Agonisté GLP-1 receptorů u diabetického onemocnění ledvin: Současné důkazy a budoucí směry

Abstraktní

Se vznikem různých tříd látek snižujících hladinu glukózy v krvi je při léčbě diabetu kladen důraz na výběr vhodného léku pro každého pacienta. Mezi léky na bázi inkretinů jsou agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) slibnou terapeutickou možností pro pacienty s diabetickým onemocněním ledvin (DKD). Několik studií kardiovaskulárních výsledků prokázalo, že agonisté GLP-1 receptoru mají u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) prospěšné účinky na kardiorenální výsledky nad rámec jejich účinků na snížení hladiny glukózy v krvi. Renální ochranné účinky agonistů GLP-1 receptoru pravděpodobně vyplývají z jejich přímých účinků na ledviny, kromě jejich nepřímých účinků, které zlepšují konvenční rizikové faktory DKD, jako je snížení hladiny glukózy v krvi, krevního tlaku a tělesné hmotnosti. . Inhibice oxidačního stresu a zánětu a indukce natriurézy jsou hlavními renoprotektivními mechanismy analogů GLP{10}}. Časné důkazy z vývoje duálních a trojkombinačních látek naznačují, že agonisté GLP-1 receptoru se pravděpodobně stanou oblíbenými možnostmi léčby pacientů s T2DM.

Klíčová slova

Diabetické nefropatie, glukagonu podobný peptid 1, diabetes mellitus 2. typu

Kliknutím sem zakoupíte extrakt z Cistanche

Úvod

Počet pacientů s diabetes mellitus (DM) celosvětově stále narůstá a DM je hlavní příčinou chronického onemocnění ledvin (CKD) a terminálního onemocnění ledvin (ESRD) [1]. V Koreji byla prevalence diabetu 13,8 procenta u dospělých starších 30 let v roce 2018 [2] a předpovídalo se, že do roku 2030 bude 29,2 procenta u mužů a 19,7 procenta u žen [3]. Celkový počet nových pacientů, kteří zahájili renální substituční terapii (RRT) pro ESRD, se zvýšil z 10000 v roce 2011 na 18 642 v roce 2019 [4] a podíl pacientů s DM jako základní příčinou ESRD se zvýšil z 19,5 procenta v roce 1992 na 50,6 procenta v roce 2012 [5], díky čemuž je DM nejčastější příčinou ESRD v Koreji [4]. Navzdory pokroku v lékařské technologii a léčebných postupech celosvětově roste potřeba RRT a očekává se, že se do roku 2030 více než zdvojnásobí ve srovnání s rokem 2010 [6].

Diabetické onemocnění ledvin (DKD) je hlavní příčinou morbidity a mortality u diabetu [7,8]. Proto je kritická inhibice nástupu a progrese DKD, částečně rozvojem terapeutických přístupů k prevenci nebo oddálení. Kontrola krevního cukru a krevního tlaku pomocí inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátorů angiotenzinových receptorů je aktuálním cílem v léčbě DKD [9] a žádné speciální léky ani jiné terapeutické možnosti nejsou široce používány k oddálení progrese DKD. Několik studií kardiovaskulárních výsledků (CVOT) však prokázalo, že inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) a agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) mají příznivé účinky na kardiorenální výsledky, zejména u pacientů s typem 2 DM (T2DM), kteří mají vysoké riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD) [10–12]. Na základě výsledků klinických studií současné pokyny Americké diabetické asociace a Korejské diabetické asociace doporučují, aby lékaři zvážili předepisování inhibitorů SGLT2 nebo agonistů GLP-1 receptoru po metforminu jako součást režimu na snížení hladiny glukózy u pacientů s T2DM a CKD [13,14]. V tomto přehledném článku se zaměřujeme na agonisty GLP{20}} a diskutujeme o klinických a preklinických důkazech jejich nefroprotektivních účinků a potenciálních mechanismech, které jsou základem těchto účinků.

