Jak Cistanche pomáhá pacientům s IgA nefropatií?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Předem specifikovaná analýza studie DAPA-chronické onemocnění ledvin prokazuje účinky dapagliflozinu na závažné nežádoucí účinky na ledviny u pacientů s IgA nefropatií

klíčová slova: IgA, nefropatie, ledviny

Imunoglobulin A (IgA) nefropatieje běžnou formou glomerulonefritidy, která i přes použití blokátorů renin-angiotensin-aldosteronového systému a imunosupresiv často progreduje doledvinaselhání. V Dapagliflflozin a prevence nepříznivých výsledků vChronické onemocnění ledvinve studii dapagliflozin snížil rizikoledvinaselhání a prodloužené přežití u účastníků schronické onemocnění ledvins diabetem 2. typu a bez něj, včetně diabetiků s diabetemIgAnefropatie. Účastníci s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) 25-75 ml/min/1,73 m2 a poměrem albuminu ke kreatininu v moči 200-5000 mg/g (22.6-565 mg/mol) byli randomizováni k dapagliflozinu 10 mg nebo placebu jako doplněk standardní péče. Primárním složeným cílovým parametrem byl trvalý pokles eGFR o 50 procent nebo více v konečné fáziledvinanemoc nebo smrtledvinaonemocnění nebo kardiovaskulární příčiny. Z 270 účastníků sIgA nefropatie(254 [94 procent] potvrzeno předchozí biopsií), 137 bylo randomizováno k léčbě dapagliflozinem a 133 k placebu a sledování po dobu mediánu 2,1 roku. Celkově byl průměrný věk 51,2 let; střední eGFR, 43,8 ml/min/1,73 m2; a medián poměru albuminu ke kreatininu v moči, 900 mg/g. Primární výsledek se objevil u šesti (4 procenta) účastníků na dapagliflozinu a 20 (15 procent) na placebu (poměr rizika 0,29; 95procentní interval spolehlivosti, 0,12, 0,73). Průměrné míry poklesu eGFR u dapagliflozinu a placeba byly L3,5 a L4,7 ml/min/1,73 m2/rok, v daném pořadí. Dapagliflozin snížil poměr albuminu ke kreatininu v moči o 26 procent ve srovnání s placebem. Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení studovaného léku byly podobné u dapagliflozinu a placeba. V této populaci bylo méně závažných nežádoucích účinků dapagliflozinu a žádné nové poznatky o bezpečnosti. Tedy u účastníků sIgA nefropatiedapagliflozin snížil rizikochronické onemocnění ledvinprogrese s příznivým bezpečnostním profilem.

Cistanche léčeníChronické onemocnění ledvinúčinně

IgA nefropatieje celosvětově nejběžnějším primárním glomerulárním onemocněním.1 Navzdory pokroku v našem chápání jeho patogeneze se léčebné strategie za poslední 2 až 3 desetiletí změnily jen málo.2 za 4 až 15 let (průměrně 6,1 let) se přibližně 30 procent pacientů sIgA nefropatiepostupovat doledvinaselhání a rizikové faktory pro zhoršeníledvinafunkce zahrnují sníženou odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR), přetrvávající proteinurii a hypertenzi.

Neexistují žádné komerčně dostupné terapie specifické pro onemocněníIgA nefropatie,4 částečně proto, že žádné rozsáhlé, randomizované klinické studie neprokázaly snížení mortality nebo závažné nežádoucí účinkyledvinanebo kardiovaskulární příhody s jakýmkoli terapeutickým zásahem. Zavedený léčebný přístup u většiny pacientů sIgA nefropatie is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) v globálních doporučeních pro klinickou praxi.6 Rybí olej je také doporučenou možností léčbyIgA nefropatiezaloženo na smíšených datech z převážně podhodnocených klinických studií a příznivém bezpečnostním profilu.7 AčkoliIgA nefropatieje imunitně zprostředkované onemocnění, které pochází ze slizniceIgAtvořící cirkulující imunitní komplexy, které se ukládají v mezangiu,1 role imunosupresivní terapie zůstává kontroverzní a je obvykle vyhrazena pro pacienty, kteří nereagují na podpůrná opatření. Mnoha pacientům je nabídnuta léčba kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva, jako je azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklofosfamid nebo rituximab, a to i přes nedostatek konsenzu o tom, zda přínosy těchto terapií převažují nad riziky.

