváni na základě odborných znalostí v oblasti plicních infekcí a imunokompromitovaných populací, reprezentujících obory plicní medicíny, laboratorní medicíny, infekčních chorob, imunologie, genetiky a metodologie výzkumu. Všichni účastníci byli prověřeni z hlediska střetu zájmů podle zásad ATS. Pro soustředění workshopových diskusí byla několik týdnů před živým workshopem všem účastníkům elektronicky administrována dvě kola průzkumu Delphi, který vytvořili spolupředsedové (SEE, G.-SC a KC) (viz dodatek k datům). To umožnilo spolupředsedům charakterizovat, která témata vyvolala konsenzus oproti nesouhlasu. První kolo sestávalo z 34 otázek týkajících se definice ICHP, včetně populací pacientů a kategorií rizik, diagnostických kritérií zahrnujících mikrobiologii a radiologii a úvah o klinických studiích. Účastníci reagovali na každé prohlášení Delphi na Likertově škále (zcela souhlasím/souhlasím/neutrální/nesouhlasím/rozhodně nesouhlasím), přičemž konsensus byl definován jako alespoň 70% souhlas odpovědí účastníků. Druhá sada prohlášení Delphi byla vytvořena na základě odpovědí na první sadu, což umožnilo upřesnit oblasti konsensu. Oblasti silného konsensu byly zachovány jako počáteční prvky definičních prohlášení a oblasti s méně jasnou shodou byly zahrnuty do programu živého workshopu k diskusi v celém panelu.

Živý workshop proběhl 6.–7. května 2021 prostřednictvím dvoudílné videokonference. První den se skládal z krátkých prezentací zvažujících konkrétní populace ICH, aby bylo možné koncepčně zarámovat definici ICHP. Druhý den byl zaměřen na metody detekce patogenů za účelem odvození diagnostického algoritmu pro ICHP. Po živém workshopu se konaly dvě navazující videokonference s cílem dosáhnout konsensu o navrhovaných definičních prohlášeních. Tato prohlášení nepředstavují vodítko založené na důkazech, ale spíše odborný konsenzus. Shrnutí prezentací z workshopu a konsensuální prohlášení jsou uvedeny zde.

Definice ICHP

Abychom odvodili definici ICHP, zvážili jsme spektrum imunokompromitovaných hostitelských populací. Diskuse se soustředila na sdílené charakteristiky populací pacientů, které jsou běžně považovány za imunokompromitované, které pacienty by tato rubrika měla brát v úvahu a za jakých klinických scénářů by mělo být podezření na ICHP. Diskusi tvořily tři klíčové otázky: Jaký je defekt v imunitní obraně hostitele? U jakých patogenů je imunokompromitovaná populace vystavena zvýšenému riziku? Existuje kvantifikovatelný biomarker, který koreluje se stupněm rizika?

ICH populace

Příjemci transplantací rakoviny a hematopoetických buněk (HCT).

Ve studiích účinnosti vakcín a akutního respiračního selhání (9–11) jsou pacienti s rakovinou kategorizováni široce, bez ohledu na typ malignity nebo stadium onemocnění. Ačkoli je však morbidita a mortalita CAP u pacientů s rakovinou obecně zvýšená, výskyt se liší podle typů malignit a fází léčby: pacienti s rakovinou plic mají 21-násobný nárůst zápalu plic ve srovnání s 1.{{{{101} 4}násobný nárůst u pacientů s rakovinou prsu ve srovnání s běžnou populací (12). Pacienti s myelodysplastickými syndromy mají větší riziko rozvoje pneumonie po indukční chemoterapii než pacienti s akutní leukémií, a to především kvůli hlubokým a přetrvávajícím cytopeniím (13). Nejsnáze kvantifikovatelným imunitním defektem v klinické praxi u pacientů s rakovinou a léčených HCT je neutropenie, ke které dochází během různých fází cytotoxické chemoterapie u různých rakovin. Neutropenie je také vlastní chorobným procesům infiltrujícím dřeň, jako jsou hematologické malignity. Hloubka a trvání neutropenie propůjčují těmto populacím heterogenní stupně zranitelnosti vůči infekcím (14). Období neutropenie je u většiny pacientů se solidními nádory léčených chemoterapií krátké, často méně než 7 dní. Pacienti s akutní leukémií a příjemci HCT před engraftmentem mají často více než 10 dní neutropenie, což je vystavuje značnému riziku ICHP. Hluboká neutropenie se může objevit společně s lymfopenií, monocytopenií a hypogamaglobulinémií nebo nezávisle na nich, což dále zvyšuje riziko. Tyto imunitní defekty závisí na mechanismu účinku podávané léčby rakoviny. Lymfopenie také převládá u pacientů podstupujících cytotoxickou léčbu rakoviny. Ačkoli použití absolutního počtu lymfocytů ke stratifikaci rizika infekce není dobře definováno, může být použito jako vodítko k potřebě profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis [15] nebo k indikaci pravděpodobnosti virové pneumonie [16–19].

Nové terapie rakoviny, zejména ty, které využívají vlastní imunitní aktivitu proti rakovinným buňkám, zavedly nové iatrogenní imunitní poruchy. U pacientů, kteří dostávají terapii chimérickými antigenními receptory T-buněk, je počáteční neutropenie kondicionování krátká, zatímco mimonádorová hypogamaglobulinémie může být chronická, což zvyšuje riziko rekurentních sinopulmonálních infekcí (20). Pacienti s lymfoidními malignitami (stejně jako autoimunitní onemocnění a další stavy), kteří dostávají anti-CD20 terapie, jako je rituximab, mají výrazně špatnou odpověď B-buněk na očkování i více než 12 měsíců po přijetí terapie (21). Mezi další mechanismy oslabení imunity u pacientů s rakovinou patří expozice kortikosteroidům a jiné imunosupresivní terapii pro léčbu reakce štěpu proti hostiteli nebo pneumonitidy s inhibitorem kontrolního bodu. Pacienti s rakovinou, kteří po cytotoxické léčbě obnoví počet neutrofilů, nejsou považováni za vysoce rizikové pro infekce [14]; stále mohou existovat perzistující defekty zprostředkované leukocyty z kumulativní myelosupresivní terapie a riziko pneumonie často zůstává zvýšené kvůli jiným stavům, jako je narušení epiteliální bariéry (tj. mukozitida), špatná výživa a strukturální onemocnění plic [22].