Fyziologie a metabolické účinky glukagonu podobného peptidu 1

Orální příjem glukózy způsobuje sekreci většího množství inzulínu než injekce glukózy v důsledku přítomnosti střevních hormonů nazývaných inkretiny [15]. Gastrointestinální peptid (GIP) a GLP (GLP-1, GLP-2) jsou inkretinové hormony produkované enteroendokrinními L-buňkami distálního tenkého střeva a tlustého střeva [16]. U lidí se koncentrace celkového GLP-1 nalačno pohybuje od 5 do 10 pmol/l a může se zvýšit na 40–50 pmol/l v reakci na jídlo [17]. Plazmatická koncentrace biologicky aktivního, neporušeného GLP-1 je mnohem nižší než (nalačno,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

Uvolňování podle SLP-1 po jídle probíhá dvoufázovým způsobem. Počáteční rychlý vzestup hladiny cirkulujícího GLP-1 nastává 15 až 30 minut po jídle, po kterém následuje druhý menší vrchol za 90 až 120 minut [19,20]. Rychlé zvýšení sekrece GLP-1 po jídle souvisí s proximální-distální smyčkou regulovanou neurotransmitery, jako je acetylcholin a peptidy uvolňující gastrin [21]. Předpokládá se, že druhý pozdější vrchol GLP-1 nastává, když požité živiny putují dolů lumen a interagují přímo s distálními L-buňkami [22,23].

Nativní GLP-1 má extrémně krátký poločas, méně než 2 minuty, kvůli štěpení enzymy dipeptidyl-peptidázy IV (DPP IV) a renální eliminaci [24].

Enzymy DPP IV štěpí aktivní formy GLP-17-36 a GLP-17-37 za vzniku neaktivních GLP-19-36 nebo GLP-19-37, které mají nízkou afinitu k GLP{{4 }} receptor [25,26]. Pouze 10 až 15 procent sekretovaného GLP-1 se dostává do slinivky břišní prostřednictvím systémové cirkulace [25] a jak aktivní, tak neaktivní formy GLP-1 jsou rychle odstraňovány z oběhu ledvinami. Ačkoli počáteční degradace GLP zprostředkovaná DPP IV-1 není ovlivněna poruchou funkce ledvin, clearance GLP-1 je u pacientů s renální insuficiencí opožděná [24]. U lidí je receptor GLP-1 exprimován ve slinivce břišní, plicích, mozku, ledvinách, žaludku a srdci, nikoli však v játrech, kosterních svalech nebo tukové tkáni [27]. Vazba mezi GLP-1 a jeho receptorem aktivuje adenylátcyklázu, po které následuje zvýšení hladiny cyklického AMP a cytoplazmatického Ca plus 2, který indukuje sekreci inzulínu [28]. Kromě krátkodobého účinku GLP-1 na zvýšení glukózově závislé stimulace sekrece inzulínu, nepřetržitá aktivace GLP{24}} také zvyšuje syntézu inzulínu [29], moduluje proliferaci buněk [30], a inhibuje apoptózu buněk [31] a uvolňování glukagonu [32]. Inkretinové hormony také snižují vyprazdňování žaludku [33], inhibují příjem potravy [34] a zvyšují natriurézu a diurézu [35,36].

Cistanche tubulosa

Klasifikace agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu 1

Agonisté receptoru GLP-1 mají dvě hlavní struktury páteře a jsou klasifikovány jako sloučeniny na bázi exendinu-4- nebo lidského GLP-1- [37]. Dělí se na krátkodobě a dlouhodobě působící látky a některé formulace jsou smíchány s inzulínem (tabulka 1). Exendin-4 je protein izolovaný v roce 1992 ze slin ještěrky Gila monster (Heloderma podezření) [38]. Tento protein se skládá z 39 aminokyselin a má 53procentní podobnost v sekvenci bází s nativní lidskou GLP-1. Exenatid a lixisenatid jsou založeny na struktuře exendinu-4. Exenatid je rekombinantní forma peptidu exendinu-4 a byl prvním agonistou receptoru GLP-1, který byl vyvinut pro léčbu T2DM. Lixisenatid je analog exendinu{17}} s dalšími šesti lysiny připojenými k C-konci, což mu dává delší poločas než exenatid. Tyto látky na bázi exendinu{20}} mají relativně krátké poločasy (~3 hodiny) a silně inhibují vyprazdňování žaludku [39], což může způsobit gastrointestinální vedlejší účinky, jako je nevolnost. Mají však také silné postprandiální antihyperglykemické účinky a mohly by potenciálně nahradit rychle působící inzulin v době jídla [39]. Tyto látky s kratším účinkem jsou méně účinné při snižování hladin glukózy nalačno kvůli jejich krátkému poločasu.