Dapagliflozin je inhibitor kotransportéru sodíku a glukózy-2 (SGLT2), který snižuje reabsorpci glukózy v proximálním stočeném tubululedvina, čímž se zvyšuje vylučování glukózy močí.8 Protože zlepšují kontrolu glykémie, byly inhibitory SGLT2 původně vyvinuty pro léčbu diabetu 2. typu. Následně ve velkých studiích kardiovaskulárních výsledků, které zahrnovaly účastníky s diabetem 2. typu, empagliflozin, kanagliflozin a dapagliflozin zpomalily rychlost poklesu eGFR a snížily albuminurie, přičemž podobný trend eGFR byl pozorován u ertugliflozinu.9–12 U diabetu 1. a 2. typu klinické studie prokázaly, že při zahájení léčby inhibitory SGLT2 došlo k časnému a reverzibilnímu snížení eGFR, a to i u účastníků s dobrou glykemickou kontrolou,13–15 což naznačuje, že inhibitory SGLT2 snižují intraglomerulární tlak, což může dlouhodobě zachovatledvinafunkce. Stejný účinek byl také pozorován u pacientů s proteinuriíchronické onemocnění ledvinbez diabetu,16 poskytuje zdůvodnění pro použití těchto látek jako renoprotektivních terapií u pacientů schronické onemocnění ledvinz jiných příčin než je diabetes.

Dapagliflflozin a prevence nežádoucích účinků vchronické onemocnění ledvinZkušební (DAPA-chronické onemocnění ledvin) testovali hypotézu, že poškození-zmrazené bylo lepší než placebo ve snížení rizika závažných nežádoucích účinkůledvinaa kardiovaskulární příhody a také prodloužení celkového přežití u široké skupiny jedinců s proteinuriíchronické onemocnění ledvin.17 Primární výsledky ukázaly, že u pacientů schronické onemocnění ledvin, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost diabetu 2. typu a bez ohledu nachronické onemocnění ledvinetiologie, dapagliflozin významně snížil riziko primárního kombinovaného výsledku a sekundárních výsledků, včetně mortality ze všech příčin, ve srovnání s placebem.18 Jak bylo uvedeno dříve, DAPA-chronické onemocnění ledvinstudie zahrnovala 270 účastníků s diagnózouIgA nefropatie.19 V této předem specifikované analýze jsme zkoumali účinky dapagliflozinu na progresichronické onemocnění ledvina další závažné nepříznivéledvinaa kardiovaskulární příhody u pacientů sIgA nefropatie.

METODY

Návrh pokusu a účastníci studie

DAPA-chronické onemocnění ledvinbyla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie provedená na 386 studijních místech ve 21 zemích. Studie byla navržena tak, aby zhodnotila účinky dapagliflozinu naledvinaa kardiovaskulární výsledky u pacientů schronické onemocnění ledvins diabetem 2. typu nebo bez něj a byl registrován u ClinicalTrials.gov jako NCT03036150. Zkoušku schválily etické komise v každém zúčastněném centru. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas před zahájením jakéhokoli postupu specifického pro studii. Dohled zajistil nezávislý výbor pro monitorování dat. Protokol studie, plán statistické analýzy a kritéria způsobilosti pacientů byly publikovány již dříve, stejně jako články popisující design studie, základní charakteristiky, primární výsledky a výsledky stratifikované podle stavu diabetu a anamnézy kardiovaskulárního onemocnění.