HIV v éře antiretrovirové terapie (ART)

V roce 1997 nástup ART transformoval HIV na chronické onemocnění a dramaticky snížil úmrtnost na oportunní plicní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis (23, 24). Lidé s HIV (PWH) (zejména ti, kteří neužívají účinnou ART) zůstávají zranitelní vůči různým oportunním plicním infekcím v závislosti na jejich počtu CD41 T-buněk (25). Počet buněk CD4 je nejsnáze kvantifikovatelným imunitním defektem u PWH, přičemž riziko mnoha oportunních infekcí prudce narůstá, jakmile počet buněk CD4 klesne pod 200 buněk/mikrolitr. Riziko bakteriální pneumonie se také zvyšuje s klesajícím počtem buněk CD4. Nicméně i pacienti na ART s dobře kontrolovaným onemocněním HIV a normálním počtem CD4 mají významné poškození imunitního systému (26) a zvýšené riziko neoportunní bakteriální pneumonie způsobené organismy, jako jsou Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus a Klebsiella. pneumoniae(27). PWH s počtem CD4 nad 500 buněk/mikrolitr mají ve srovnání s běžnou populací pětinásobně zvýšené riziko pneumonie vyvolané S. pneumoniae a invazivního pneumokokového onemocnění (28, 29). Kromě toho epidemie HIV přispěla k významnému oživení celosvětového výskytu infekce Mycobacterium tuberculosis a PWH zůstává ve vysokém riziku tuberkulózy i při vhodné ART a zachovaném počtu buněk CD4 (30). I když je tedy počet CD4 buněk uznávaným markerem imunokompromisu, řada dalších imunitních defektů, včetně kvantitativních a kvalitativních abnormalit B-buněk, které vedou ke zhoršené produkci protilátek specifických pro patogen, abnormality ve funkci nebo počtu neutrofilů, abnormality v alveolárním makrofágu funkce a změny v mukociliární funkci a rozpustné obranné molekuly v respiračních sekretech také představují riziko plicních infekcí u PWH (31).

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

Chronická imunosuprese a nová biologická léčiva

Chronické užívání kortikosteroidů je možná nejčastější příčinou iatrogenní imunosuprese. Kortikosteroidy zůstávají terapií první volby u různých autoimunitních onemocnění, zánětlivých stavů, rakoviny, rejekce SOT a reakce štěpu proti hostiteli. Mechanismy imunitní suprese zahrnují downregulaci prozánětlivých cytokinů a chemokinů a tlumení funkce více typů imunitních buněk, zejména makrofágů a T buněk (32). Tím jsou pacienti vystaveni zvýšenému riziku řady infekcí, včetně pneumonie způsobené Pneumocystis, invazivní aspergilózy a také typických příčin CAP [33–35], ačkoli toto riziko je závislé na dávce. Ke zvýšenému riziku obecně dochází při vystavení alespoň 20 mg ekvivalentu prednisonu denně po dobu delší než 2–4 týdny [36]; nižší dávky (tj. 10 mg/den) užívané po delší dobu mohou také zvýšit riziko (5). Osoby, které užívají nová biologická léčiva pro autoimunitní a zánětlivá onemocnění, jsou náchylné k pneumonii předvídatelným způsobem kvůli poškození jak myeloidní, tak T- a B-buněčné větve imunitní odpovědi (37). Blokáda TNFa (tumor necrosis factor-a), který reguluje reakce makrofágů a T-buněk na tvorbu mykobakterií a granulomů, zvyšuje náchylnost k tuberkulóze (TBC) (38, 39) a méně často k jiným granulomatózním infekcím, včetně endemických mykotických infekcí ( 40). Používání blokátorů TNFa, včetně etanerceptu a infliximabu, narůstá (41); v důsledku toho může počet případů TBC hlášených při jejich použití v endemických oblastech narůstat, a to i při screeningu latentní infekce TBC (42, 43). Inhibitory IL-6 (interleukin 6) a cílené malomolekulární inhibitory, jako jsou inhibitory kinázy JAK, byly spojeny s vyšším rizikem TBC (44–48). Činidla deplece B-buněk a kostimulační terapie T-buněk (abatacept) nesou nižší riziko. Další blokátory cytokinů (anti–IL–12/IL-23, anti–IL–23 a anti–IL–17) také nesou varování před TBC, ale zvýšené riziko TBC nebylo dosud prokázáno (49, 50 ). Lze však očekávat zvýšený výskyt TBC, protože zkušenosti s novými látkami se v průběhu času hromadí. Další riziko narůstá s používáním biologických látek v prostředí jiných rizikových faktorů, včetně diabetu, kouření cigaret, pokročilého věku a současného užívání jiných imunosupresiv (51).

OPILEC

S rostoucím počtem SOT procedur prováděných po celém světě se populace transplantovaných s rizikem pneumonie stále rozšiřuje. Riziko pneumonie je dynamické a závisí na době uplynulé od transplantace a čistém stavu imunosuprese, což závisí na povaze indukčního a udržovacího imunosupresivního režimu, základních komorbiditách a epidemiologické expozici (52). Vzhledem k tomu, že příjemci SOT jsou typicky na několika imunosupresivních látkách současně, jsou vystaveni zvýšenému riziku pneumonie kvůli oportunním patogenům, stejně jako těm, které jsou typicky identifikovány u imunokompetentních hostitelů. Příjemci SOT vykazují nepřiměřené defekty v buněčné imunitě, což je predisponuje k virovým, plísňovým a mykobakteriálním plicním infekcím. Příjemci transplantátu plic jsou v nejvyšším riziku pneumonie mezi příjemci SOT, s vysokou mortalitou, kterou lze připsat, zejména v prvním roce po transplantaci [53]. Některé respirační patogeny, jmenovitě komunitní respirační viry, jsou spojeny se zvýšeným rizikem dysfunkce plicního aloštěpu a chronické rejekce (54).