Lidské látky založené na GLP-1 jsou strukturálně více podobné nativním GLP-1 než těm, které jsou založeny na exendinu-4. Mají 90% až 97% aminokyselinovou homologii s endogenním lidským GLP-1 a prodloužený poločas propůjčený rezistencí vůči DPP IV a nekovalentní vazbou na sérový albumin. Tyto déle působící látky vedou k většímu snížení plazmatické glukózy nalačno a hladiny hemoglobinu A1c (HbA1c) než látky s kratším účinkem [39,40]. Lidské sloučeniny GLP-1 jsou liraglutid, albiglutid, dulaglutid a liraglutid, přičemž všechny jsou injekčními látkami. Albiglutid a dulaglutid jsou velké molekuly konjugované s velkými proteiny, což prodlužuje jejich poločas a umožňuje podávání jednou týdně. Semaglutid je dostupný v injekční i perorální formě. Po stažení albiglutidu z trhu z komerčních důvodů jsou v současné době k dispozici liraglutid, dulaglutid a liraglutid (perorální a subkutánní), schválení humánní agonisté GLP-1 receptoru.

Tabulka 1 ukazuje doporučená použití agonistů receptoru GLP-1 podle odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR). Dulaglutid, liraglutid a semaglutid odvozený z lidské GLP-1 se nevylučují ledvinami a lze je použít až do eGFR 15 ml/min/1,73 m2; není dostatek zkušeností, aby bylo možné doporučit použití těchto látek pro hodnoty eGFR nižší než uvedené [41]. Naopak exenatid a lixisenatid, které jsou eliminovány ledvinami, jsou kontraindikovány pod eGFR 30 ml/min/1,73 m2 kvůli riziku akumulace a toxicity [24]. Exenatid by měl být používán s opatrností u pacientů s eGFR 30–50 ml/min/1,73 m2 (tabulka 1).

Renální účinky agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu 1 u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Několik CVOT zkoumalo agonisty GLP-1 receptoru; žádný se však nezaměřoval na primární cílový parametr renálních příhod; renální výsledky byly hlášeny jako sekundární výsledky po primárních kardiovaskulárních výsledcích. Tato část se zaměřuje na renální výsledky léčby agonisty GLP-1 receptoru hlášené v randomizovaných kontrolovaných studiích (tabulka 2).

První CVOT pro agonistu GLP-1 receptoru byla studie ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome), jejíž výsledky byly publikovány v roce 2015 [42]. Celkem bylo zařazeno 6 068 účastníků s T2DM, anamnézou infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, průměrnou výchozí hodnotou HbA1c 7,7 procenta a střední dobou sledování 25 měsíců. Ačkoli renální příhody nebyly v primární studii ELIXA zkoumány, byla provedena explorativní analýza renálních výsledků [43]. Po střední době sledování 108 týdnů lixisenatid snižoval progresi poměru albuminu ke kreatininu v moči (UACR) u makroalbuminurických pacientů a byl spojen s nižším rizikem nově vzniklé makroalbuminurie po úpravě na výchozí hodnotu a HbA1c ve studii a další tradiční renální rizikové faktory. Mezi léčebnými skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v poklesu eGFR. Tato studie měla krátké období sledování 2 roky, vysoké procento účastníků na terapii statiny a nízkou compliance s medikací ve srovnání s ostatními studiemi v tabulce 2.

