Imunitní genová exprese a funkční sítě v různých třídách lupusové nefritidy Ⅱ
Nov 08, 2023
VÝSLEDEK
Charakterizace kohorty
Z našeho archivuFFPE biopsie ledvinidentifikovali jsme 55 biopsií LN obsahujících dostatek tkáně pro analýzu. Biopsie byly od pacientek a sestávaly z biopsií LN třídy III (n=11), třídy IV (n=23) a třídy V (n=21). Zahrnuty byly pouze biopsie LN třídy III a IV s aktivními lézemi (tj. A nebo A/C, ale ne C). Jako kontroly jsme použili onemocnění TBM (n=14). Porovnali jsme také třídu V LN s MN (n=9) vzhledem k jasným histologickým podobnostem ve světelné mikroskopii, ale různé etiologie. Demografické, klinické a bioptické údaje jsou uvedeny v tabulce 1. Věk biopsie se pohyboval od méně než 1 roku do více než 11 let. Aktivní glomerulární léze, glomerulární srpky a nekróza byly přítomny v biopsiích LN třídy III a IV, nikoli však V biopsiích třídy V. Glomerulární trombóza byla identifikována pouze v jedné biopsii třídy III. Tubupartikulární inkluze (TRI) byly identifikovány ve většině biopsií třídy III (91 %), třídy IV (78 %) a třídy V (81 %). IFTA byla nízká ve všech třídách.Sérového kreatininua bílkoviny v moči:kreatininpoměr byl vyšší ve třídě IV ve srovnání s třídou III nebo třídou V LN (tabulka 1, online doplňkový obrázek 1A a B). Sérový albumin byl snížen ve všech třídách vzhledem k TBM (tabulka 1, online doplňkový obrázek 1B). Doplňky C3 a C4 byly významně sníženy jak ve třídě III, tak ve třídě IV ve srovnání s třídou V LN (tabulka 1, online doplňkový obrázek 1C).
KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE BYLINNOU FORMULACI CISTANCHE PRO LEDVINY
Analýza exprese imunitního genu v renálních biopsiích LN
Nejprve jsme porovnali genovou expresi mezi všemi třídami LN a vzorky TBM a identifikovali jsme 171 (159 zvýšené a 12 snížené) odlišně exprimovaných genů (obrázek 1A, online doplňková data S3). Analýzy drah ukázaly, že signalizace IFN typu I byla vysoce obohacena o LN oproti kontrolám kromě signalizace JAK-STAT, kaskády komplementu, MHC II, vazby integrinu, NF-KB a apoptózových drah (obrázek 1B, online doplňková data S4 a S5). Hierarchické shlukování pomocí přepisů s log2násobnou změnou (FC) větší nebo rovnou 1 (n=49) nebo menší nebo rovné −0.5 (n=5) nad celá kohorta odhalila tři hlavní shluky (obrázek 1C). Zleva doprava na obrázku 1C skupina 1 obsahovala pouze vzorky LN (n=16), skupina 2 obsahovala všechny vzorky TBM kromě jednoho (n=13TBM, n=3LN) a skupina 3 byla LN-dominantní (n=36LN vs n=1TBM). Jak bylo uvedeno,16 neexistoval žádný jasný vztah mezi molekulárními shluky a histologickými třídami LN (obrázek 1C).
Srovnání třídy V LN a idiopatické MN
Histologická léze ve třídě V LN je difuzní membranózníglomerulopatiis podobností s idiopatickou MN. Když jsme porovnávali třídu V LN se vzorky MN, bylo 26 (23 vyšší a 3 nižší exprese) odlišně exprimovaných genů (obrázek 2A, online doplňková data S6). Nejvyšším termínem obohacení byla signalizace IFN typu I (obrázek 2B, online doplňková data S4 a S7). Základní sada 67 genů asociovaných s IFN typu I je upregulována napříč podskupinami leukocytů (neutrofily, CD4 a CD8 pozitivní T buňky, monocyty) v SLE.24 Náš panel obsahoval sondy zacílené na 17 z těchto genů a 13 z 23 transkriptů s vyšší exprese byly součástí tohoto základního souboru, což ukazuje, že podpis IFN typu I je klíčovým molekulárním rozdílem mezi třídou V LN a MN.