Vrozené chyby imunity

Primární imunodeficience (PID) zahrnují heterogenní skupinu onemocnění způsobených vrozenými chybami imunity (IEI) nebo specifickými genetickými mutacemi, které udělují náchylnost k infekcím, autoimunitním onemocněním, alergiím, selhání kostní dřeně a malignitě (55). Plísňová pneumonie vyskytující se u jinak zdánlivě zdravých jedinců vedla k objevu jednogenové IEI a nahlédnutí do mechanismů obrany hostitele (56). Zárodečné varianty genů zapojených do oxidativního vzplanutí při polymeraci cytoskeletu/aktinu, při signalizaci cytokinů, při signalizaci lektinových receptorů typu C nebo jiných transkripčních faktorech jsou základem mnoha PID syndromů, jako je chronické granulomatózní onemocnění (např. CYBB/gp91phox [X-linked] a NCF1/p47phox [autosomálně recesivní, AR]), Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS/WASP [Xlinked]), hyper-IgE syndrom (např. IL6ST/gp130 [autosomálně recesivní (AR) nebo autozomálně dominantní ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), abychom jmenovali alespoň některé (57). Tyto genové varianty se ztrátou nebo ziskem funkce vedou k poškození funkce imunitních buněk a/nebo funkce plicních epiteliálních buněk, což jedince predisponuje k závažným virovým, bakteriálním, diseminovaným mykobakteriálním a plísňovým infekcím. Kromě toho jsou získané anticytokinové autoprotilátky důležitou a rozšiřující se sadou napodobenin PID, které jsou namířeny proti takovým cílům, jako je IFNg (interferon g) (mykobakteriální citlivost), IFNa (citlivost na těžké koronavirové onemocnění [COVID-19]), a GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů) (citlivost na kryptokoky a nokardie) (58, 59).

souhrn

Panovala široká shoda, že ICH je jedinec s kvantitativní nebo funkční poruchou imunity, a proto by definice ICHP měla být ukotvena na hostiteli s identifikovatelným imunitním defektem. Panel uznal, že klinická charakterizace odpovědi hostitele a jeho funkčního poškození je omezena na nepřesné ukazatele (např. počet leukocytů a expozice imunosupresivním lékům). Kvantifikovatelný imunitní defekt může být proveditelný u některých stavů, jako je HIV, ve kterých se imunitní stav alespoň částečně odráží v počtu buněk CD4. Extrapolace těchto markerů na jiné chorobné stavy však není nutně zaručená, přesná nebo prediktivní. Někteří jedinci mohou postrádat kvantifikovatelný imunitní defekt pomocí aktuálně dostupných laboratorních testů, a přesto mají funkční imunokompromis, jako jsou pacienti s chronickými kortikosteroidy nebo pacienti s chronickým granulomatózním onemocněním. Jiní jedinci, jako např. příjemci SOT a HCT, jsou vystaveni různým imunosupresivním a imunomodulačním činidlům, které způsobují různé a překrývající se účinky na vrozenou, buněčnou a humorální část imunitního systému, které se v průběhu času mění (60). Metoda měření čistého stavu imunosuprese, jak je navržena pro SOT (61), by měla být prozkoumána a ověřena pro ostatní populace ICH. Dostupné nepřímé markery imunitního stavu mohou zahrnovat sérové ​​koncentrace léčiva, cirkulující počet imunitních buněk (CD3, CD4, CD8 a přirozený zabiják), rozpustné markery (Ig, C3, MLB a sCD30) a markery funkce T-buněk. . Při absenci jedinečných biomarkerů lze riziko pneumonie u ICH nejlépe měřit pomocí multifaktoriálního přístupu, který dynamicky zvažuje různé imunitní a klinické faktory (62). S ohledem na všechny tyto prvky porota podpořila následující prohlášení.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Konsensuální definice

ICHP je infekční pneumonie, která se vyskytuje u jedince s kvantitativní nebo funkční poruchou imunitní obrany hostitele.

Upřesňující prohlášení 1: Porucha imunitní obrany hostitele je systémový proces, který vede k narušení detekce, zabíjení a/nebo odstraňování patogenu. Definice ICHP je tedy spíše na základě hostitele než na identifikaci patogenu. Poruchy imunitní obrany hostitele zahrnují vrozené, buněčné a humorální imunitní mechanismy (tabulka 1).

Upřesňující prohlášení 2: Porucha imunitní obrany hostitele je přítomna v době infekce. Přechodné poškození imunitních funkcí, ke kterému může dojít při těžké sepsi, není dostatečné k tomu, aby byl pacient považován za inherentně imunokompromitovaného. Pacienti, kteří mají v anamnéze imunokompromitující stavy, které ustoupily, by neměli být považováni za ICH. Například pacienti s rakovinou bez probíhající leukopenie, lymfopenie, defektů imunoglobulinů nebo nedávného užívání imunosupresivních léků již nejsou imunokompromitováni. To zahrnuje pacienty se solidními malignitami, kteří podstoupili pouze lokální terapii, jako je chirurgická resekce nebo orgánově specifická radiační terapie.

Upřesňující prohlášení 3: Systémové stavy se známými metabolickými účinky na imunitní funkci by měly být považovány za komorbidity, nikoli však za stavy definující imunokompromis. Tyto stavy zahrnují cukrovku a chronickou jaterní dysfunkci. Osoby v pokročilém věku, ačkoli jsou vystaveny zvýšenému riziku pneumonie, by nebyly podle navrhované definice považovány za ICH, protože zvýšená náchylnost k pneumonii není synonymem pro imunokompromis.

Upřesňující prohlášení 4: Mechanická a strukturální onemocnění plic, která zvyšují riziko pneumonie, nejsou zahrnuta v této definici ICHP. Patří sem stavy vedoucí k recidivující aspiraci, obstrukci velkých dýchacích cest, nesystémové příčiny bronchiektázie, chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiná chronická plicní onemocnění. Ačkoli tyto stavy zvyšují riziko zápalu plic, nejedná se o systémové imunitní defekty.

Upřesňující prohlášení 5: Porucha imunitní obrany hostitele zvyšuje u jedince riziko častějšího nebo závažnějšího onemocnění způsobeného běžnými komunitními patogeny. Toto prohlášení potvrzuje, že CAP u ICH s typickými organismy, jako je S. pneumoniae, se může projevit častějšími, závažnějšími, prodlouženými nebo opakujícími se projevy ve srovnání s imunokompetentními osobami.