Ve studii LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) publikované v roce 2016 [44] byli účastníci s T2DM buď ve věku 50 let nebo starší s alespoň jedno kardiovaskulární onemocnění nebo 60 let nebo starší s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Celkem bylo zařazeno 9 340 účastníků s mediánem sledování 3,8 roku a průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,7 procenta. Přibližně 23 procent účastníků mělo středně těžké až těžké CKD, což naznačuje velmi vysoce rizikovou populaci. Je třeba poznamenat, že tato studie zahrnovala 220 jedinců s eGFR 15–30 ml/min/1,73 m2. Liraglutid snížil riziko sekundárního složeného renálního cílového parametru (nově vzniklá makroalbuminurie, setrvalá duplikace sérového kreatininu, zahájení RRT nebo renální smrt) o 22 procent (poměr rizika, 0,78; 95procentní interval spolehlivosti [CI], 0,67–0,92; p=0.003) [45]. Toto zjištění bylo způsobeno především snížením nově vzniklé přetrvávající makroalbuminurie. Tato studie byla první, která prokázala, že agonista GLP-1 má kardiovaskulární přínosy, i když to nemusí platit u pacientů s nízkým kardiovaskulárním rizikem.

SUSTAIN{{0}} (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Diabetes Type 2) byl další CVOT, také publikovaný v roce 2016 [46]. Celkem bylo náhodně rozděleno 3 297 pacientů a 3 232 pacientů dokončilo studii během střední doby sledování 2,1 roku. U 83 procent účastníků se objevilo CVD, CKD nebo obojí a průměrný HbA1c z celkové populace studie byl 8,7 procenta. Semaglutid jednou týdně ovlivnil 36procentní snížení (HR, 0,64; 95procentní CI, 0,46–0,88; p=0,005) sekundárního kombinovaného renálního endpointu (nově vzniklá makroalbuminurie, zdvojnásobení sérového kreatininu, eGFR<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

Další studií, publikovanou v roce 2017, byla studie EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering), která hodnotila účinek exenatidu s prodlouženým uvolňováním jednou týdně (ER) na kardiovaskulární výsledky u účastníků s T2DM [48]. Celkem 14 752 pacientů, z nichž 73,1 procenta mělo předchozí KVO, bylo sledováno po dobu mediánu 3,2 roku. Exenatid ER neměl v další analýze dat studie EXSCEL žádný významný vliv na renální výsledky [49]. Exenatid podávaný dvakrát denně také neovlivnil eGFR ani albuminurii ve srovnání s inzulinem glargin během 52-týdenního období studie [50].

Kardiovaskulární účinky albiglutidu byly hodnoceny u pacientů s T2DM a CVD ve studii HARMONY (NCT02465515) [51], publikované v roce 2018. Celkem bylo zařazeno 9 463 účastníků s mediánem HbA1c 8,7 procenta; jednalo se o relativně vysoce rizikovou populaci s vysokými výchozími hladinami glukózy. Po mediánu 1,6 roku sledování nepřinesl albiglutid žádný významný přínos ve zpomalení rychlosti poklesu eGFR.

Renální výsledky léčby dulaglutidem byly zkoumány ve dvou reprezentativních studiích. První studií byla studie AWARD{{0}} (NCT01621178), publikovaná v roce 2018 [52]. Do této studie bylo zahrnuto pět set sedmdesát sedm účastníků s T2DM a středně těžkým až těžkým CKD. Injekce dulaglutidu jednou týdně byla spojena s významně menším poklesem eGFR ve srovnání s inzulinem glargin během 52 týdnů. Průměrný pokles eGFR o 1.5-mg dulaglutidu byl asi 10 procento poklesu pozorovaného u inzulínu glargin (–0,5 ml/min/1,73 m2 v 1.{{{{101} 19}} mg dulaglutidu ve srovnání s -5,5 ml/min/1,73 m2 ve skupině s inzulínem glargin). Tato souvislost mezi dulaglutidem a sníženým poklesem eGFR byla nejzřetelnější u účastníků s makroalbuminurií. Další studií účinků injekčního dulaglutidu na kardiovaskulární výsledky u T2DM byla studie REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) [53,54], publikovaná v roce 2019. Tato studie byla navržena tak, aby prokázala nadřazenost, na rozdíl od předchozích studií. Celkem 9,901 účastníků s T2DM bylo sledováno po dobu mediánu 5,4 roku, což je delší období než v předchozích studiích. Tato studie byla jedinečná v tom, že účastníci měli nízké riziko, s průměrnou výchozí hodnotou HbA1c 7,2 procenta, mediánem eGFR 74,9 ml/min/1,73 m2, výchozí prevalencí KVO 31,5 procenta a výchozí prevalencí albuminurie 35.{{{101} 60}} procent . Složený renální výsledek se vyskytoval významně méně často ve skupině s dulaglutidem než ve skupině s placebem (HR, 0,85; 95% CI, 0,77–0,93; p=0,0004) a největším účinkem bylo snížení rozvoje makroalbuminurie ve skupině s dulaglutidem (HR, 0,77; 95% CI, 0,68–0,87; p < 0,0001).

