Kontakt: emily.li@wecisanche.com

Funkce ledvin nesouvisí s mozkovou amyloidní zátěží na PET zobrazování v kohortě 90 plus

Wei Ling Lau, Mark Fisher a kol

Pokles kognitivních funkcí je běžný u chronického onemocnění ledvin (CKD). Zatímco důkaz vaskulárního kognitivního poklesu je běžný vchronická nemocoční nemoc(CKD). Zatímco důkazy o vaskulárním kognitivním poškození v této populaci jsou robustní, roleAlzheimerpatologie není známa. Hodnotili jsme sérový cystatin C odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR), zobrazení mozkové amyloidní pozitronové emisní tomografie (PET) a kognitivní funkce u 166 účastníků ze studie The 90 plus Study. Průměrný věk byl 93 let (rozmezí 90-107) a 101 (61 procent) byly ženy; 107 účastníků mělo normální kognitivní stav, zatímco 59 účastníků mělo kognitivní poruchy bez demence (CIND) nebo demence. Průměr ± standardní odchylka cystatinu C byla 1,59 ± 0,54 mg/l s eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Vyšší amyloidní zátěž byla spojena s demencí, ale ne s věkem, diabetem, hypertenzí nebo kardiovaskulárním onemocněním. Nezjistili jsme žádnou souvislost mezi mozkovou zátěží amyloidem a cystatinem C eGFR. Již dříve jsme uvedli, že funkce ledvin byla spojena s kognicemi a cerebrálním mikrokrvácením ve stejné kohortě nejstarších dospělých (90 let a více). Souhrnně tato zjištění naznačují, že kognitivní funkce spojené s CKD řídí spíše mikrovaskulární než Alzheimerova patologiedysfunkcev této populaci.

klíčová slova:chronické onemocnění ledvin, cystatin C, amyloidní PET, stárnutí, kognitivní pokles a demence

Cistanche zlepšení funkce ledvin

ÚVOD

Chronické onemocnění ledvin(CKD) je stále více uznáván jako nezávislý rizikový faktor pro cerebrovaskulární onemocnění a pokles kognitivních funkcí. Tato souvislost se zdá být robustní i v pokročilém věku: v nejstarší starší kohortě dospělých žijících v komunitě ve věku 90 let a více naše skupina nedávno uvedla významnou souvislost mezi CKD (Chronické onemocnění ledvin) a incidentní demence, stejně jako infratentoriální mozkové mikrokrvácení. Mikrovaskulární onemocnění u CKD (Chronické onemocnění ledvin)zahrnuje hematoencefalickou bariérudysfunkcecerebrální mikrokrvácení, atrofie šedé hmoty a arteriolární neuropatologie; je řízena faktory, jako je chronický zánět, uremické toxiny a narušená autoregulace mozkového průtoku krve.

Cystatin C, nízkomolekulární (13 kDa) inhibitor proteázy produkovaný všemi jadernými buňkami v těle, je volně filtrován přes glomeruly a degradován proximálními tubulárními buňkami. Cystatin C se akumuluje v CKD a je platnějším odhademfunkce ledvin(odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, eGFR) než kreatinin u starších jedinců, protože není ovlivněn stravou ani svalovou hmotou. Ve srovnání s eGFR na bázi kreatininu je eGFR na bázi cystatinu C silnějším prediktorem výsledků mortality a křehkosti u starších kohort.

Zatímco onemocnění malých cév v mozku je u CKD dobře zavedeným fenoménem, ​​potenciální vztah mezi CKD a depozity amyloidu v mozku je méně jasný. Za zmínku stojí, že bylo hlášeno, že cystatin C se lokalizuje společně s amyloidem, který se agreguje v hipokampu a entorinálním kortexu u jedinců trpícíchAlzheimerova choroba. Navíc běžný polymorfismus genu cystatinu C byl spojen s rizikemAlzheimerova choroba. Proto jsme předpokládali, že vyšší hladina cystatinu C v krvi (pokročilejší CKD) bude spojena se zvýšenou mozkovou amyloidní zátěží.
图

Zobrazování amyloidních hustot pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) je nově vznikajícím nástrojem pro neinvazivní monitorování ukládání amyloidu (17). Amyloid-PET se zkoumá pro diagnostiku Alzheimerovy patologie a může mít využití při sledování odpovědi na léčbu (18, 19). Tento zobrazovací nástroj byl již dříve zkoumán v malé kohortě více než 90letých. V současné studii jsme zkoumali souvislost mezi zobrazením amyloidu s (a) kognitivní funkcí a (b) cystatinem C u nejstarší staré kohorty dospělých žijících v komunitě.