Obrázek 1 DGE v LN ve srovnání s onemocněním TBM. (A) Graf sopky zobrazující DGE LN (n=55 biopsií) vs. onemocnění TBM (n=14 biopsií). Benjamini-Hochberg upravil p=0.05 a log2 FC cut-off=0.5. (B) STRING interakční síť pro všech 171 signifikantně odlišně exprimovaných genů mezi LN a TBM (nejvyšší skóre spolehlivosti=0.9). Červené uzliny – IFN typu I; modré uzly – kaskáda doplňku; růžové uzly-MHC II; žluté uzly – signalizace JAK-STAT; fialové uzly – vazba integrinu; světle zelené uzly – doména NF-KB+TIR; tmavě zelené uzly – NF-κB a modulace apoptózy. (C) Heatmap všech významně zvýšených rozdílně exprimovaných transkriptů s log2 FC Větší než nebo rovný 1 (n=49) a všech významně downregulovaných transkriptů s log2 FC Menší než nebo rovný −0,5 (n=5 ) identifikované v LN vs TBM, napříč celou kohortou (LN n=55 biopsií, MN n=9 biopsií, TBM n=14 biopsií). DGE, diferenciální genová exprese; FC, změna složení; LN, lupus nefritida; MN, membranózní nefropatie; NS, nevýznamné; TBM, tenká bazální membrána.
Hierarchické shlukování pomocí 17 transkriptů asociovaných s IFN typu I oddělilo LN od vzorků MN i TBM (obrázek 2C). Podíl biopsií LN v IFN-pozitivním shluku (n=48, 87 %) byl významně vyšší než u IFN-negativního shluku (n=7, 13 %, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Analýza genové exprese v rámci histologických tříd LN
Dále jsme provedli DGE (obrázek 3A–C) a analýzu dráhy (online doplňkový obrázek 3 a online doplňková data S4, S16–S18) pro každou třídu LN. Ve srovnání s onemocněním TBM bylo ve třídě III LN 63 odlišně exprimovaných genů (60 zvýšené a 3 snížené, obrázek 3A, online doplňková data S8); ve třídě IV LN 205 odlišně exprimované geny (189 zvýšené a 16 snížené, obrázek 3B, online doplňková data S9) a ve třídě V LN 95 odlišně exprimované geny (92 zvýšené a 3 snížené, obrázek 3C, online doplňková data S10). Existovalo 52 signifikantně odlišně exprimovaných genů společných napříč třídami (obrázek 3D, online doplňková tabulka 2) a analýza dráhy ukázala obohacení signálních drah IFN typu I, komplementu a MHC II (obrázek 3E, online doplňková data S4 a S11). FC byla vyšší ve třídě IV pro všech 52 genů ve srovnání s třídou V a pro 85 % genů ve srovnání s třídou III (online doplňková tabulka 2).
Ve srovnání s onemocněním TBM bylo 105 genů, které byly významně odlišně exprimovány ve třídě IV, ale ne v biopsiích LN třídy III ani V (obrázek 3D). Analýza dráhy ukázala obohacení o signalizaci NF-κB a doménu rezistence Toll-IL1-, pozitivní regulaci metabolických procesů reaktivních oxidačních druhů (ROS) a pozitivní regulaci drah peptidázové aktivity (obrázek 3F, online doplňková data S4 a S12 ). Když jsme vynesli velikosti účinku všech 205 významně odlišně exprimovaných přepisů třídy IV s příslušnými velikostmi účinku pro třídu III (obrázek 3G) a třídu IV (obrázek 3H) LN. většina změn byla shodná. To ukázalo, že pouze malý počet transkriptů v našem souboru dat byl jedinečně diferencovaně regulován v biopsiích LN třídy IV (tj. tam, kde významné velikosti účinku v transkriptech LN třídy IV měly nízké nebo nulové velikosti účinku buď ve třídě III nebo ve třídě IV LN).