Upřesňující tvrzení 6: Porucha imunitní obrany hostitele zvyšuje riziko zápalu plic kvůli méně častým nebo oportunním patogenům. ICHS jsou náchylní k širšímu spektru plicních infekcí než běžná populace.

Upřesňující prohlášení 7: ICH s pneumonií vyžaduje zvážení dalších diagnostických a/nebo alternativních terapeutických strategií nad rámec těch doporučených v pokynech pro pneumonii zaměřených na obecnou populaci pacientů. S poruchou imunitní obrany hostitele se mohou objevit oportunní a multiorganismy; proto je důležité sledovat identifikaci specifické etiologie při zvažování empirického pokrytí pacientů, kteří jsou ICH na základě základního poškození imunity.

Tabulka 1. Typy systémových defektů obrany hostitele a navrhované hodnocení

Definování diagnostických kritérií ICHP

Definice ICHP je založena na klinické diagnóze pneumonie a hostitelských faktorů spíše než na infekční etiologii. Identifikace patogenu je však zásadní pro vhodnou léčbu ICHP. Stejně jako uznáváme, že definice ICHP je omezena nedostatkem univerzálně reportovatelných markerů imunitní dysfunkce hostitele, diagnostická kritéria pro ICHP jsou komplikována omezeními v diagnostických nástrojích. Druhá část workshopu byla zaměřena na diagnostická kritéria pro ICHP. Po diskuzi o nedávných pokynech, klinické diagnóze a aktuálně dostupných diagnostických technologiích pro identifikaci patogenů následuje navržený diagnostický algoritmus a objasňující prohlášení.

Aktuální diagnostické přístupy

Klinická diagnostika pneumonie: lekce získané z nemocniční pneumonie (HAP)/ventilátorem asociované pneumonie (VAP) aSměrnice CAP

Panel, který sepsal pokyny HAP/VAP (63, 64) a 2019 CAP (8), se dříve setkal s problémy, které informovaly o našem současném přístupu k formulování doporučení pro diagnostiku ICHP. Všechny tři klinické jednotky sdílejí podobnosti: rozsáhlý předmět, heterogenní populace pacientů a relativní nedostatek vysoce kvalitních důkazů. Panelisté pokynů HAP/VAP a CAP se domnívali, že dříve přijatá klinická definice pneumonie, která vyžaduje kompatibilní klinické příznaky a symptomy s rentgenovým průkazem nového nebo zhoršujícího se plicního infiltrátu, i když zjevně není 100% senzitivní nebo specifická, byla klinicky užitečná u postele a obecně přijímán. Jinými slovy, jakákoli diagnostická kritéria nebo definice, které se opírají o výsledky testů, které nejsou k dispozici v době počátečního klinického rozhodování, budou mít pro klinickou péči omezené použití. Tento rámec jsme proto použili jako základ pro definování klinické diagnózy pneumonie u pacientů s ICH, jak je podrobně popsáno níže, s vědomím, že tato populace může postrádat typické klinické příznaky, jako je horečka nebo leukocytóza.

Tabulka 2. Dostupné diagnostické testy ze vzorků bronchoalveolární laváže pro hodnocení imunokompromitované pneumonie hostitele

Identifikace patogenu závislá na kultuře v ICHP

Metody založené na mikrobiálním růstu jsou specifické pro detekci většiny klinicky se vyskytujících patogenů, ačkoli citlivost se liší v závislosti na klinickém scénáři. Identifikace bakteriálního patogenu s antimikrobiálním vzorem citlivosti může být stanovena, když dochází k mikrobiálnímu růstu. Nicméně několik významných problémů s přístupy založenými na kultuře zůstává. Hlášení je pomalé, což vyžaduje časté používání empirických antimikrobiálních látek v ICHP. Infekce plísní představují zvláštní výzvu u pacientů s ICH, kdy je diagnostické potvrzení nezbytné k optimalizaci léčby a zamezení toxicit empirických antimykotik. Bohužel rychlost růstu plísní je pomalá a naše schopnost obnovit plísně, jako jsou Aspergillus spp., Scedosporium spp. a různé mucormycety, je menší než 10 % (65–67). Poptávka po vzorcích z bronchoalveolární laváže (BAL) se zvyšuje, zčásti kvůli zavedení nových diagnostických testů (tabulka 2), což představuje další zátěž, riziko pro pacienta a další čas na získání dat.

Identifikace patogenu nezávislá na kultuře v ICHP

V posledním desetiletí došlo k rychlému nárůstu diagnostiky respiračních patogenů nezávislé na kultuře. Patří mezi ně všudypřítomné testování reverzní transkripce – kvantitativní polymerázová řetězová reakce (qPCR) pro SARS-CoV-2, široké multiplexní panely pro vzorky z horních a dolních cest dýchacích a DNA bez plazmatických buněk pro vzorky z dolních cest dýchacích. I když se technicky nejedná o molekulární testy, enzymové imunotesty antigenu Legionella pneumophilia a endemické houby jsou testy nezávislé na kultuře, které lze provádět na vzorcích moči nebo BAL. Tyto testy nabízejí rychlejší časy obratu a vyšší citlivost než respirační kultury. Jejich použití prokázalo širokou škálu patogenů, které způsobují ICHP, včetně Pneumocystis, stejně jako nedostatek sezónnosti respiračního viru (68) a dlouhodobé vylučování virových nukleových kyselin často pozorované u ICH (69). Před pandemií COVID-19 nabízely nové multiplexní panely dolních dýchacích cest široké testování více než 24 cílů s obratem kratším než 90-minuty spolu s kvantifikací zjištěných patogenů (70); COVID{11}} dále urychlil dostupnost vysoce výkonné molekulární diagnostiky. Tyto panely nepřekvapivě často detekují více patogenů než typické přístupy založené na kultivaci (71). Tyto nástroje však postrádají pokrytí pro houby, cytomegalovirus a několik důležitých bakteriálních patogenů v ICH, jako jsou Nocardia, Actinomyces a Stenotrophomonas (72).

