Část 1: Jak Cistanche pomáhá diabetu 2. typu?

Asociace mezi hladinami PFOA a PFOS v séru a rizikem výskytu chronického onemocnění ledvin u pacientů s diabetem 2

Další informace:{0}}

Klíčová slova: Diabetesmellitus, Chronickýledvinachoroba

ABSTRAKTNÍ

Chronické onemocnění ledvinje běžnou komorbiditou u pacientů s typem 2cukrovka. Expozice kyselině perfluoroktanové (PFOA) a perfluorooktansulfonátu (PFOS) je spojována s horší funkcí ledvin v běžné populaci, ale související studie u jedinců scukrovkabyly velmi omezené. Zaměřili jsme se na zkoumání podélných souvislostí expozice PFOA a PFOS achronickýledvinachorobavýskyt mezicukrovkapacientů. Výchozí hladiny PFOA a PFOS byly měřeny v séru u 967 pacientů s diabetem z kohorty Dongfeng-Tongji. K charakterizaci vztahu mezi hladinami PFOA a PFOS v séru a incidentem byly použity multivariabilní logistické regresní modely.chronickýledvinachorobariziko (definované jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60="" ml/min/1,73="" m2).="" během="" 10-letého="" sledování,="" 267="">chronickýledvinachorobabyly zjištěny případy. Pouze hladina PFOS byla významně spojena s nižším rizikemchronickýledvinavýskyt onemocnění (upravený OR: {{0}},67; 95procentní CI: 0,51, 0,88). Taková inverzní asociace byla pozorována pouze u účastníků s nižšími hladinami eGFR (< 70="" ml/min/1.73="" m2),="" although="" the="" interaction="" did="" not="" achieve="" statistical="" significance.="" notably,="" an="" inverted="" u-shaped="" relationship="" between="" egfr="" and="" serum="" pfos="" level="" (p="" for="" nonlinearity="" <="" 0.001)="" was="" observed="" based="" on="" the="" 1825="" subjects="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" pfos="" exposure="" was="" negatively="" associated="" with="">chronickýledvinachorobavýskyt u pacientů scukrovka, zvláště u pacientů s výchozími hladinami eGFR < 70="" ml/min/1,73="" m2.="" to="" lze="" vysvětlit="" implikací="" základní="">ledvinavliv na sérové ​​koncentrace PFAS, které zase ovlivňují vztah mezi expozicí PFOS a incidentemchronickýledvinachorobariziko mezicukrovka.

Kliknutím zobrazíte výhody a vedlejší účinky cistanche tubulosa A Cistanche pro onemocnění ledvin

1. Úvod

Prevalencecukrovka mellitusse po celém světě výrazně rozrostla a nejnovější zpráva odhaduje, že má 463 milionů lidícukrovkav roce 2019 po celém světě a téměř 90 procent z nich je typu 2cukrovka(Saeedi et al., 2019). Jako běžná komorbidita u lidí s typem 2cukrovka, chronickýledvina chorobapostihuje téměř polovinu diabetiků. I v posledních letech se díky aktivní kontrole různých rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (CVD) u diabetických pacientů snížil počet úmrtí způsobených KVO, což však zvýšilo prevalencichronickýledvinachoroba(Thomas et al., 2016). A výskyt a soužitíchronickýledvinachorobamůže dále zvýšit ekonomickou a lékařskou spotřebu diabetických pacientů během léčby (Thomas et al., 2016). V Číně jedna velká analýza dat ukázala, že počet diabetiků souvisíchronickýledvinachorobabyl trvale vyšší než u glomerulonefritidychronickýledvinachorobamezi hospitalizovanými městskými pacienty od roku 2011 (Zhang et al., 2016). Komplexní identifikace rizikových faktorů je proto důležitým krokem k poskytnutí vodítek pro primární prevencichronickýledvinachorobavcukrovkapacientů. Nedávný výzkum postupně odhalil, že diabetici mohou být zranitelnější vůči nepříznivým faktorům životního prostředí, jako je vysoká teplota (Lam et al., 2018) a znečištění ovzduší (Liu et al., 2021; Yang et al., 2020). Je tedy možné prozkoumat rizikové faktorychronickýledvinachorobamezi diabetickými pacienty z pohledu polutantů životního prostředí. Per- a polyfluoralkylové látky (PFAS), skupina syntetických chemikálií obsahujících fluor, jsou od roku 1950 široce používány v mnoha průmyslových a spotřebitelských produktech díky jejich vysoce polárním a silným vazbám uhlík-fluor (Sunderland et al., 2019). s.