Abychom prozkoumali rozdíly mezi proliferativní a membranózní LN, porovnali jsme třídu IV s třídou V LN. To ukázalo 179 (167 vyšších a 12 nižších expresí) odlišně exprimovaných genů ve třídě IV (obrázek 4A, online doplňková data S13). Analýza dráhy ukázala obohacení o signalizaci IFN typu I, signalizaci JAK-STAT, kaskádu komplementu, MHC II, vazbu integrinu, NF-kB a apoptózní dráhy (obrázek 4B, online doplňková data S4 a S14). Zatímco většina těchto drah byla také identifikována v naší analýze jedné podtřídy třídy IV a V ve srovnání s onemocněním TBM (online doplňkový obrázek 3BC), pozorovali jsme další významnou upregulaci a obohacení těchto drah ve třídě IV ve srovnání s třídou V ( obrázek 4B).
Obrázek 4 Diferenciální genová exprese mezi třídou IV a třídou V LN. Grafy vulkánů zobrazující diferenciální genovou expresi (DGE) třídy IV (n=23 biopsií) vs. třída V (n=21 biopsií). Benjamini-Hochberg upravil p=0.05 a log2 FC cut-off=0.5. (B) STRING interakční síť pro 167 signifikantně odlišně exprimovaných genů s expresí vyšší ve třídě IV oproti třídě V (nejvyšší skóre spolehlivosti=0.9). Červené uzliny – IFN typu I; modré uzly – kaskáda doplňku; růžové uzly-MHC II; žluté uzly – signalizace JAK-STAT; fialové uzly – vazba integrinu; světle zelené uzly – doména NF-KB+TIR; tmavě zelené uzly – NF-κB a modulace apoptózy. FC, změna složení; LN, lupus nefritida; NS, nevýznamné.
Ve srovnání s onemocněním TBM bylo 105 genů, které byly významně odlišně exprimovány ve třídě IV, ale ne v biopsiích LN třídy III ani V (obrázek 3D). Analýza dráhy ukázala obohacení o signalizaci NF-κB a doménu rezistence Toll-IL1-, pozitivní regulaci metabolických procesů reaktivních oxidačních druhů (ROS) a pozitivní regulaci drah peptidázové aktivity (obrázek 3F, online doplňková data S4 a S12) . Když jsme vynesli velikosti účinku všech 205 významně odlišně exprimovaných přepisů třídy IV s příslušnými velikostmi účinku pro třídu III (obrázek 3G) a třídu IV (obrázek 3H) LN. většina změn byla shodná. To ukázalo, že pouze malý počet transkriptů v našem souboru dat byl jedinečně diferencovaně regulován v biopsiích LN třídy IV (tj. tam, kde významné velikosti účinku v transkriptech LN třídy IV měly nízké nebo nulové velikosti účinku buď ve třídě III nebo ve třídě IV LN).
Abychom prozkoumali rozdíly mezi proliferativní a membranózní LN, porovnali jsme třídu IV s třídou V LN. To ukázalo 179 (167 vyšších a 12 nižších expresí) odlišně exprimovaných genů ve třídě IV (obrázek 4A, online doplňková data S13). Analýza dráhy ukázala obohacení o signalizaci IFN typu I, signalizaci JAK-STAT, kaskádu komplementu, MHC II, vazbu integrinu, NF-KB adráhy apoptózy(obrázek 4B, online doplňková data S4 a S14). Zatímco většina těchto drah byla také identifikována v naší analýze jedné podtřídy třídy IV a V ve srovnání s onemocněním TBM (online doplňkový obrázek 3BC), pozorovali jsme další významnou upregulaci a obohacení těchto drah ve třídě IV ve srovnání s třídou V ( obrázek 4B).
DISKUSE
Naše studie a další16 18 19 prokázaly proveditelnost použití technologie NanoString ke kvantifikaci exprese transkriptu naTkáň renální biopsie FFPEa pozoruhodně to bylo možné pomocí biopsií, které byly staré až 11 let. Tento přístup má potenciální klinickou využitelnost, protože tkáň FFPE je nedílnou součástí diagnostické dráhy renální biopsie. V našem srovnání LN s onemocněním TBM bylo identifikováno 36 významných síťových klastrů STRING, přičemž prvních 10 výrazů zahrnovalo NF-κB (nejlepších 6 STRING klastrů, 8 z 36 celkem) nebo IFN alfa/beta signalizaci (6 z 36 STRING klastrů) . Komplement byl také vysoce zastoupen (6 z 36 shluků STRING). V souladu s publikovanými údaji jsme mohli detekovat signaturu IFN typu I ve všech třech třídách LN.16 Tento transkriptomický signatura související s IFN byla v LN tak dobře zastoupena, že jasně rozlišovala mezi LN a MN třídy V, navzdory jejich nápadným morfologickým podobnostem. Zajímavé je, že při porovnání MN a TBM nebyly zaznamenány žádné významně zvýšené transkripty.