Metagenomika a budoucí přístupy k ICHP

Stávající klinická definice pneumonie je syndromická a postrádá specificitu. Slibnou diagnostickou strategií pro identifikaci patogenů v ICHP je začlenění metagenomických a metatranskriptomických technik, při kterých je extrahována DNA nebo RNA z respiračních vzorků, sekvenována (s nebo bez PCR amplifikace), klasifikována a interpretována. Tento přístup má výhodu v tom, že je taxonomicky agnostický: je schopen identifikovat patogeny nezávisle na jejich fylogenezi (bakteriální, houbové, virové a protozoální). Rychlá detekce genů rezistence by mohla informovat o výběru antimikrobiálního činidla rychleji než testování rezistence na kultuře. Nedávné pokroky v sekvenování nanopórů umožnily sekvenování na vyžádání v reálném čase a studie včasného důkazu principu prokázaly jeho potenciál identifikovat respirační patogeny během několika hodin od odběru vzorků (73, 74). Kromě toho by metatranskriptomika v reálném čase mohla lékařům poskytnout bohatou, vysokorozměrnou charakterizaci reakce hostitele a jeho poškození. Klinická implementace však může být náročná kvůli detekčním charakteristikám, požadavkům na bioinformatiku a problémům s úhradou (75). Navíc zvýšená citlivost technik založených na sekvenování smazala rozdíly mezi patogeny, kolonizátory, komenzály a kontaminanty, protože detekce typických patogenů v respiračních vzorcích nemusí nutně znamenat akutní infekci. Kultivační přístupy k mikrobiální identifikaci jsou často příliš pomalé a necitlivé na to, aby informovaly o včasné cílené antimikrobiální léčbě, což vyžaduje použití empirických léčebných režimů. Metody založené na PCR jsou rychlejší, ale vyžadují předem definovaný cíl pro identifikaci; ani široký multiplexní panel nemůže obsáhnout širokou škálu patogenů v ICHP. Metagenomika může představovat další hranici pro pochopení interakcí patogen-hostitel, ale klinická aplikace vyžaduje další výzkum. S ohledem na tato omezení panel vyvinul klinicky praktický diagnostický algoritmus pro ICHP, který odpovídá za rozmanitost klinických projevů a široký rozdíl mezi patogeny kvůli základním mechanismům zhoršené reakce hostitele a aktuálně dostupným diagnostickým modalitám.

Tabulka 3. Oportunní patogeny v plicích, které by měly urychlit zvážení imunitního defektu hostitele (pokud již není známo, že jde o imunokompromitovaného hostitele)

Tabulka 3. (pokračování)

Prohlášení o shodě

Diagnóza ICHP vyžaduje klinické podezření na plicní infekci s nebo bez kompatibilních klinických známek a symptomů a s rentgenovým průkazem nového nebo zhoršujícího se plicního infiltrátu. Vzhledem k četným potenciálním hostitelským defektům a patogenům, které se mohou prezentovat jako ICHP, panel rozhodl, že formální diagnostická kritéria pro ICHP by bylo nejlepší představit jako algoritmus. Jak je uvedeno na obrázku 1, u hostitele se známým imunitním defektem je diagnóza ICHP dále určena kompatibilní klinickou prezentací, možnou identifikací patogenu a vyloučením konkurenčních příčin klinických, mikrobiologických a radiografických projevů. Obrázek 2 představuje alternativní diagnostický algoritmus pro ICHP zaměřený na pacienty bez dříve známých imunitních defektů, kteří vykazují známky pneumonie způsobené neobvyklým nebo oportunním patogenem, což zvyšuje možnost ICHP.

Upřesňující tvrzení 1: Klinické projevy pneumonie jsou u ICH často atypické; proto se nevyžadují známky a příznaky zápalu plic. Pro diagnózu ICHP by však měl existovat rentgenový důkaz infekce dolních cest dýchacích. Klasické příznaky a symptomy kompatibilní s plicní infekcí zahrnují nový kašel, horečku, leukocytózu, hypoxémii, dušnost, pleuritickou bolest na hrudi a bronchiální dechové zvuky. Tyto známky a symptomy nejsou u ICH vždy přítomny, i když jsou přítomny rentgenové opacity svědčící pro pneumonii. Například invazivní plicní aspergilóza u příjemce HCT užívajícího kortikosteroidy pro reakci štěpu proti hostiteli se může projevovat asymptomaticky, s plicním onemocněním detekovaným náhodně na počítačové tomografii hrudníku. Naopak u jedince s ICH s kompatibilními symptomy, ale s nedostatkem nálezů na rutinních rentgenových snímcích hrudníku, může být vysoké klinické podezření na pneumonii. To by mělo vyvolat další vyhodnocení pomocí skenu počítačové tomografie hrudníku. Vzhledem k četným nepulmonálním příčinám infekce a zánětu v ICH musí být pro diagnostiku ICHP přítomny nálezy odpovídající infekci na zobrazovacích metodách.

Upřesňující prohlášení 2: Ačkoli jsou pro diagnózu infekční pneumonie nutné radiografické abnormality, ne všechny radiografické nálezy představují infekci. Populace ICH jsou také ohroženy řadou neinfekčních plicních stavů, které je třeba odlišit od infekční pneumonie. Například diferenciální diagnóza plicních uzlů u pacienta s revmatoidní artritidou na etanerceptu zahrnuje revmatoidní uzlíky a malignitu, stejně jako TBC a endemické plísňové onemocnění.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Upřesňující prohlášení 3: Diagnóza ICHP nevyžaduje detekci kauzativního mikroorganismu, zejména pokud není přítomna žádná kompatibilní alternativní neinfekční diagnóza. Včasná identifikace etiologie u ICHP není vždy proveditelná, ale neměla by oddálit empirickou terapii, pokud je klinická situace diktována okamžitou léčbou. Ačkoli panovala široká shoda, že diagnóza ICHP nevyžaduje detekci kauzativního mikroorganismu, mělo by být vynaloženo společné úsilí k identifikaci konkrétního patogenu pomocí dostupných metod závislých na kultuře a nezávislých na kultuře vzhledem k širokému rozdílu v ICHP a důsledkům pro léčbu. To bude často zahrnovat bronchoskopii s BAL a/nebo transbronchiální biopsie k vyhodnocení typických a oportunních patogenů, stejně jako alternativní neinfekční diagnózy (tabulka 2). Upřesňující tvrzení 4: Identifikace oportunního organismu v plicích by měla urychlit vyhodnocení základního imunitního defektu hostitele (obrázek 2 a tabulka 3). Detekce neobvyklého patogenu u zjevně normálního hostitele může naznačovat základní imunitní defekt. Příklady zahrnují případ invazivní aspergilózy bez zjevných rizikových faktorů, což může vést k vyšetření PID kvůli vrozeným poruchám imunity. Pneumocystová pneumonie u jedince bez iatrogenní imunosuprese by měla urychlit vyšetření infekce HIV nebo PID. Pokud je na pozadí takové pneumonie zjištěna porucha imunity, pak je diagnostikována ICHP.

