Hypoxie a echinosid: Důsledky a terapeutické vyhlídky pro Alzheimerovu chorobu

1. Představte se

Neurodegenerace je postupná ztráta neurologických funkcí doprovázená ztrátou části nebo celé koordinace mozku a těla.Mezi nemoci spojené s touto poruchou patří Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), Hunterdonova choroba (HD), roztroušená skleróza (MS) a amyotrofická laterální skleróza (ALS).Ve většině případů zůstávají základní mechanismy těchto neurodegenerativních onemocnění (ND) nepolapitelné.Některé morfologické a patologické studie naznačují, že ND se mohou objevit v důsledku mitochondriální dysfunkce, genetické predispozice a faktorů prostředí.

Je dohodnuto, že anoxie pozitivně koreluje s výskytem ND.Přímý vztah mezi hypoxií a ND však není jasný.Existují důkazy, že přítomnost faktoru indukujícího hypoxii 1- může být spojením mezi hypoxií a ND.HIF-1 je hlavním regulátorem reakce buněk/tkáň na hypoxii a je jak „zabíjejícím faktorem“, tak „ochranným transkripčním faktorem“ v závislosti na závažnosti onemocnění způsobujícího hypoxii.Kromě hypoxie byla s ND negativně korelována i hyperaktivita echinosidu.Kromě echinosidu se KP podílí na imunitních a neurotransmiterových funkcích.Kroky omezující rychlost KP zahrnují katalýzu indoleaminem 2, 3-dioxygenázou (IDO).Další přeměna NFK na neurotoxické metabolity, jako je echinosid, přispívá k rozvoji ND.Cistanche obsahuje velké množství echinosidu, který může být účinný při léčbě Alzheimerovy choroby.

Obrázek: Faw Cistanche

Dodnes, navzdory velkému úsilí výzkumníků v této oblasti, stále neexistuje jasný lék.Proto tento článek pojednává o faktorech ovlivňujících ND, se zvláštním zaměřením na AD, a zdůrazňuje echinosid jako potenciální terapeutický přístup k objevování nových léčebných postupů.

2. Faktory ovlivňující neurodegeneraci

Některé z faktorů, které spouštějí neurodegeneraci, jako je genetické riziko, stárnutí a faktory prostředí, může nakonec vést ke smrti neuronů. Kromě toho může systémový zánět vést k aktivaci buněk mikroglie spojené s chronickou neurodegenerací. Například u většiny pacientů s ND byly v mozkomíšním moku pozorovány vysoké hladiny prozánětlivých imunoregulačních proteinů. Navíc nerovnováha reaktivních forem kyslíku (ROS) vede k oxidativnímu stresu a dysfunkci axonálního transportu, což nakonec vede k smrti neuronových buněk. Navíc hypoxia narušená homeostáza REDOX v důsledku echinosidu hraje roli v neurodegeneraci.Hlavní faktory nebo stavy, které vedou k neurodegeneraci, jsou diskutovány níže.

2.1. Genetika a genetika.Téměř 70 procent případů ND souvisí s genetickými faktory, které zahrnují různé specifické geny, jako je AD, amyloidní prekurzorový protein (APP), geny presenilin 1 (PSEN1) a presenilin 2 (PSEN2).Mutace v kterémkoli z těchto tří genů mohou vést k časnému familiárnímu nástupu AD.navícVíce než 20 genů (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, PLA42G6, EIF4G6,1, VPS35 a DNAJC6) mutace jsou spojeny s onemocněním, z nichž většina je vysoce penetrující a často způsobuje brzký nástup nebo atypické příznaky.Mutace také ovlivňují oxidační stres přímo nebo nepřímo regulací dalších ovlivňujících faktorů, jako je zhoršená funkce mitochondrií, chybné skládání proteinů a aktivace mikrogliálních buněk.

2.2. Mitochondriální dysfunkce.Mitochondriální dysfunkce se vyskytuje u většiny neurodegenerativních onemocnění.Několik důležitých genů, včetně PARK7, alfa-synukleinu, par kin, PINK1 nebo LRRK2, má patogenní mutace v PD, což vede k mitochondriálním dynamickým a funkčním nedostatkům.Delece PINK1 zároveň vede ke zvýšenému oxidativnímu stresu v mitochondriích.AD definuje výskyt agregátů amyloidu-beta (A) a patologii tau spojenou s mitochondriální dysfunkcí v neuronech.Zvýšené hladiny Ca2 plus a ROS během mitochondriální dysfunkce přispívají k akumulaci proteinových agregátů.