Kyselina perfluoroktanová (PFOA) a kyselina perfluoroktansulfonová (PFOS) byly dvě nejčastěji studované PFAS a bylo hlášeno, že jsou spojeny s řadou nepříznivých zdravotních účinků (Sunderland et al., 2019). Ačkoli byly PFOS a PFOA přidány na seznam Stockholmské úmluvy o perzistentních organických polutantech v letech 2009 a 2019 (Zhang et al., 2020), oba jsou stále detekovatelné globálně v biologických vzorcích lidských bytostí (Jain, 2021a). jsou vysoce perzistentní v životním prostředí a mohou být dokonce odvozeny degradací jiných PFAS (Sunderland et al., 2019). Jedna nejnovější studie analyzovala 847 vzorků plné krve (410 zdravých dospělých žen a 437 mužů) od běžné populace ve 13 městech Číny a uvedla, že PFOA a PFOS lze detekovat téměř ve všech vzorcích krve (846/847). Mezitím poprvé našli významnou korelaci mezi koncentracemi PFOA v pitné vodě a krvi běžné populace (Zhang et al., 2019).

Theledvinabyl uznán jako jeden cíl PFAS, protože tyto chemikálie jsou vylučoványledvinaaniž by prošly biotransformací (Lau et al., 2007). Mezitím byly na několika zvířecích modelech pozorovány tubulární histologické a buněčné změny způsobené expozicí PFAS (Stanifer et al., 2018). In vitro studie také ukázaly cytotoxický potenciál PFAS změnou drah souvisejících s oxidačním stresem a zánětem (Stanifer et al., 2018). V běžné populaci bezcukrovkabyly prokázány souvislosti expozice PFAS s funkcí ledvin s nekonzistentními výsledky. Několik průřezových studií naznačilo, že expozice PFAS je spojena s nižší odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR), kterou přezkoumal Stanifer et al. (2018), zatímco Dhingra a kol. (2016) nenalezli žádnou souvislost mezi odhadovanými retrospektivními ročními koncentracemi PFOA v séru achronickýledvinachorobana základě longitudinální analýzy. Nejnovější prospektivní studie založená na 14letém sledování však uvedla, že (Lin et al., 2021) výchozí hladiny PFAS byly negativně spojeny s eGFR u dospělých s pre-cukrovka.

Nečekaně jedna průřezová studie mezi 5210 jedinci scukrovkavybrané z C8 Health Project of the US (Conway et al., 2018) uvedli, že PFAS byl pozitivně spojen s eGFR, zejména u diabetických pacientů. Mezitím dvě předchozí průřezové studie zkoumající souvislost mezi PFOA achronickýledvinachoroba(definováno jako eGFR<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" adults="" (dhingra="" et="" al.,="" 2017)="" and="" children="" (watkins="" et="" al.,="" 2013)="" even="" emphasized="" that="" the="" reduced="">ledvinafunkce jsou spíše příčinami než důsledkem zvýšeného PFOA v séru. Jedna nedávná studie navíc odhalila vztah ve tvaru obráceného U mezi hladinou eGFR a perfluoralkylovými látkami (Jain a Ducatman, 2019b). Především prospektivní důkazy vysvětlující souvislosti expozice PFAS schronickýledvinachorobavýskyt u diabetiků je kritický.

V souladu s tím bylo cílem této studie vyhodnotit dlouhodobé souvislosti mezi expozicí PFOA a PFOS a rizikem incidentuchronickýledvinachorobau pacientů scukrovka.