Stručně řečeno, způsobilí účastníci měli eGFR mezi 25 a 75 ml/min na 1,73 m2 a poměr albuminu ke kreatininu v moči (UACR) mezi 200 a 5 000 mg/g (22,6–565,6 mg/mmol) a dostávali stabilní dávku inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátor receptoru pro angiotenzin (ARB) po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením do studie, pokud není kontraindikováno. Kritéria vyloučení zahrnovala pacienty, kteří dostávali primární nebo sekundární imunoterapiiledvinaonemocnění během předchozích 6 měsíců před zařazením do studie.

Základní kategorizace příčinledvinachoroba

Při screeningové návštěvě vyšetřovatelé zaznamenali diagnózuledvinaonemocnění a byli požádáni, aby uvedli, zda tato diagnóza byla založena na informacích získaných od předchozíholedvinabiopsie.IgA nefropatiebyla zařazena jako předem specifikovaná kategorie mezi účastníky s glomerulonefritidou.

Randomizace a studijní postupy

As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000 mg/g). Pracovníci studie (kromě nezávislého výboru pro monitorování dat) a účastníci byli zaslepeni, pokud jde o přidělení léčby. Lék a placebo byly identicky zabaleny, s jednotným vzhledem tablet, značením a rozvrhem podávání. Po randomizaci proběhly studijní návštěvy po 2 týdnech, po 2, 4 a 8 měsících a poté v 4-měsíčních intervalech. Při každé návštěvě byly odebrány vzorky krve a moči pro laboratorní posouzení, byly zaznamenány vitální funkce a byly shromážděny informace o potenciálních koncových bodech studie, nežádoucích účincích, souběžných terapiích a adherenci ke studovanému léku. Studie byla předčasně zastavena z důvodu jasné účinnosti na základě doporučení nezávislého výboru pro monitorování údajů.

Bezpečnostní analýzy zahrnovaly všechny účastníky, kteří prošli randomizací a dostali alespoň jednu dávku studovaného léku. Během studie byla shromážděna data o vybraných nežádoucích účincích. Ty zahrnovaly závažné nežádoucí příhody, nežádoucí příhody vedoucí k přerušení podávání studovaného léku a nežádoucí příhody, které byly předmětem zájmu, včetně velké hypoglykémie a potenciální diabetické ketoacidózy. Závažná hypoglykémie byla definována podle následujících kritérií, potvrzených zkoušejícím: příznaky vážné poruchy vědomí nebo chování, potřeba vnější pomoci, intervence k léčbě hypoglykémie a rychlé zotavení z akutních příznaků po intervenci.

Cistanchemůže zlepšitledvinafungovat a léčitledvinanemocí.

Výsledky

Primárním výsledkem studie byl složený cílový ukazatel trvalého 50procentního poklesu eGFR (potvrzeného druhým sérovým kreatininem po nejméně 28 dnech), nástup konečného stadialedvinaonemocnění (ESKD; definováno jako udržovací dialýza po dobu nejméně 28 dnů,ledvinatransplantace nebo eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">ledvinaonemocnění nebo kardiovaskulární příčiny. Sekundárními výsledky v hierarchickém pořadí byly aledvina-specifický výsledek, podobný primárnímu výsledku, ale s vyloučením kardiovaskulárního úmrtí; složený cílový ukazatel kardiovaskulární smrti nebo hospitalizace pro srdeční selhání; a úmrtnost ze všech příčin. Nezávislá komise pro posuzování příhod posoudila všechny klinické koncové body pomocí těchto předem specifikovaných definic koncových bodů.

Statistická analýza

Předem specifikovali jsme analýzy účinků dapagliflflozinu na primární a sekundární cílové parametry účinnosti u účastníků podle etiologieledvinaonemocnění, s kategorií glomerulonefritidy dále podkategorizované podle základní příčiny, včetněIgAnefropatie. Zahrnuli jsme data od všech randomizovaných pacientů podle principu intence-to-treat. Údaje studie v tabulkách a textu jsou prezentovány jako průměr SD (nebo průměr SE pro data sklonu) nebo jako medián s 25. a 75. percentilovým rozsahem.