Obrázek 1. Diagnostická kritéria a algoritmus pro pneumonii u hostitele se známým imunitním defektem. Klinické příznaky a symptomy zahrnují horečku, kašel, tvorbu sputa a také hypoxémii, což by mělo urychlit vyšetření pomocí zobrazení hrudníku. U imunokompromitovaného hostitele nemusí být plicní infiltráty patrné na rentgenovém snímku hrudníku a mohou vyžadovat skenování počítačovou tomografií pro detekci. Je třeba poznamenat, že imunokompromitovaní hostitelé mohou mít souběžnou a mnohočetnou infekční a neinfekční etiologii plicních infiltrátů (např. virovou pneumonii, invazivní aspergilózu a městnavé srdeční selhání). ICH=imunokompromitovaní hostitelé.

Obrázek 2. Diagnostická kritéria a algoritmus pro pneumonii u hostitele bez známého imunitního defektu. V tomto scénáři je u pacienta s radiografickými infiltráty detekován oportunní patogen. Základní imunokompromis může být také podezřelý s neobvyklým rentgenovým obrazem, který naznačuje oportunní infekci (např. cystické léze jako projev pneumonie způsobené Pneumocystis). ICH=imunokompromitovaní hostitelé.

Závěry

Použití navrhované definice ICHP a diagnostických algoritmů je dvojí: za prvé, poskytnout koncepční rámec pro klinické lékaře pro rozpoznání a diagnostiku pneumonie u ICH; za druhé, poskytnout konzistentní kritéria pro zahrnutí ICH do klinických studií a intervenčních studií. Na základě konsenzu ukotvujeme definici ICHP na přítomnosti poruchy imunitní obrany hostitele, která předchází infekční pneumonii. Definice ICH a ICHP se budou vyvíjet s dalším chápáním imunity. Zdůraznili jsme potřebu identifikovat další kvantifikovatelné biomarkery a složené indexy imunitního poškození, které přesněji odrážejí stav imunokompromitování jedince. Imunofenotypizace ICH populací a korelace s projevy onemocnění a zátěží patogeny by umožnila stratifikaci rizika ICHP, která by mohla být převedena na kliniku. Vývoj citlivějších technik v detekci patogenů, jako je metagenomika, spolu s klinickým imunofenotypováním, zlepší diagnostické a terapeutické přístupy a pomůže upřesnit naše chápání ICHP. ICHS jsou zranitelnou a nedostatečně obsluhovanou populací, jejíž péči prospějí jasnější definice a další vyšetřování.

Reference

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Prevalence imunosuprese mezi dospělými v USA, 2013. JAMA 2016;316:2547–2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Trendy imunosuprese v transplantaci solidních orgánů: budoucnost individualizace, monitorování a řízení. Farmakoterapie 2021;41:119–131.

3 UNAIDS. Globální statistika HIV a AIDS. 2022 [přístup 29. září 2022]. Dostupné z: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P a kol. Klinické a virologické charakteristiky a výsledky koronavirového onemocnění 2019 v onkologickém centru. Open Forum Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Vliv imunosupresiv na prognózu infekce SARS CoV-2. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L a kol. Komunitní pneumonie u starších pacientů s oslabenou imunitou: incidence, původce a výsledek. Clin Microbiol Infect 2013;19:187–192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanovic D, Terraneo S, Reyes LF a kol.; Vyšetřovatelé GLIMP. Prevalence a etiologie komunitní pneumonie u imunokompromitovaných pacientů. Clin Infect Dis 2019;68:1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K a kol. Diagnostika a léčba dospělých s komunitní pneumonií. Oficiální směrnice pro klinickou praxi American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA a kol. Léčba komunitní pneumonie u imunokompromitovaných dospělých: konsensus ohledně počátečních strategií. Truhla 2020;158:1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M a kol.; Vyšetřovatelé studie HAIVEN. Účinnost chřipkové vakcíny pro prevenci laboratorně potvrzených chřipkových hospitalizací u imunokompromitovaných dospělých. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P a kol.; Devět-i vyšetřovatelů. Diagnostika těžkých respiračních infekcí u imunokompromitovaných pacientů. Intensive Care Med 2020;46:298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. Zátěž komunitní pneumonie, predisponující faktory a náklady na zdravotní péči u pacientů s rakovinou. BMC Health Serv Res 2019, 19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE a kol. Pneumonie během remise indukční chemoterapie u pacientů s akutní leukémií. Ann Am Thorac Soc 2013;10:432–440.

14 Národní komplexní síť proti rakovině. Pokyny National Comprehensive Cancer Network v2.0.2020. 2020 [přístup 29. září 2022]. Dostupné z: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR a kol. Incidence, mortalita a načasování pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci po transplantaci hematopoetických buněk: analýza CIBMTR. Transplantace kostní dřeně 2016;51:573–580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK, et al. Skóringový index imunodeficience k predikci špatných výsledků u příjemců transplantovaných hematopoetických buněk s infekcemi RSV. Krev 2014;123:3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A, et al. Charakteristika a výsledky infekcí virem parainfluenzy u 200 pacientů s leukémií nebo příjemců transplantace krvetvorných buněk. Krev 2012;119:2738–2745. [Kvíz, str. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Prospektivní studie výskytu, klinických příznaků a výsledku symptomatických infekcí horních a dolních cest dýchacích způsobených respiračními viry u dospělých příjemců transplantací hematopoetických kmenových buněk pro hematologické malignity. Biol Transplantace krevní dřeně 2005;11:781–796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA a kol. Infekce lidským metapneumovirem po transplantaci hematopoetických buněk: faktory spojené s progresí onemocnění. Clin Infect Dis 2016;63:178–185.