Obr: Výhody Cistanche

3. Patofyziologie Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba (AD), pojmenovaná po německém lékaři, je charakterizována rozvojem mnoha kognitivních deficitů, jako je zhoršená paměť, neschopnost zahájit a plánovat složité chování a afázie.AD je nejčastější formou demence.Odhaduje se, že celosvětová prevalence AD ​​překročí do roku 2050 100 milionů lidí.Taková situace by nejen vytvořila sociální zátěž, ale zvýšila by také ekonomickou zátěž na celém světě.V roce 2010 žilo podle odhadů 46,8 milionu lidí na celém světě s demencí, což stálo asi 818 miliard dolarů na péči.Do roku 2030 by měl počet lidí s demencí přesáhnout 74,7 milionu a péče stojí 2 biliony dolarů.Navzdory četným vědeckým zprávám o Alzheimerově chorobě zůstává drogová prevence výzvou, ačkoli změny životního stylu (jako je cvičení, sociální interakce a mentální stimulace) mohou být účinnými preventivními opatřeními.Echinosid, který se nachází v cistanche, může výrazně zvýšit celkový obsah bílkovin a celkovou antioxidační kapacitu mozkové tkáně.Tubularin B a echinosid mají ochranné účinky na apoptózu indukovanou faktorem nekrózy nádorů.Má tedy roli v léčbě Alzheimerovy choroby.

Obr: Účinky Cistanche léčí Alzheimerovu chorobu

4. Klíčoví hráči v patofyziologii Alzheimerovy choroby

4.1. Amyloidní prekurzorový protein.Amyloidní prekurzorový protein je integrální transmembránový protein typu 1 hojně se vyskytující v centrálním nervovém systému.Je univerzálně exprimován v lidských tkáních a je lokalizován v plazmatické membráně a organelách, jako jsou mitochondrie, Golgiho tělíska a endoplazmatické retikulum.Proces proteolýzy synaptického proteinu APP produkuje 40 - nebo 42- aminokyselinový proteinový fragment, A , hlavní složku amyloidu.Nejhojnější amyloidní proteiny v mozku jsou A 40 a A 42;Jediný rozdíl mezi A40 a A42 je přítomnost isoleucinových a alaninových zbytků na C-konci A42.Ve výše uvedených organelách je a přednostně produkován na základě proteinových požadavků amyloidních a neamyloidních drah (sekrečních drah).

Tvorba oligomerů A je výsledkem uvolnění druhů A z monomeru, které pak agregují za vzniku amyloidních plaků.Oligomery A jsou nejtoxičtější ze všech známých amyloidních derivátů tím, že interagují s neurony a gliovými buňkami, spouštějí kaskádu předzánětlivých reakcí, oxidativní stres a mitochondriální poškození, indukují apoptózu neuronů, zvýšenou fosforylaci tau, dysregulovaný metabolismus vápníku a buněčnou smrt.To má za následek zhoršený metabolismus APP v důsledku zpětnovazebních smyček, které způsobují poškození neuronálních buněk.Echinosid může zlepšit defekty chování myší s modelem PD vyvolané MPTP a zvýšit obsah metabolitů dopaminu (DA) 3, 4-dihydroxyfenyloctové kyseliny a kyseliny vanilové ve striatu

Apoptóza cerebelárních granulózních neuronů způsobená aktivací kaspázy-3 a kaspázy-8;Snížení nadměrné exprese biliverdin reduktázy B u myší Pd-typu indukované MPTP naznačuje, že echinosid může snížit zvýšení biliverdin reduktázy B způsobené oxidačním stresem prostřednictvím svého antioxidačního stresového účinku a chránit dopaminergní neurony před poškozením oxidativním stresem.

Kliknutím sem se dozvíte více o výhodách cistanche

5. Závěr

Hypoxie podporuje tvorbu a akumulaci A, která narušuje homeostázu vápníku v mozkových neuronech a astrocytech, což vede ke ztrátě nebo smrti neuronů a aktivaci mikroglií.Existují důkazy, že štěpení APP mění vztah mezi AD a hypoxií.Toto řezání APP vede k akumulaci A, což je počáteční spouštěč AD.Sloučeniny s potenciálem inhibovat hypoxii, zejména HIF-1, tedy mohou být příslibem ve vývoji neurodegenerativních terapií.Kromě toho může echinosid jen málo inhibovat MPTP-indukovaný model PD

Pokles dopaminergních neuronů a dopaminergních transportérů v substantia nigra může zvýšit aktivitu neurotrofinů a neurotrofinů odvozených z gliových buněčných linií a expresi proteinů a snížit mRNA a protein v apoptóze a poměr Bax/Bcl{{0} }.Kromě toho může echinosid významně zvýšit hladiny dopaminu, DOPAC a HVA v extracelulární tekutině 6-hydroxy-dopaminem indukovaného krysího striata v modelu PD.Proto může být cistanche tubulosa terapeutickým příslibem u neurodegenerativních onemocnění, jako je AD.Donepezil a Galanta Ameren jsou typické léky pro léčbu AD, které mohou pouze inhibovat nebo zmírňovat příznaky AD, ale ne vyléčit.Proto jsou nezbytné další experimenty in vitro a in vivo, aby bylo možné plně porozumět úloze hypoxie a enzymů IDO na echinosidu, aby bylo možné navrhnout nová léčiva k léčbě ND, jako je AD.