Molekulární profil LN byl nejprve studován pomocí laserem zachycených glomerulů ze zmrazené tkáně pacientů s proliferativní LN (třída III a IV).17 Čtyři genové shluky identifikující B buňky, odpověď IFN typu I, myeloidní linii a produkci extracelulárního matice byly popsány. Pozoruhodné je, že mezi biopsiemi byla výrazná heterogenita (která mohla být z technických i biologických důvodů) a žádný odlišný profil mezi biopsiemi třídy III a IV. Ve studii, která zahrnovala proliferativní, smíšenou a třídu V LN a která analyzovala odděleně glomerulární a tubulointersticiální kompartmenty, množství RNA transkriptů nekorelovalo ani s histologickou třídou, ani s indexy aktivity a chronicity podle National Institute of Health.16 Podobně studie 28 párových biopsií od 14 pacientů s LN, hodnocených pomocí imunitního panelu NanoString analogicky jako v naší studii, nebyly žádné zřetelné shluky, když byla analyzována hojnost transkriptů RNA z glomerulárních nebo tubulointersticiálních kompartmentů.18 Hlavní předností naší studie bylo výběr dobře definovaných biopsií třídy III, IV a V bez smíšených lézí. Navzdory tomuto přístupu a v souladu se studiemi nastíněnými výše jsme nemohli detekovat odlišný transkriptomický podpis pro každý histologický podtyp.
Identifikovali jsme však 52 odlišně exprimovaných genů ve všech třech třídách LN. STRING analýza prokázala obohacení o IFN signalizaci, MHC II a klasickou protilátkou zprostředkovanou aktivaci komplementu. FC ve třídě IV LN byla větší pro většinu těchto genů ve srovnání s třídou III nebo V. Je pozoruhodné, že intrarenální exprese genů spojených s IFN je ovlivněna vzplanutím onemocnění a léčbou, přičemž MX1, STAT1 a IRF7 jsou všechny upregulovány. při vzplanutí a snížené nebo dále zvýšené v biopsii po léčbě léčených nebo nereagujících pacientů. 19 V této a naší analýze nebylo možné určit příspěvky IFN odpovědi z rezidentních glomerulárních endoteliálních buněk a z infiltrujících leukocytů, signál z leukocytů byl pravděpodobněji ovlivněn protizánětlivou terapií. Identifikovali jsme 105 signifikantně odlišně exprimovaných genů ve třídě IV LN, kde všechny identifikované shluky obohacení STRING byly zapojeny do NF-κB a apoptózy. Hromadné důkazy implikují NF-KB v patogenezi LN, včetně poškození podocytů,25 a exprese cytokinů zprostředkovaná NF-KB byla zdůrazněna bez odezvy. 19 Varianty několika genů v signalizaci TLR/NF-κB jsou spojeny s LN, včetně TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 a TNIP1, 26 ale je to poprvé, co byl NF-κB přisuzován třídě IV. LN. VCAM-1 byl navržen jako biomarker aktivity LN27 se zvýšenou expresí mezi počáteční a vzplanutím biopsie18 a schopností odlišit třídu IV od ostatních tříd. Ve shodě jsme v naší studii pozorovali pouze významnou elevaci ve třídě IV LN. Naše analýza třídy IV také zdůraznila regulaci metabolických procesů ROS, o které se uvádí, že hraje roli v SLE.21 CYBB, genu, který kóduje beta řetězec cytochromu-245, podjednotku enzymového komplexu NADPH oxidázy a M2 makrofágový marker CD163 byly zvýšeny ve všech třídách, ale nejvíce výrazné ve třídě IV. CD163 byl navržen jako močový biomarker aktivity v LN.18 Přítomnost signalizace IFN typu I byla spojována s mitochondriálními abnormalitami, což vedlo k mitochondriální insuficienci a zvýšené buněčné smrti jako regulačnímu mechanismu v perzistentní odpovědi IFN typu I.21 na zvířecích modelech bylo prokázáno, že změněná metabolická dysfunkce je reverzibilní změnou ve tkáních postižených lupusem, která není řízena expozicí IFN typu I a správnou modulaci lze obnovit po imunosupresi na zvířecích modelech.28 Podobnou síť interakcí STRING jsme pozorovali v našem třída IV vs. třída V a naše analýza třídy IV versus TBM. Ve skutečnosti při porovnání těchto dvou, 71,4 % (135 ze 189) genů identifikovaných ve vztahu k TBM je také významně vyšší při srovnání třídy IV s třídou V, s cestami obohacenými o signalizaci IFN typu I, signalizaci JAK-STAT, kaskádu komplementu, MHC II, vazba integrinu, NF-KB a apoptóza. Z toho můžeme usoudit, že imunologické obohacení ve třídě IV LN je významně upregulováno z naší kontroly onemocnění (biopsie TBM) a z třídy V LN.