Studie PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) byla navržena tak, aby vyhodnotila kardiovaskulární výsledky perorálního semaglutidu podávaného jednou denně u pacientů s T2DM s vysokým kardiovaskulárním rizikem [55] a její výsledky byly publikovány v roce 2019. Tato studie zahrnovala 3 183 účastníků, kteří byli sledováni po medián 15,9 měsíce, což je nejkratší doba trvání studií uvedených v tabulce 2. V této studii však nebyl pro hodnocení předem definován žádný renální cíl.

Nejnovější CVOT pro agonisty GLP{0}} byla studie AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) u pacientů s T2DM a anamnézou CVD nebo CKD [56]; výsledky byly zveřejněny v roce 2021. Jednou týdně injekčně podávaný efpeglenatid je nový agonista GLP-1 receptoru na bázi exendinu. Celkem bylo zapsáno a sledováno 4 076 účastníků s mediánem 1,81 roku. Ve srovnání s placebem vedl efpeglenatid k o 32 procent nižšímu riziku kombinované renální příhody (náhodná makroalbuminurie, zvýšení UACR o 30 procent nebo větší od výchozí hodnoty, trvalé snížení eGFR o 40 procent nebo větší, zahájení RRT nebo setrvalý eGFR<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

Doplněk Cistanche

Navrhované nefroprotektivní mechanismy agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu 1

1 Nepřímé účinky zlepšením konvenčních rizikových faktorů diabetického onemocnění ledvin

Hyperglykémie hraje kritickou roli v patogenezi DKD [57,58] a agonisté GLP-1 receptoru mají silné účinky na snížení glukózy [59–62]. Pokyny pro klinickou praxi pro onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO) 2020 doporučují agonisty receptoru GLP-1 jako vynikající možnost pro pacienty s DKD, kteří nedosáhli svého glykemického cíle, nebo jako alternativu pro pacienty, kteří netolerují metformin nebo Inhibitor SGLT2 [63]. Ačkoli jsou také zdůrazňovány mechanismy nezávislé na glukóze, předpokládá se, že antihyperglykemické účinky agonistů GLP-1 receptoru přispívají k jejich nefroprotektivním účinkům u pacientů s DKD. Agonisté GLP-1 receptoru navíc indukují snížení tělesné hmotnosti, krevního tlaku a dyslipidémii, což by také mohlo přispět k jejich antialbuminurickým účinkům [64,65].

Ve studii LEADER [44] vykázala skupina s liraglutidem snížení HbA1c o 0,4 procenta ve srovnání se skupinou s placebem. Úbytek hmotnosti byl o 2,3 kg vyšší a systolický krevní tlak byl o 1,2 mmHg nižší ve skupině s liraglutidem než ve skupině s placebem. Ve studii REWIND [54] měli účastníci ve skupině s 1,{11}}mg dulaglutidu jednou týdně o 0,61 procenta nižší HbA1c, o 1,46 kg nižší tělesnou hmotnost a o 1,7 mmHg nižší systolický krevní tlak než účastníci ve skupině s placebem. Ve studii SUSTAIN-6 [46] byla průměrná hladina HbA1c o 1.0 procentních bodů nižší, průměrná tělesná hmotnost byla snížena o 4,3 kg více a průměrný systolický krevní tlak byl o 2,6 mmHg nižší ve skupině dostávající 1.0 mg semaglutidu jednou týdně než ve skupině s placebem. Ve studii PIONEER 5 [55] byl semaglutid podávaný jednou denně perorálně (14 mg) lepší než placebo při snižování HbA1c a tělesné hmotnosti u pacientů s T2DM. Statistická korekce hladiny HbA1c, změny krevního tlaku a snížení tělesné hmotnosti v průběhu studie však významně nezměnila pozorované snížení albuminurie vyvolané agonisty GLP-1 receptoru v několika CVOT [66], což naznačuje, že renální ochranné účinky agonistů GLP-1 receptoru nejsou zcela způsobeny zlepšením rizikových faktorů.