MATERIÁLY A METODY

Uvádíme výsledky z podskupiny účastníků The 90 plus Study, probíhající longitudinální studie stárnutí a demence u lidí ve věku 90 let nebo starších. Účastníci studie The 90 plus se rekrutovali ze dvou skupin: přeživší kohortní studie Leisure World, epidemiologické zdravotní studie založené v 80. letech 20. století mezi obyvateli Leisure World, komunity důchodců v Orange County v Kalifornii, kteří byli ve věku 90 nebo více let. 1. ledna 2003 nebo později, kdy byl zahájen zápis do The 90 plus Study, a více než 90letým obyvatelům Orange County v Kalifornii, kteří bydleli do 2-h jízdy od místa studie a připojili se ke studium prostřednictvím otevřeného náboru. Účastníci sami uvedli své datum narození, vzdělání a anamnézu. Institutional Review Board (IRB) University of California, Irvine (UC Irvine) schválila tuto studii.

Amyloidní PET sken

Zobrazování amyloidních denzit pomocí PET skenu je nově vznikajícím nástrojem pro neinvazivní monitorování ukládání amyloidu. V letech 2009 až 2020 podstoupilo 308 účastníků 10-min PET sken v čase ~50 minut po injekci 370 MBq Florbetapir F18. Po kontrole kvality a zarovnání všech nativních PET snímků se standardním templátovým prostorem byly vypočteny poměry standardních hodnot vychytávání (SUVR) s použitím referenční oblasti erodované cerebrální bílé hmoty. K získání mozkových indexů ukládání amyloidu jsme použili statisticky definovanou oblast zájmu (statROI) sestávající z precuneus a zadní cingulární kůry. Tato oblast byla vybrána, protože distribuce střední hodnoty SUVR produkovala maximální oddělení normálních jedinců od jedinců s kognitivní poruchou.

Cystatin C a eGFR

Odběr krve na cystatin C byl přidán do IRB protokolu v červenci 2014, byl odebírán v době PET skenu do dubna 2017. Od května 2017 je cystatin C měřen v době pravidelně plánované kontrolní návštěvy. Cystatin C odebraný v době PET skenování nebo v jeho blízkosti byl dostupný pro 166 z 308 účastníků. Sérový cystatin C byl měřen pomocí Latex Enhanced Immunoturbidimetric Method od Patologické a laboratorní služby UC Irvine Medical Center. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla vypočtena z cystatinu C na základěChronické onemocnění ledvin- Rovnice epidemiologické spolupráce (CKD-EPI), která zohledňuje věk a pohlaví (22). Pro analýzu byl vybrán vzorek krve odebraný nejblíže PET skenu.

Neuropsychologické vyšetření a hodnocení kognitivního stavu

Účastníci byli viděni každých 6 měsíců a byla jim poskytnuta standardní baterie 10 neuropsychologických testů indexujících více kognitivních domén a včetně Modified Mini-Mental State Examination (3MS) vyškolenými a certifikovanými psychometry. Účastníci také podstoupili neurologické vyšetření u neurologických vyšetřovatelů (vyškolení lékaři nebo zdravotní sestry), aby se určil kognitivní stav (normální, kognitivní porucha, žádná demence [CIND] nebo demence). Během této návštěvy byla také aktualizována anamnéza. Pro analýzu byla vybrána návštěva nejblíže PET skenu.