2. Metody

2.1. Studijní populace

Všichni účastníci studie byli z kohorty Dongfeng-Tongji (DFTJ) a metody zápisu a sběru dat pro kohortu DFTJ byly podrobně popsány dříve (Wang et al., 2013). Stručně řečeno, DFTJ byl spuštěn v roce 2008 od září 2008 do června 2010 zapsáním 27 009 důchodců z Dongfeng Motor Corporation. Účastníci byli pozváni, aby se každých 5 let dostavili na kontrolní vyšetření, aby zopakovali dotazníkový rozhovor a fyzikální vyšetření. Dosud byly ukončeny dvě následné návštěvy v roce 2013 od června 2013 do října 2013 a v roce 2018 od června 2018 do prosince 2018, resp. Účastníci vyplnili dotazníkové informace, podstoupili fyzická měření a klinická vyšetření a poskytli vzorky krve nalačno. Současný studijní vzorek sestával z roku 2027cukrovkapacientů, u kterých byla na počátku dostupná měření koncentrace PFOA a PFOS v séru. Dále jsme vyloučili účastníky s rakovinou na začátku, s chybějícími údaji pro kovariáty (čas diagnózycukrovkaa index tělesné hmotnosti (BMI)) a subjekty, které zemřely během sledování. Kromě toho jsme vyloučili účastníky s chybějícími údaji týkajícími se sérového kreatininu pro stanovení eGFR na začátku a během období studie. Nakonec bylo do průřezové a podélné analýzy zahrnuto celkem 1825 a 967 jedinců (obr. S1). Základní charakteristiky byly podobné u jedinců zahrnutých do prospektivních analýz au jedinců s chybějícími údaji týkajícími se sérového kreatininu pro stanovení eGFR na začátku (n=323) (tabulka S1).

Tato studie byla schválena lékařskou etickou komisí School of Public Health, Tongji Medical College, HUST a Dongfeng General Hospital,DiabetesMellitus. Všichni účastníci dali svůj písemný informovaný souhlas.

2.2. Měření koncentrace PFOA a PFOS v séru

Sérové ​​hladiny PFOA a PFOS byly stanoveny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (Agilent 1290, Technology, USA) tandemovým API6500 trojitým kvadrupólovým hmotnostním spektrometrem (ABSCIEX, USA) v ESI-negativní iontový vícenásobný reakční režim (MRM) a metody analýzy byly podobné procesu podrobně popsanému v předchozí literatuře (Nie et al., 2021). Stručně řečeno, po přidání smíšeného vnitřního (13C4-PFOA a 13C4-PFOS) byly vzorky séra vloženy do injekčních lahviček k detekci po sérii extrakčních procesů. Z hlediska kontroly kvality byl během každého dávkového experimentu současně připraven jeden slepý a jeden smíšený vzorek kontroly kvality. Limit kvantifikace (LOQ) PFOA a PFOS byl 0,05 ng/ml a 0,02 ng/mL, v daném pořadí, a limit detekce (LOD) PFOA a PFOS byl 0,01 ng/ml, v tomto pořadí. Pro ty s koncentracemi PFOA nebo PFOS pod LOD byla přiřazena hodnota LOD/√2 (Richard a Hornung 1990).

2.3. Hodnocení kovariát

Na základě literatury zkoumající nezávislé rizikové faktorychronickýledvinachoroba(Ku a kol., 2019; Muntner a kol., 2000; Obermayr a kol., 2008; Shankar a kol., 2011), kovariáty, jako je věk, pohlaví, hyperlipidémie, hypertenze, glykémie nalačno (FBG) a močová kyseliny byly zahrnuty do této studie. Konkrétně informace o proměnných, jako jsou sociodemografické faktory (věk a pohlaví), životní styl (kuřácký stav, pití alkoholu a fyzická aktivita) a rodinná anamnéza onemocnění, shromáždili vyškolení tazatelé během osobního setkání. rozhovory. A klasifikace a definice kovariát jsou podrobně popsány v předchozí literatuře (Wang et al., 2013). Například stav kouření nebo pití byl rozdělen do kategorií současných, bývalých a nikdy nekuřáckých a nepijících skupin. Hypertenze byla definována jako jedinci s vlastním lékařem diagnostikovanou hypertenzí nebo krevním tlakem 140/90 mmHg nebo současným užíváním antihypertenziv. Hyperlipidemie byla definována jako celkový cholesterol > 5,72 mmol/l nebo triglyceridy > 1,70 mmol/l při lékařském vyšetření nebo předchozí diagnóze hyperlipidemie lékařem nebo užívání hypolipidemik. BMI byl vypočten jako hmotnost v kilogramech dělená výškou v metrech na druhou. Kromě toho byly hladiny eGFR vypočteny podleChronickýledvinyChorobaEpidemiologická spolupráce (chronickýledvinachoroba-EPI) rovnice (Levey et al., 2009).