Sestavili jsme řadu Coxových regresních modelů proporcionálních rizik, stratifikovaných podle diabetu 2. typu a UACR a upravených pro výchozí eGFR, abychom odhadli poměr rizik (HR) a 95procentní intervaly spolehlivosti (CI; dapagliflozin versus placebo) pro primární složený cílový parametr, sekundární koncové body a předem specifikované výzkumné koncové body. Hodnotili jsme také účinky dapagliflozinu oproti placebu v podskupinách podle výchozí hodnoty eGFR a UACR. Testování heterogenity bylo provedeno přidáním interakčních pojmů mezi eGFR nebo UACR, přizpůsobených jako spojité proměnné, a randomizovaného přiřazení léčby k relevantnímu Coxově modelu. Analýza citlivosti byla omezena na účastníky s biopsií potvrzenouIgA nefropatie.

Účinky dapagliflozinu na průměrný sklon eGFR při léčbě byly analyzovány proložením 2-lineárního spline modelu se smíšenými účinky sklonu (s uzlem v týdnu 2) na hodnoty eGFR, s náhodným úsekem a náhodnými sklony pro léčbu. Předpokládalo se, že matice rozptylu a kovariance je nestrukturovaná (tj. čistě závislá na datech). Průměrný celkový sklon byl vypočítán jako vážená kombinace krátkodobých a dlouhodobých sklonů, aby odrážel průměrnou rychlost změny eGFR do poslední návštěvy při léčbě. Také jsme vizuálně prezentovali vzorec změny průměrného eGFR pomocí přístupu s omezenou maximální pravděpodobností opakovaných měření. Tato analýza zahrnovala fixní, kategorické účinky léčby, návštěvy a interakce mezi jednotlivými návštěvami, stejně jako kontinuální, fixní kovariáty výchozí eGFR a výchozí interakce eGFR podle návštěvy. Stejný přístup opakovaných měření byl použit k přizpůsobení změny systolického krevního tlaku a UACR v průběhu času. Všechny analýzy byly provedeny pomocí SAS verze 9.4 (SAS Institute) nebo R verze 4.0.2 (R-Foundation).

Role zdroje financování

Zadavatel studie se podílel na návrhu studie, analýze, interpretaci dat, psaní zprávy a rozhodnutí předložit článek k publikaci.

VÝSLEDEK

Studie zahrnovala 270 účastníků, kteří byli hlášeni vyšetřovatelemIgA nefropatie, z nichž 254 (94 procent) mělo aledvinabiopsie k potvrzení této diagnózy. Z těchto 270 účastníků bylo 137 randomizováno na dapagliflflozin a 133 na placebo. Účastníci zařazení do dapagliflflozinu nebo placeba měli podobné základní charakteristiky (tabulka 1). Celkově byl průměrný věk 51,2 let, 67,4 procenta byli muži, 58,9 procenta Asiatů a 14,1 procenta mělo diabetes 2. typu. Průměrná eGFR (SD) byla 43,8 (12,2) ml/min na 1,73 m2 a medián UACR (25.–75. percentilové rozmezí) byl 900 mg/g (540–1515 mg/g). Průměrný celkový systolický a diastolický krevní tlak byl 127 (15) a 79 (11) mm Hg. Medián sledování byl 2,1 roku (minimum-maximum, 0,025–3,2 roku).