Kromě působení na tělesnou hmotnost, krevní tlak a glukózu GLP-1 také reguluje metabolismus lipidů. Dyslipidémie je silným rizikovým faktorem pro CKD i DKD. Experimentální studie poskytly údaje na podporu názoru, že lipidové abnormality přispívají k iniciaci a progresi glomerulárního onemocnění [67]. Systematický přehled a metaanalýza 35 studií ukázaly, že agonisté GLP-1 receptoru jsou spojeni se snížením celkového cholesterolu a hladin cholesterolu a triglyceridů v lipoproteinech s nízkou hustotou [68]. GLP-1 inhibuje sekreci žaludeční lipázy [69] a produkci střevních lipoproteinů a chylomikronů u lidí [70]. Signalizace receptoru GLP-1 snižuje obsah triglyceridů v játrech a narušuje lipogenezi v játrech stimulací dráhy proteinkinázy aktivované AMP [71,72]. Zvyšuje také periferní využití lipoproteinů bohatých na triglyceridy prostřednictvím zvýšeného spalování tuků a aktivace funkce hnědé tukové tkáně [73,74]. Není však jisté, zda tyto účinky přímo přispívají k nefroprotektivním účinkům agonistů GLP-1 receptoru.

2 Potenciální přímé mechanismy odpovědné za renální ochranné účinky agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu 1

GLP-1 receptor je exprimován v renální kůře a vaskulatuře, stejně jako v proximálních tubulárních buňkách [75,76], i když přetrvávají nejistoty ohledně lokalizace receptoru v ledvině kvůli nedostatku protilátek s vysokou citlivostí a specificitou. Inhibice oxidačního stresu a zánětu, indukce natriurézy a snížení intraglomerulárního tlaku jsou potenciální přímé mechanismy, které jsou základem renálních ochranných účinků analogů GLP-1 (obr. 1). Systémový oxidační stres zvyšuje stadium počínající DKD [77]. Studie na diabetických potkanech odhalila, že rekombinantní lidský GLP-1 zmírnil oxidační stres v glomerulech a glomerulárních mikrovaskulárních endoteliálních buňkách inhibicí proteinkinázy C a aktivací proteinkinázy A (PKA) [78]. Liraglutid také snižoval oxidační stres a albuminurii u potkanů ​​s DM 1. typu vyvolaného streptozotocinem prostřednictvím PKA zprostředkované inhibice renálních nikotinamidadenindinukleotidfosfátových oxidáz [79]. Bylo prokázáno, že Exendin{12}} aktivuje signální dráhu Nrf2, která hraje klíčovou roli v prevenci oxidačního stresu a udržování redoxní homeostázy v buňkách hladkého svalstva cév [80,81].

Zánět hraje ústřední roli ve vzniku DKD. Hromadné experimentální údaje naznačují, že protizánětlivá aktivita je základem nefroprotektivních účinků GLP-1. Agonisté GLP-1 receptoru snižují produkci prozánětlivých cytokinů, adhezivních molekul a profibrotické signalizace [82–84]. Liraglutid inhiboval aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-κB) zprostředkovanou renálním tumor nekrotizujícím faktorem (TNF)- - a mitogenem aktivovanou proteinkinázovou dráhu v glomerulárních podocytech myšího modelu glomerulopatie související s obezitou [82]. Exendin{10}} zmírnil albuminurii, glomerulární hyperfiltraci, glomerulární hypertrofii a expanzi mezangiální matrix, aniž by snížil hladinu glukózy v krvi u diabetických potkanů ​​inhibicí oxidačního stresu a aktivace NF-κB [83]. U lidí exenatid snižoval tvorbu reaktivních druhů kyslíku a expresi NF-κB, TNF-, interleukinu-1, c-Jun N-terminální kinázy-1, Toll-like receptor-4 a supresorem cytokinové signalizace 3 u obézních pacientů s T2DM, nezávisle na úbytku hmotnosti [84]. Exenatid také snížil vysoce citlivý C-reaktivní protein o 61 procent [85] a snížil u pacientů s T2DM [86] močový transformační růstový faktor- 1 a vylučování kolagenu typu IV. Léčba liraglutidem byla spojena se sníženými hladinami zánětlivých cytokinů a zvýšením sérových hladin adiponektinu u obézních pacientů s T2DM [87]. Liraglutid také zlepšil oxidační stres zvýšením koncentrace glutathionu a snížením hladin sérových lipidových hydroperoxidů a hemoxygenázy-1 u subjektů s T2DM, nezávisle na jeho účincích na snížení hladiny glukózy [88].