2.4. Zjištění diabetu 2. typu

Definice typu 2cukrovkabyl založen na amerDiabetesKritéria asociace (ADA) (americkáDiabetesAsociace, 2011), pokud bylo splněno alespoň jedno z následujících kritérií: (1) self-reported o diagnóze lékařecukrovka, (2) Hladina FBG Vyšší nebo rovna 7.0 mmol/L, (3) Hladina hemoglobinu A1C (HbA1c) Vyšší nebo rovna 6,5 ​​procenta, (4) 2-h {{ 10}} g orálního glukózového tolerančního testu (OGTT) větší nebo rovné 11,1 mmol/l a (5) použitícukrovkaléky (inzulín nebo perorální hypoglykemická látka). Vzhledem k tomu, že test OGTT nebyl proveden a hladiny HbA1c nebyly na začátku stanoveny, diabetici byli takto zjištěni na základě údajů z vlastní zprávy, hladin glukózy v krvi nalačno a užívánícukrovkaléky.

2.5. Zjišťování nových výskytů chronických onemocnění ledvin

Vývojchronickýledvinachorobabyla definována jako eGFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" během="" 10letého="" období="" sledování.="" konkrétně="" byly="" dokončeny="" dvě="" následné="" návštěvy="" v="" roce="" 2013="" a="" 2018.="" egfr="" byla="" odhadnuta="" na="" základě="" hodnoty="" kreatininu="" v="" krvi="" naměřené="" při="" laboratorním="" vyšetření="" při="" dvou="" kontrolních="">

2.6. Statistické analýzy

Základní proměnné byly porovnávány pomocí t-testů nebo Mann-Whitneyho U testů pro spojité proměnné a chí-kvadrát testů pro kategorické proměnné. Koncentrace PFOA a PFOS byly transformovány přirozeným logaritmem (ln), aby se snížila šikmost.

Vztahy mezi úrovněmi PFAS a incidentemchronickýledvinachorobarizika do roku 2018 byly hodnoceny pomocí multivariabilních logistických regresních modelů, ve kterých byly do modelů jednotlivě nebo současně zahrnuty PFOA a PFOS. Regresní analýzy byly provedeny s incidentemchronickýledvinachorobariziko, pokud jde o závisle proměnnou, proti nezávislým proměnným (ln transformované koncentrace PFOA a PFOS) s úpravou pro kovariáty (věk, pohlaví, BMI, vzdělání, kouření, pití, stav fyzické aktivity, hyperlipidémie, hypertenze, délka trvánícukrovkahladina FBG, hladina kyseliny močové a eGFR na začátku). Mezitím, s ohledem na korelace mezi sérovými koncentracemi těchto dvou chemických látek (testováno Spearmanovou korelační analýzou pořadí), byla k výběru nejvýznamnější chemické látky související s incidentem použita regresní analýza penalizovaná nejmenším absolutním smrštěním a selekčním operátorem (LASSO).chronickýledvinachorobariziko s úpravou pro stejné kovariáty zahrnuté v logistické regresi. Kromě toho byla provedena omezená kubická spline regrese (RCS) spojená s logistickými regresními modely, aby se zjistila potenciální nelinearita mezi expozicí PFAS a incidentem.chronickýledvinachorobavcukrovkapacientů, s úpravou pro stejné kovariáty jako v longitudinálních analýzách.