20 Kampouri E,Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Léčba hypogamaglobulinémie u pacientů léčených CAR-T-buněčnou terapií: klíčové body pro klinické lékaře. Expert Rev Hematol 2022;15:305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID-19 mRNA vakcína u pacientů s lymfoidní malignitou nebo terapií protilátkami proti CD20: systematický přehled a metaanalýza. Clin Lymphoma Myelom Leuk 2022;22:e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Bakteriální pneumonie u pacientů s rakovinou: nové rizikové faktory a léčba. Clin Chest Med 2017;38:263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Plicní komplikace infekce HIV: pitevní nálezy. Truhla 1998;113:1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Měnící se spektrum plicních onemocnění u pacientů s infekcí HIV na antiretrovirové terapii. AIDS 2006;20:1095–1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Patogeneze plicního onemocnění souvisejícího s HIV: imunita, infekce a zánět. Physiol Rev 2020;100:603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Plicní vrozená imunitní dysfunkce u viru lidské imunodeficience. Am J Respir Cell Mol Biol 2017;56:563–567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Léčba bakteriální pneumonie u lidí žijících s HIV. Expert Rev Respir Med 2019;13:771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R a kol. Míra hospitalizace a charakteristiky pacientů hospitalizovaných s laboratorně potvrzeným koronavirovým onemocněním 2019-COVID-19, 14 států, březen 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A a kol. Výskyt a rizikové faktory invazivního pneumokokového onemocnění a komunitní pneumonie u jedinců infikovaných virem lidské imunodeficience v prostředí s vysokými příjmy. Clin Infect Dis 2020;71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. HIV a „nastavený bod“ tuberkulózy: jak HIV narušuje reakce alveolárních makrofágů na tuberkulózu a připravuje půdu pro progresivní onemocnění. Retrovirologie 2020;17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Infekce virem lidské imunodeficience a obrana hostitele v plicích. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Imunitní regulace glukokortikoidy. Nat Rev Immunol 2017;17:233–247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Invazivní plicní aspergilóza. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA a kol. Rizikové faktory spojené s COVID-19-asociovanou plicní aspergilózou u pacientů na JIP: francouzská multicentrická retrospektivní kohorta. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Rizikové faktory pro komunitní pneumonii u dospělých: systematický přehled observačních studií. Dýchání 2017;94:299–311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Riziko infekce a bezpečnost užívání kortikosteroidů. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Reaktivace tuberkulózy během imunosupresivní terapie u revmatických onemocnění: diagnostické a terapeutické strategie. Curr Opin Rheumatol 2008;20:443–449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R a kol. Agens protinádorových nekrotických faktorů a riziko tuberkulózy: mechanismy účinku a klinická léčba. Lancet Infect Dis 2003;3:148–155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberkulóza je spojena s infliximabem, látkou neutralizující nádorový nekrotický faktor alfa. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R a kol. Konsenzuální dokument ESCMID studijní skupiny pro infekce u kompromitovaných hostitelů (ESGICH) o bezpečnosti cílených a biologických terapií: perspektiva infekčních onemocnění (solubilní imunitní efektorové molekuly [I]: látky protinádorového nekrotického faktoru-a). Clin Microbiol Infect 2018;24:S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Použití chorobu modifikujících antirevmatických léků, biologických látek a kortikosteroidů u starších pacientů s revmatoidní artritidou nad 20 let. J Rheumatol 2021;48:977–984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Riziko infekcí při použití anti-TNF látek u revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy: systematický přehled a metaanalýza. Expert Opin Drug Saf 2016;15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G a kol.; SAFEBIO (Italská multidisciplinární pracovní skupina pro screening tuberkulózy před a během biologické léčby). Pokyny pro léčbu pacientů s latentní tuberkulózní infekcí vyžadující biologickou léčbu v klinické praxi revmatologie a dermatologie. Autoimmun Rev 2015;14:503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A a kol. Konsenzuální dokument ESCMID studijní skupiny pro infekce u kompromitovaných hostitelů (ESGICH) o bezpečnosti cílených a biologických terapií: perspektiva infekčních onemocnění (rozpustné imunitní efektorové molekuly [II]: látky zacílené na interleukiny, imunoglobuliny a faktory komplementu). Clin Microbiol Infect 2018;24:S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R a kol. Infekce v klinických studiích baricitinibu u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou. Ann Rheum Dis 2020;79:1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y a kol. Tuberkulóza a další oportunní infekce u pacientů s revmatoidní artritidou léčených tofacitinibem. Ann Rheum Dis 2016;75:1133–1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T a kol. Účinnost a bezpečnost tocilizumabu: postmarketingové sledování 7901 pacientů s revmatoidní artritidou v Japonsku. J Rheumatol 2014;41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrovaná bezpečnost v klinických studiích s tocilizumabem. Arthritis Res Ther 2011;13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Tuberkulóza a cílené syntetické nebo biologické DMARD, kromě inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Riziko reaktivace tuberkulózy s inhibitory interleukinu (IL)-17 a IL-23 v době psoriázy pro změnu paradigmatu. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35:824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Studijní skupina Pneumocystis Pneumonie pod antitumorovou nekrotizující terapií (PAT). Pneumocystová pneumonie spojená s infliximabem v Japonsku. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Imunosupresiva a infekční riziko při transplantaci: zvládnutí „čistého stavu imunosuprese“. Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; AST infekční komunita praxe. Pneumonie při transplantaci pevných orgánů: pokyny od Americké společnosti pro transplantaci infekčních nemocí komunity praxe. Clin Transplant 2019;33:e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM a kol. Symptomatická respirační virová infekce a chronická dysfunkce plicního aloštěpu. Clin Infect Dis 2016;62:313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM a kol. Lidské vrozené chyby imunity: aktualizace klasifikace z roku 2022 od expertního výboru Mezinárodní unie imunologických společností. J Clin Immunol 2022;42:1473–1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Vrozené chyby imunity, které jsou základem plísňových onemocnění u jinak zdravých jedinců. Curr Opin Microbiol 2017;40:46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM a kol. Stále se zvyšující množství nových vrozených chyb imunity: prozatímní aktualizace výboru IUIS. J Clin Immunol 2021;41:666–679.