Účinky dapagliflflozinu na primární kompozit a další cílové parametry

Primární složený výsledek se objevil u 6 (4 procenta) účastníků ve skupině dapagliflflozinu a u 20 (15 procent) účastníků ve skupině s placebem (HR, 0.29 [95procentní CI, {{9 }},12–0,73]; P ¼ 0,005; obrázky 1a a 2). Rozdíl v absolutním riziku byl 10,7 procenta [95 procent CI, 17,6 procenta až 3,7 procenta]). Podobné výsledky jsme pozorovali u sekundárníholedvina-specifický výsledek (HR, 0,24 [95 procent CI, 0.09– 0,65; P ¼ 0.{{18 }}{{20}}2], obrázky 1b a 2). U pěti účastníků (4 procenta) ve skupině s dapagliflflozinem a u 16 (12 procent) ve skupině s placebem se během studie vyvinula ESKD (HR, 0,30 [95 procent CI, 0,11–0,83]; nebyl žádný důkaz, že účinek dapagli P ¼ 0,014, obrázek 2).

Nebylo prokázáno, že by účinek poškození P ¼ 0.014; Obrázek 2). zmrazené na primární složený cílový bod se lišily napříč podskupinami definovanými předem specifikovanými základními kategoriemi eGFR a UACR (obrázek 3). Ve srovnání s účastníky s eGFR 45 ml/min na 1,73 m2 nebo UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g. V těchto vysoce rizikových podskupinách byla HR pro primární složený výsledek 0,41 (95% CI, 0,15–1,14) a 0,27 (95% CI, 0,09–0,82). Rozdíly v absolutním riziku pro primární složený výsledek u účastníků s výchozí hodnotou eGFR<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g

byly 9,2 procenta (95 procent CI, 20.0 procenta ku 1,5) a 18,3 procenta (95 procent CI, 31,0 procenta ku 5,7 procentům).

Analýzy citlivosti pro primární cílový parametr Účinky dapagliflozinu u účastníků s biopsií potvrzenouIgA nefropatiebyly v souladu s celkovými analýzami; HR pro primární složený cílový bod byla {{0}},28 (95procentní CI, 0,11–0,72; P ¼ 0,005) a pro sekundárníledvina-specifický koncový bod byl 0,23 (95 procent CI, 0.09–0,63; P ¼ 0,002; obrázek 1c a d).

Když byl zkoumán účinek dapagliflozinu na primární složený cílový ukazatel u účastníků sIgA nefropatiena základě jejich výchozího stavu diabetu byl u pacientů bez diabetu konzistentní účinek (HR [95 procent CI], 0,32 [0,13–0,82]; P ¼ 0.013). V 38 účastnících sIgA nefropatiea diabetu 2. typu na počátku studie došlo pouze k jedné příhodě (u účastníka randomizovaného k placebu), a proto nebylo možné provést podrobnější analýzu.

Účinky dapagliflozinu na kontinuální výsledky

Sklony nejmenších čtverců eGFR od výchozí hodnoty do konce léčby ve skupinách s dapagliflozinem a placebem byly 3,5 (SE, 0,5) a 4,7 (SE, 0,5) ml/min na 1,73 m2 za rok, což vede k rozdílu mezi skupinami 1,2 ml/min na 1,73 m2 za rok (95procentní CI, 0,12 až 2,51 ml/min na 1,73 m2 za rok; obrázek 4a). Během prvních 2 týdnů bylo snížení eGFR větší ve skupině s dapagliflozinem než ve skupině s placebem (3,4 [0,4] vs. 0,5 [0,4] ml/ min na 1,73 m2). Poté byla roční průměrná změna eGFR menší u dapagliflozinu ve srovnání s placebem (2,2 [{{4{44}}}},5] a 4,6 [0,47], v tomto pořadí), což vedlo k rozdílu mezi skupinami 2,4 ml/min na 1,73 m2 za rok (95procentní CI, 1,08–3,71 ml/min na 1,73 m2 za rok).