Analýza dat

Průměry a standardní odchylky (SD) PET statROI byly vypočteny pro demografické kategorie, anamnézu a kognitivní stavy. Rozdíly v průměrech byly testovány pomocí t-testů a analýzy rozptylu (s post-hoc analýzou pro vícenásobné srovnávací testy průměrů). Spearmanova ranková korelace a parciální korelační koeficienty byly vypočteny pro věk, eGFR a PET statROI. Spearmanův korelační koeficient mezi PET statROI a CKD(Chronické onemocnění ledvin) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS verze 9.4 pro Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

VÝSLEDEK

Ze 3{{1{15}}}}8 účastníků s amyloidním PET skenem bylo měření cystatinu C dostupné u 166 účastníků. Z těchto 166 bylo 101 (61 procent) žen a průměrný věk byl 93 let. Většina účastníků (n=94) dokončila odběr krve na cystatin C a amyloidní PET sken ve stejný den; všichni kromě 10 účastníků dokončili amyloidní PET sken do 90 dnů od měření cystatinu C. Cystatin C se pohyboval v rozmezí 0.72-3,02 mg/l (průměr 1,59, SD 0,54) a eGFR se pohyboval v rozmezí 14 až 92 ml/min/1,73 m2 (průměr 40,7, SD 18,7). Počet účastníků podle ČKD(Chronické onemocnění ledvin)stádium byly: CKD stádium 2, n=29 (17 procent); CKD stadium 3a, n=27 (16 procent); CKD stadium 3b, n=54 (33 procent); CKD stadium 4, n {{10}} (32 procent); a CKD stadium 5, n=3 (2 procenta). PET statROI se pohybovala 0.59-0,93 (průměr 0,76, SD=0,07).

Tabulka 1 uvádí průměr ± SD PET statROI podle charakteristik účastníků u 166 účastníků s měřením cystatinu C. Ani pohlaví, vzdělání, kouření ani žádná z proměnných v anamnéze nesouvisely s PET statROI. Při zkoumání větší kohorty 3{{10}}8 účastníků se zobrazením PET se účastníci s měřením cystatinu C vs. bez měření cystatinu C (166 vs. 142 účastníků) lišili pouze v onemocnění koronárních tepen (9 vs. 18 procent, p=0.02; údaje nejsou zobrazeny). Tyto dvě skupiny se nelišily v indexu tělesné hmotnosti ani v hormonu stimulujícím štítnou žlázu, což jsou faktory, které mohou modifikovat hladiny cystatinu C. Neměli jsme žádné informace o zánětlivých markerech, jako je C reaktivní protein. Průměrná statROI byla významně vyšší u pacientů s demencí (0,84) než u pacientů s normální kognicí (0,75) nebo CIND (0,76), p=0,004. V analýze podskupin 94 účastníků, kteří měli tentýž den odběr krve s cystatinem C a amyloidní PET sken, zůstala souvislost s kognitivní poruchou konzistentní a významná (p=0 0,01). PET statROI nekoreloval s cystatinem C (r=0,09), eGFR (-0,09) nebo věkem (r=0,12) (tabulka 2 a obrázek 1) nebo s CKD(Chronické onemocnění ledvin)fáze (r=0.05) (tabulka 3)

DISKUSE/ZÁVĚR

Současná studie prokazuje významnou souvislost mezi mozkovou amyloidní zátěží (měřenou na PET skenu) a kognitivním poškozením u nejstarší starší kohorty ze studie The 90 plus, ale žádnou souvislost mezi cystatinem C eGFR nebo stádiem CKD a mozkovou amyloidní zátěží. Již dříve jsme zaznamenali významnou souvislost mezi CKD(Chronické onemocnění ledvin)indexy cerebrálního mikrovaskulárního onemocnění a kognitivního poklesu ve stejné kohortě. Celkově naše práce naznačuje, že pokleslfunkce ledvina mozková amyloidová zátěž ovlivňuje poznávání prostřednictvím různých patofyziologických cest.

I když u CKD byly hlášeny vyšší hladiny amyloidu v séru(Chronické onemocnění ledvin)pacientů, může to být způsobeno sníženou renální clearance amyloidu. Naše současná studie na nedialyzované starší kohortě je v souladu se zprávou Reusche et al. post mortem analýzy od 50 pacientů v konečném stádiuselhání ledvinna chronické hemodialýze. Žádné zvýšeníAlzheimerova chorobabyla pozorována morfologie ve srovnání s věkově odpovídajícími kontrolami. V současné studii jsme nenašli žádný vztah mezi CKD(Chronické onemocnění ledvin) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 let, kde eGFR byla relativně zachována (medián eGFR 73 s mezikvartilním rozsahem 60-84 ml/min/1,73 m2), CKD bylo spojeno s kognitivním poklesem v průběhu času, ale nebylo spojeno se zobrazovacími rysyAlzheimerova choroba(kortikální amyloidní a hipokampální atrofie). Silnou stránkou současné studie je použití měření eGFR cystatinu C, která nejsou modifikována dietou ani svalovou hmotou, a proto jsou validnější než eGFR na bázi kreatininu u starších jedinců.