Stratifikované analýzy byly provedeny zahrnutím PFAS do modelů s více proměnnými a odpovídajících dichotomických proměnných pro základní charakteristiky, včetně věku (<65, ≥65="" years),="" gender="" (male,="" female),="" bmi=""><24, ≥24="" kg/m2),="" hypertension="" (yes,="" no),="" hyperlipidemia="" (yes,="" no),="" smoking="" status="" (never-smokers,="" ever-smokers),="" drinking="" status="" (never-drinkers,="" ever-drinkers),="" fbg="" level=""><7, ≥7="" mmol/l),="" egfr="" (60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2),="" and="">cukrovkadoba trvání (<5, ≥5="" years).="" in="" addition,="" we="" tested="" the="" potential="" interaction="" by="" adding="" interaction="" terms="" of="" these="" covariates="" (continuous)="" with="" the="" untransformed="" pfas="" (continuous)="" in="" the="" adjusted="" statistical="">

Byla provedena řada analýz citlivosti. Nejprve jsme vyloučili jedince s chybějícími údaji o proteinurii na začátku studie a dále jsme je upravili na proteinurii (5 kategorií). Zadruhé jsme vyloučili subjekty, které byly na počátku 80 let nebo starší pro pozoruhodný nárůst prevalencechronickýledvinachorobamezi staršími dospělými v důsledku poklesu eGFR (Hommos et al., 2017). Za třetí jsme vyloučili subjekty, jejichž koncentrace PFOA nebo PFOS byly nižší než LOD. Za čtvrté jsme zahrnuli osoby s chybějícími údaji o BMI, jejichž hodnoty BMI byly vyplněny střední hodnotou. Za páté, protože počet účastníků, kteří vypadli z longitudinální analýzy, byl poměrně značný, použili jsme metodu inverzního vážení pravděpodobnosti (IPW), abychom zohlednili potenciální zkreslení z důvodu vyřazení účastníků. Za šesté, protože zhoršená funkce ledvin může také narušit rovnováhu renální sekrece a reabsorpce PFAS, což zase mění koncentrace PFAS v krvi (Olsen et al., 2007), vyloučili jsme subjekty, jejichž hladiny eGFR byly nižší než 70 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu.

vyloučili jsme účastníky s rodinnou anamnézou nefritidy. Nakonec zhodnotit potenciální vliv použitícukrovkamedikaci (inzulín nebo perorální hypoglykemikum) na výsledky jsme dále upravili na antidiabetika. Nedávná literatura ukázala, že velikost PFAS se v různých fázích glomerulární funkce liší (Jain a Ducatman, 2019b). Porovnali jsme tedy střední hladiny PFOS a PFOA podle stádií hladin eGFR (<45, 45–60,="" 60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" the="" 1825="" participants="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" meanwhile,="" rcs="" linked="" to="" linear="" regression="" models="" were="" conducted="" to="" accommodate="" nonlinearity="" in="" the="" associations="" of="" continuous="" serum="" pfas="" concentrations="" and="" baseline="" egfr,="" with="" adjustment="" for="" the="" same="" covariates="" as="" in="" the="" longitudinal="" analyses.="">

Kromě toho, vztahy mezi úrovněmi PFAS a prevalencíchronickýledvinachorobana začátku byly hodnoceny pomocí multivariabilních logistických regresních modelů, ve kterých byly PFOA a PFOS jednotlivě nebo současně zahrnuty do modelů. Regresní analýzy byly provedeny s prevalencíchronickýledvinachorobajako závislou proměnnou proti nezávislým proměnným (ln transformované koncentrace PFOA a PFOS) s úpravou pro kovariáty, které jsou stejné jako ty v longitudinálních analýzách. Všechna data byla analyzována pomocí softwaru SPSS (verze 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL) a softwaru R (verze 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing). Dvoustranná P-hodnota < 0,05="" byla="" považována="" za="" statisticky="">

Kliknětetadypro část 2