Na začátku byl medián UACR (rozmezí 25.–75. percentilu) ve skupinách s dapagliflozinem a placebem 890 (558–1472) mg/g a 903 (501– 1633) mg/g, v daném pořadí. Průměrný procentuální rozdíl v UACR mezi poškozením zmrazeným a placebem ve 4. měsíci byl 35.{25}} procent (95 procent CI, 51.0 procent až 18,9 procent; P < 0,001="" ).="" tento="" rozdíl="" v="" uacr="" přetrvával="" po="" celou="" dobu="" sledování,="" což="" vedlo="" k="" průměrnému="" rozdílu="" nejmenších="" čtverců="" ve="" změně="" oproti="" výchozí="" hodnotě="" v="" uacr="" mezi="" dapagliflozinem="" a="" placebem="" během="" sledování="" 26="" procent="" (95="" procent="" ci,="" 37,0="" procenta="" až="" 14,0="" procent;="" p="">< 0,001="" obrázek="">

Na začátku byly průměrné hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku ve skupině s dapagliflozinem a placebem 127,7 mm Hg a 127.0 mm Hg, respektive 78,7 mm Hg a 79,5 mm Hg. Během sledování byly krevní tlaky nižší u pacientů randomizovaných k léčbě dapagliflozinem. Průměrný rozdíl v systolickém a diastolickém krevním tlaku mezi skupinami s dapagliflozinem a placebem byl 3,5 (95% CI, 5,7 1,3; P ¼ 0.002) a 2,2 (95% CI, 3,70,8 P=0,003) mm Hg, v tomto pořadí (obrázek 4c a d).

Bezpečnost

Celkově byly nežádoucí účinky vedoucí k vysazení studovaných léků podobné ve skupinách s dapagliflozinem a placebem. U dapagliflozinu bylo ve srovnání s placebem méně závažných nežádoucích účinků (tabulka 2). U žádného z účastníků se nerozvinula velká hypoglykémie. Nevyskytly se žádné případy diabetické ketoacidózy.

DISKUSE

DAPA-chronické onemocnění ledvinstudie hodnotila účinek dapagliflozinu, 10 mg, u pacientů schronické onemocnění ledvinv důsledku několika různých základních etiologií, z nichž všichni měli albuminurii. Vyšetřovatelem hlášené příčinychronické onemocnění ledvinbyly shromážděny v době registrace účastníků. Po cukrovcenefropatiea ischemická/hypertenznínefropatie, účastníci sIgA nefropatie(n ¼ 270) tvořili třetí největší skupinu s jediným specifickýmledvinaonemocnění.19 Diagnóza IgAnefropatiebyl založen na aledvinabiopsie u 94 procent těchto účastníků. V této předem specifikované analýze prokazujeme, že mezi účastníky sIgA nefropatiedapagliflozin snížil riziko primárního kompozitního výsledku o 71 procent a sekundárníholedvina-specifický výsledek o 75 procent . Souhlasím s tím, že tato studie zahrnovala malou podskupinu DAPA-chronické onemocnění ledvinúčastníků a že počet událostí byl také malý, žádná předchozí zkouška žádného terapeutického činidlaIgA nefropatieprokázal účinek tohoto rozsahu.

Kritéria zařazení pro DAPA-chronické onemocnění ledvinvyžadovalo, aby účastníci dostávali stabilní dávku ACEi nebo ARB po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením do studie, pokud tyto léky nebyly kontraindikovány. Současné mezinárodní směrnice doporučují použití ACEi/ARB u pacientů sIgA nefropatieand proteinuria (>1 g/d) s titrací nahoru v závislosti na krevním tlaku.6 Důkazy pro použití terapie ACEi/ARB vIgA nefropatieje založeno převážně na malých studiích s krátkým trváním, které prokazují příznivé změny v biochemických parametrech, přičemž žádná studie neprokazuje snížení progrese doledvinaselhání.22–24 Přínosy terapie ACEi/ARB podporují také data extrapolovaná z větších studií, které zahrnovaly širší spektrum pacientů s nediabetickýmiledvinaonemocnění a albuminurie.25,26 Vzhledem k nedostatku studií řízených událostmi vIgA nefropatiekliničtí lékaři a pacienti pravděpodobně uvítají nový terapeutický přístup, který lze použít jako doplněk k léčbě ACEi/ARB (nebo tam, kde je léčba ACEi/ARB kontraindikována).