Průzkumná analýza identifikovala osteopontin (OPN/SPP1), fibronektin (FN1) a galektin-3 (LGALS3) jako geny zájmu s ohledem na aktivitu lupusové choroby.16 FN1 byl také spojen se vzplanutím.18 V naší studii LGALS3 nebyl významně vyjádřen. FN1 však byla významná jak ve třídě IV, tak ve třídě V. OPN byla významná pouze ve třídě IV, což je pozorování, které v původní studii nebylo uvedeno. OPN byl navržen jako kandidátní marker agresivního a proliferativního LN16 a byl spojován s hypercelularitou, buněčnou proliferací a tvorbou srpku u myších LN.29 Klíčovým cílem naší studie bylo poskytnouttranskriptomické profily celé ledvinypro třídu III, IV a V LN s cílem identifikovat molekulární dráhy a zánětlivé molekuly, které by mohly být cíleny pro terapii. I když jsme neidentifikovali nové cesty pro cílení v LN, nedávné schválení anifrolumabu, lidské monoklonální blokující protilátky proti podjednotce 1 receptoru IFN typu I, pro léčbu lupusu poskytuje příležitost pochopit, jak může intrarenální signatura IFN ovlivnit odpověď. Inhibice komplementu může být také potenciální terapií u LN a použití markerů renálního komplementu, jako je kombinace imunobarvení komplementu a transkriptomických profilů, může být metodou výběru pacientů pro prokázání koncepčních studií.30
Naše studie má významná omezení. Transkriptomická analýza byla omezena na 750 transkriptů dotazovaných naším panelem NanoString. Panel byl však vybrán pro svou schopnost zkoumat imunitní a zánětem související transkripty, které mají zjevně hlavní význam pro pochopení molekulární patogeneze LN. Použili jsme celé řezy ledvinné tkáně spíše než separaci glomerulární a tubulointersticiální tkáně, takže jsme nemohli rozlišit expresi z různých renálních kompartmentů. Použití celé tkáně má tu výhodu, že je to technicky nejschůdnější přístup experimentálně a nejpraktičtější pro následnou klinickou aplikaci. Jednalo se o retrospektivní studii, takže léčebné přístupy byly heterogenní. Naše biopsie jsme omezili na dobře definované léze třídy III, IV a V bez významného zjizvení, abychom posílili naši schopnost detekovat rozdíly mezi třídami. Jak by byly signály ovlivněny smíšenými lézemi nebo lézemi s chronickým poškozením (např. arterioskleróza, IFTA a glomeruloskleróza), by vyžadovalo další studium.
V souhrnu jsme poskytli úplnou transkriptomickou analýzu řezu ledviny biopsií LN třídy III, IV a V s použitím panelu imunitních a zánětlivých genových sond. Identifikovali jsme dráhy společné pro všechny tři třídy a charakterizovali dráhy, které byly významně modulovány pouze v našich biopsiích třídy IV. Protože jsou pro LN vyvíjeny cílenější léčby, může být možné použít transkriptomickou analýzu k informování o výběru léčby.