58 Cheng A, Holandsko SM. Anticytokinové autoprotilátky: autoimunita zasahující do antimikrobiální imunity. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Lidské autoprotilátky tvořící základ infekčních onemocnění. J Exp Med 2022;219:e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT a kol. Dlouhodobé sledování stavu humorální imunity u dospělých příjemců transplantátu plic. Transplantace 2017;101:2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W a kol. Může test funkce imunitních buněk identifikovat pacienty s rizikem infekce nebo odmítnutí? Metaanalýza. Transplantace 2012;93:737–743.

62 Rybář JA. Infekce u příjemců transplantátu solidních orgánů. N Engl J Med 2007;357:2601–2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB a kol. Léčba dospělých s pneumonií získanou v nemocnici a související s ventilátorem: Pokyny pro klinickou praxi z roku 2016 od Infectious Diseases Society of America a American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB a kol. Shrnutí: Léčba dospělých s pneumonií získanou v nemocnici a související s ventilátorem: Pokyny pro klinickou praxi z roku 2016 od Infectious Diseases Society of America a American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Diagnostika invazivních infekcí plísní septa. Korelace mikrobiologické kultivace a histologického nebo cytologického vyšetření. Am J Clin Pathol 2003;119:854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Aspergillus hyphae v infikované tkáni: důkaz fyziologické adaptace a vlivu na obnovu kultury. J Clin Microbiol 2005;43:382–386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Zvýšená obnova kultury zygomycet za fyziologických teplotních podmínek. Am J Clin Pathol 2007;127:208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L a kol. Detekce lidského rinoviru a koronaviru u příjemců alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk. Krev 2010;115: 2088–2094.

69 de Lima ČR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF a kol. Prodloužené vylučování respiračního viru u pacientů po transplantaci. Transpl Infect Dis 2014;16:165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Molekulární diagnostika pneumonie (včetně multiplexních panelů). Clin Chem 2021;68:59–68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Praktické srovnání panelu BioFire FilmArray pneumonie s rutinními diagnostickými metodami a potenciální dopad na antimikrobiální péči u dospělých hospitalizovaných pacientů s infekcemi dolních cest dýchacích. J Clin Microbiol 2020;58:e00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O, et al. Multicentrické hodnocení panelu BioFire FilmArray pneumonie/pneumonie plus pro detekci a kvantifikaci původců infekce dolních cest dýchacích. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW a kol. Rychlá identifikace patogenu u bakteriální pneumonie pomocí metagenomiky v reálném čase. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Nanopore metagenomics umožňuje rychlou klinickou diagnostiku bakteriálních infekcí dolních cest dýchacích. Nat Biotechnol 2019;37:783–792.

75 Greninger AL. Výzva diagnostické metagenomiky. Expert Rev Mol Diagn 2018;18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Role vrozené imunity u plicních infekcí. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Doporučené očkování pro dospělé pacienty s asplenou a hyposplenií. Hum Vaccin Immunother 2017;13:359–368.

78 Nonas S. Plicní projevy poruch primární imunodeficience. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Široké spektrum plicních onemocnění u primárních deficitů protilátek. Eur Respir Rev 2018;27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Stavy nedostatku komplementu a související infekce. Mol Immunol 2011;48: 1643–1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. Vyčerpání T-buněk u Mycobacterium tuberculosis a netuberkulózní mykobakteriální infekce: patofyziologie a terapeutické perspektivy. Mikroorganismy 2021;9:2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Nové koncepty v obraně hostitele tuberkulózy. Clin Chest Med 2019;40:703–719.

83 Wu UI, Holandsko SM. Citlivost hostitele k netuberkulózním mykobakteriálním infekcím. Lancet Infect Dis 2015;15:968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: celosvětově vzácná příčina pneumonie. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella a imunosuprese. Semin Respir Infect 1998;13:128–131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Herpes simplex virus pneumonie typu 1 – recenze. J Intensive Care Med 2021;36:1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Cytomegalovirová (CMV) pneumonitida: buněčný tropismus, zánět a imunita. Int J Mol Sci 2019;20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S a kol. Lidský herpesvirus 6b a onemocnění dolních cest dýchacích po transplantaci krvetvorných buněk. J Clin Oncol 2019;37:2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Syndrom idiopatické pneumonie po transplantaci hematopoetických buněk: důkaz okultní infekční etiologie. Krev 2015; 125:3789–3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Těžké plané neštovice u osob očkovaných vakcínou proti planým neštovicím (průlomová varicella): systematický přehled literatury. Expert Rev Vaccines 2017;16:391–400.

91 Pi~nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Vliv načasování na komunitní mortalitu respiračních virových infekcí během prvního roku po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk: prospektivní epidemiologický průzkum. Transplantace kostní dřeně 2020;55:431–440.

92 Pochon C, Voigt S. Respirační virové infekce u příjemců transplantovaných hematopoetických buněk. Přední Microbiol 2019;9:3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Léčba respiračních virových infekcí u příjemců transplantovaných krvetvorných buněk a pacientů s hematologickými malignitami. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J a kol.; Lékaři COVID-STORM; COVID lékaři; Představte si COVID Group; francouzská kohortová studijní skupina COVID; CoV-Contact Cohort; Amsterdam UMC Covid-19 Biobanka; COVID lidské genetické úsilí; NIAID-USUHS/TAGC COVID Imunity Group. Vrozené chyby IFN imunity typu I u pacientů s život ohrožujícím COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Virové infekce při transplantaci plic. J Thorac Dis 2021;13:6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL a kol. Protilátková odpověď na sérii mRNA vakcíny proti 2-dávce SARS-CoV-2 u příjemců transplantovaných solidních orgánů. JAMA 2021;325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Plísňové infekce. Respirologie 2012; 17:913–926.

98 Pergam SA. Plísňová pneumonie u pacientů s hematologickými malignitami a transplantací hematopoetických buněk. Clin Chest Med 2017;38:279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Aspergilové infekce. N Engl J Med 2021;385:1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Imunitní odpověď u infekcí Pneumocystis podle stavu imunitního systému hostitele. J Fungi (Basilej) 2021;7:625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141–157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Parazitární infekce plic: příručka pro respiračního lékaře. Thorax 2011;66:528–536.