DAPA-chronické onemocnění ledvinstudie vyloučila účastníky, kteří dostávali primární nebo sekundární imunoterapiiledvinaonemocnění během 6 měsíců před zařazením. Několik klinických studií vIgA nefropatieposoudili imunosupresivní režimy. Metaanalýza publikovaná v roce 2012 naznačovala, že přínosy plynou z použití kortikosteroidní terapie, ale bylo zaznamenáno, že studie zahrnuté do metaanalýzy byly malé a nekvalitní, s nepříznivými výsledky, které nebyly plně hlášeny.27 Od té doby byly větší klinické studie se zabývaly úlohou steroidů v léčběIgA nefropatie. Terapeutické hodnocení steroidů vIgANefropatieGlobální (TESTING) studie zahrnovala 262 účastníků s eGFR 20 až 12{8}} ml/min na 1,73 m2 a proteinurií, randomizovaně k perorálnímu methylprednisolonu (0,6–0,8 mg/kg za den) nebo odpovídajícím placebo po dobu 2 měsíců, před odstavením po dobu 4 až 6 měsíců.28 Primárním složeným cílovým parametrem byla ESKD nebo 40procentní pokles eGFR, což nebylo možné plně posoudit, protože studie byla předčasně ukončena z důvodu nadměrného množství závažných nežádoucích příhod vyskytujících se v účastníci randomizovaní na methylprednisolon. Nábor byl od té doby restartován s upraveným režimem steroidů (ClinicalTrials.gov NCT01560052). Podpůrná versus imunosupresivní terapie progresivníIgA nefropatie (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40 procent) po až 10 letech sledování.

Alternativním přístupem k imunosupresi je použití formulace glukokortikoidu budesonidu, která se zaměřuje na lymfoidní tkáně spojené se sliznicí ve střevě. Ve studii fáze 2b, která zahrnovala 150 pacientů, byl účinek Nefeconu u pacientů s primárníIgA nefropatieve studii NEFIGAN (Risk of Developing End-stage Renal Disease – NEFIGAN) snížil budesonid poměr proteinů ke kreatininu v moči a stabilizoval pokles eGFR ve srovnání s placebem u pacientů, kteří již užívali ACEi/ARB.31 Lék je nyní hodnocen v probíhající fázi 3 studie (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03643965).32 Další potenciální terapeutické přístupy, z nichž některé jsou hodnoceny v probíhajících studiích, zahrnují inhibici endotelinu-1 (NCT04663204 a NCT04573478), inhibici aktivace komplementu a inhibitory proteazomu.

Naše zjištění vIgA nefropatiepodskupina DAPAchronické onemocnění ledvinjsou v souladu s nálezy z jiných menších mechanistických studií s inhibitory SGLT2 u pacientů bez diabetu.16 V malé zkřížené studii zahrnující pacienty s proteinuriíchronické onemocnění ledvinale bez cukrovky, z nichž téměř 50 procent měloIgA nefropatie10 mg dapagliflozinu vedlo ke krátkodobému, ale reverzibilnímu snížení naměřené rychlosti glomerulární filtrace, což naznačuje, že dapagliflozin snižuje intraglomerulární tlak v souladu s pozorováním u pacientů s diabetem. Kromě toho studie ukázala, že dapagliflozin snižoval tělesnou hmotnost a zvyšoval hematokrit, což naznačuje zvýšenou glykosurii a natriurézu.16 Předpokládá se, že tyto fyziologické změny zachovají dlouhodobéledvinajak bylo pozorováno v současné studii. I když mechanismy, kterými inhibitory SGLT2 chráníledvinafunkce nejsou plně objasněny, další navrhované cesty zahrnují potlačení zánětu a fibrózy, pravděpodobně prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron, a snížení ischemie vledvina.