Poděkování Rádi bychom poděkovali našim pacientům spolupracovníkům za jejich zapojení do konsorcia MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/masterplans/). Rádi bychom také poděkovali Jamesi E. Petersovi za jeho pomoc s kódováním, statistické rady a podporu. Děkujeme University College London Nanostring Facility. Uznáváme podporu ze strany Národního institutu pro výzkum zdraví a biomedicínského výzkumného centra se sídlem v Imperial College Healthcare National Health Service Trust a Imperial College London a ze sítě klinického výzkumu Národního institutu pro výzkum zdraví. INB je emeritním hlavním vyšetřovatelem Národního institutu pro výzkum zdraví (NIHR) a je financována NIHR Manchester Biomedical Research Centre.
Přispěvatelé ACG provedli experimenty, analyzovali data a podíleli se na psaní rukopisu. HRW poskytla pomoc se získáváním vzorků a klinickým fenotypováním. HTC poskytlo odborné znalosti s renální patologií. MB, LL, TDC a INB poskytly pomoc s klinickým fenotypováním a interpretací dat. MCP dohlížela na projekt, byla spoluautorem rukopisu a je garantem.
Financování Tato práce byla financována Radou pro lékařský výzkum, grantem MR/ M01665X/1, „Maximalizace terapeutického potenciálu SLE aplikací nových a systémových přístupů a inženýrství (MASTERPLANS)“.
Zřeknutí se odpovědnosti Vyjádřené názory jsou názory autorů a ne nutně názory National Health Service, National Institute for Health Research nebo Department of Health.
Konkurenční zájmy Nebyly oznámeny žádné.
Souhlas pacienta se zveřejněním Neuplatňuje se.
Etické schválení Etické schválení bylo získáno prostřednictvím Imperial College Tissue Bank: MREC 12/WA/0196, Projekt: R16063. Účastníci před účastí dali informovaný souhlas s účastí ve studii.
Provenience a vzájemné hodnocení Nezadáno; externě recenzováno.
Prohlášení o dostupnosti dat Údaje jsou dostupné na základě přiměřené žádosti. Všechna data relevantní pro studii jsou zahrnuta v článku nebo nahrána jako doplňující informace. Data jsou poskytnuta v doplňkovém excelovém souboru. Soubory nezpracovaných dat jsou k dispozici na vyžádání.
REFERENCE
1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Lupusová nefritida: klinické projevy a výsledky v 21. století. Revmatologie 2020;59:v39–51.
2 Hoover PJ, Costenbader KH. Pohledy do epidemiologie a léčby lupusové nefritidy z pohledu amerického revmatologa. Kidney Int 2016;90:487–92.
3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K a kol. 2019 aktualizace doporučení společné Evropské ligy proti revmatismu a Evropské renální asociace – Evropské asociace pro dialýzu a transplantaci (EULAR/ERA–EDTA) pro léčbu lupusové nefritidy. Ann Rheum Dis 2020;79:713–23.
4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, a kol. Měnící se vzorce klinicko-histologické prezentace a renálního výsledku za posledních pět desetiletí u kohorty 499 pacientů s lupusovou nefritidou. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–2
5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. Klasifikace glomerulonefritidy u systémového lupus erythematodes znovu přezkoumána. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–50.
6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revize klasifikace lupusové nefritidy Mezinárodní nefrologické společnosti/Společnosti pro renální patologii: objasnění definic a upravené indexy aktivity a chronicity National Institutes of Health. Kidney Int 2018;93:789–96.
7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. Segmentové a globální podtřídy lupusové nefritidy třídy IV mají podobné renální výsledky. J Am Soc Nephrol 2012;23:149–54.
8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM a kol. Difuzní proliferativní lupus nefritida: identifikace specifických patologických rysů ovlivňujících renální výsledek. Kidney Int 1984;25:689–95.
9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. Prediktory dlouhodobého renálního výsledku ve studiích lupusové nefritidy: poučení z kohorty Euro-Lupus nefritidy. Arthritis Rheumatol 2015;67:1305–13.
10 Moroni G, Gatto M, Tamborini F a kol. Nedostatek odpovědi EULAR/ERA-EDTA po 1 roce předpovídá špatné dlouhodobé renální výsledky u pacientů s lupusovou nefritidou. Ann Rheum Dis 2020;79:1077–83.
Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