Na rozdíl od nedostatečného spojení s patologií spojenou s Alzheimerovou chorobou předchozí práce nás a dalších prokázala souvislost mezi CKD(Chronické onemocnění ledvin) a cerebrální mikrovaskulární onemocnění. Onemocnění malých cév mozku spojené s CKD zahrnuje mikrokrvácení, mikroinfarkt, lakuny, bílou hmotu nebo globální atrofii a arteriosklerózu. V předchozí analýze kohorty The 90 plus Study nižšífunkce ledvinkoreluje s narušenou globální kognicí, exekutivní funkcí a zrakově-prostorovou schopností; infratentoriální mikrokrvácení; a nižší objem šedé hmoty (4). Riziko incidentní demence u nejvyššího tertilu cystatinu C bylo 3,81 (upraveno podle věku, pohlaví, vzdělání a komorbidních stavů) a bylo zmírněno, když byla do rizikového modelu zahrnuta mikrokrvácení, což naznačuje, že vliv CKD na kognitivnídysfunkceje částečně zprostředkováno mikrokrvácením. U 2 526 účastníků z populační Rotterdamské studie byla nižší eGFR založená na cystatinu C spojena s vyšší prevalencí lakun a větším objemem lézí bílé hmoty. Je důležité si uvědomit, že určité rizikové faktory proAlzheimerova chorobajsou prominentní u CKD, včetně vaskulárníchdysfunkcea zvýšený sérový homocystein. Vzhledem k těmto sdíleným rizikovým faktorům existují studie, které korelují CKD s rizikemAlzheimerova chorobavyžadují pečlivý výklad. V současné studii hodnocení amyloidu, který je patologickým substrátem pro Alzheimerovu chorobu, nekorelovalo sfunkce ledvin. 

Uvědomujeme si několik studijních omezení. Studie 90 plus poskytuje robustní longitudinální údaje o jednotlivcích ve věku 90 let a starších, ale protože většina účastníků jsou běloši, vysoce vzdělaní a středně zámožní, výsledky nemusí být zobecnitelné na jiné skupiny populace. Nemůžeme vyloučit zkreslení přežití, protože jedinci žijící v komunitě ve studii The 90 plus mají relativně dobré kardiovaskulární zdraví a nemají pokročilé CKD. Naše studie může být nedostatečná k odhalení souvislosti mezi CKD(Chronické onemocnění ledvin)a mozková amyloidní zátěž. A konečně, ačkoli většina účastníků (n=94) měla měření cystatinu C a amyloidní PET zobrazení ve stejný den, interval mezi PET zobrazením a odběrem krve pro cystatin C se měnil. Nicméně analýza podskupin omezená na účastníky, kteří měli tentýž den měření cystatinu C a amyloid-PET zobrazení, prokázala konzistentní pozitivní souvislost mezi vyšší statROI a horším kognitivním poškozením, což naznačuje, že celkové analýzy skupiny zůstávají reprezentativní.

Stručně řečeno, odhad cystatinu Cfunkce ledvinnebyla spojena s mozkovou amyloidní zátěží u dospělých > 90 let. Předchozí práce nás a dalších prokázaly nezávislou souvislost mezi CKD s kognicemi a cerebrálním mikrovaskulárním onemocněním. Tato zjištění naznačují, že kognitivní porucha u CKD(Chronické onemocnění ledvin)populace do značné míry odráží spíše vaskulární než amyloidní patologii.

Od: „Funkce ledvin nesouvisí s mozkovou amyloidní zátěží na PET Imaging v The 90 plus Study Cohort“ od Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al.

Hranice v medicíně |www.frontiersin.org. 6. září 2021|Svazek 8|Článek 671945