Naše zjištění mají klinické důsledky pro léčbu pacientů sIgA nefropatiekteří sdílejí klinické charakteristiky účastníků studie a kteří již užívají blokádu systému renin-angiotenzin-aldosteron.

DAPA-chronické onemocnění ledvinje první studie řízená událostmi s inhibitorem SGLT2, která zahrnuje pacientychronické onemocnění ledvinkvůli řadě základních etiologií, včetně pacientů sIgA nefropatiea prokázat příznivý účinek na závažné nepříznivé účinkyledvinaUdálosti. Prokázali jsme významný rozdíl v absolutním riziku v primárním kompozitním výsledku studie, který se rozšířil na pacienty s nižší výchozí hodnotou eGFR a vyšší výchozí albuminurií. Dapagliflozin byl dobře snášenIgA nefropatiepopulace, což potvrzuje jeho zavedený bezpečnostní profil. Klinici budou ujištěni skutečností, že u účastníků sIgA nefropatiepříjem dapagliflozinu. Ačkoli jsou tyto výsledky povzbudivé, probíhající EMPALEDVINYsoud (The Study of Heart andledvinyOchrana Empagliflflozinem; Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03594110) získal větší populacichronické onemocnění ledvinpacientů a pravděpodobně vrhne více světla na bezpečnost inhibitorů SGLT2 u pacientů sIgA nefropatie.

Cistancheumí poraditIgAnefropatiea chránitledviny.

Pokud jde o omezení, DAPA-chronické onemocnění ledvinstudie nebyla speciálně navržena k testování naší hypotézy u pacientů sIgA nefropatie(např. jsme neměli k dispozici údaje o skóre MEST-C) a relativně malá velikost vzorku v této podskupině omezovala přesnost odhadů účinků léčby na koncové body studie. Zde prezentovaná analýza však byla zahrnuta do původního návrhu studie, aniž by bylo předem známo, s kolika účastníkyIgA nefropatiebude nakonec zapsán. Až po dokončení náboru jsme se dozvěděli, že největší počet účastníků s glomerulární chorobou měl diagnózuIgA nefropatie. Dalším omezením je, že 6 procent (16) IgAnefropatieúčastníci nepodstoupili aledvinabiopsie. DiagnózaIgA nefropatieu těchto účastníků byla založena na klinické bystrosti zkoušejícího a někteří nebo všichni měli další glomerulární respledvinachoroba. Vyloučení těchto 16 pacientů naše závěry nezměnilo. Kromě toho, ačkoli bychom rádi hodnotili mortalitu a kardiovaskulární koncové body u účastníků sIgA nefropatiezemřeli pouze 3 účastníci (2 na kardiovaskulární onemocnění) a pouze 1 účastník byl hospitalizován pro srdeční selhání. Malý počet příhod tedy znemožňoval naši schopnost posoudit účinek dapagliflozinu na tyto koncové body vIgA nefropatiepodskupina. Dalším omezením bylo, že data eGFR nebyla sbírána po vysazení studovaného léku. Nebyli jsme proto schopni určit, zda počáteční snížení eGFR bylo po vysazení dapagliflozinu reverzibilní. Konečně, i když zjištění v této konkrétní podskupině účastníků sIgA nefropatiejsou robustní, nezkoumali jsme účinky dapagliflozinu u pacientů s normoalbuminurií nebo normální glomerulární filtrací, a proto může být použitelnost současných údajů na širší populaci omezená.

Závěr

Na závěr tato předem specifikovaná analýza DAPA-chronické onemocnění ledvinstudie ukazuje, že u pacientů sIgA nefropatiedapagliflozin při přidání k terapii ACEi/ARB významně a podstatně snižuje riziko vznikuchronickýnemoc ledvinprogrese s příznivým bezpečnostním profilem.

REFERENCE

David C. Wheeler, Oddělení renálního lékařství, University College London, Londýn, Spojené království atd.;ledvinyMezinárodní (2021) 100, 215–224;