Natriuretický účinek agonistů GLP-1 receptoru byl navržen jako základ snížení krevního tlaku vyvolaného GLP-1, hlášeného u velkých CVOT. Zdá se, že natriuréza a diuréza zprostředkovaná GLP-1 zahrnuje redistribuci a snížení aktivity Na plus /H plus výměníku 3 (NHE3), který se nachází na kartáčkovém okraji renálních proximálních tubulů [89]. Agonisté GLP-1 receptoru fosforylovali NHE3 na konsenzuálních místech PKA Ser552 a Ser605, čímž snižovali jeho aktivitu [36]. Agonisté GLP-1 receptoru také zvýšili natriurézu a diurézu zvýšením průtoku krve ledvinami u potkanů ​​[90]. Studie na lidech prokázaly, že infuze GLP-1 snižuje reabsorpci sodíku v proximálních tubulech a snižuje plazmatickou koncentraci angiotenzinu II [91]. Jedna subkutánní injekce liraglutidu navíc zvýšila vylučování sodíku u lidí s T2DM [92]. Inhibice NHE3 pomocí GLP-1 by také mohla ovlivnit glomerulární hemodynamiku aktivací tubuloglomerulární zpětné vazby. Zvýšení dodávky sodíku do macula densa v důsledku nízké aktivity NHE3 má za následek aferentní arteriolární vazokonstrikci a nižší glomerulární hyperfiltraci a tlak. Liraglutid je spojen s akutním snížením eGFR a následnou stabilizací v průběhu času, což naznačuje, že GLP-1 má renální hemodynamické účinky [93].

Herba Cistanche

Probíhající studie a kandidátské léky ve vývoji

V současné době probíhá studie FLOW (NCT03819153) k hodnocení účinku semaglutidu podávaného jednou týdně na progresi renálního poškození. Primární renální výsledek zahrnuje přetrvávající větší nebo rovné 50% snížení eGFR nebo přetrvávající eGFR<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

Kromě toho je v současné době probíhající CVOT studie SOUL (NCT03914326) k vyhodnocení hypotézy, že perorální semaglutid snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s T2DM s vysokým rizikem KVO. V této studii je složený renální cílový parametr sekundárním výsledkem sestávajícím z trvalého snížení eGFR větším nebo rovném 50 % nebo trvalého snížení eGFR<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

Polyfarmakologie se týká kombinace několika strukturně příbuzných hormonů do jediné entity. Léčba duálními agonisty GLP{0}}/glukagonu vedla ke snížení hmotnosti a antihyperglykemické účinnosti, která byla lepší než účinnost samotných selektivních agonistů GLP{1}} u myší s obezitou vyvolanou dietou [94]. GLP-1 a glukagon jsou strukturálně podobné a glukagon také působí na receptor GLP-1 [95], což zvyšuje očekávání, že kombinace těchto dvou léků by mohla být účinnější než použití jednoho z nich vlastní. V současné době probíhá několik klinických studií fáze 2 duálních agonistů GLP-1/glukagonu. Duální agonisté GLP-1/GIP mají navíc prodloužené poločasy v důsledku mastné acylace nebo PEGylace. Ko-agonista GLP-1/GIP podávaný jednou týdně, pojmenovaný tripeptid (LY3298176), byl lepší než dulaglutid, pokud jde o úbytek hmotnosti a zlepšení hladiny HbA1c ve studii fáze 2 u pacientů s T2DM [96]. Fáze 1 klinických studií trojkombinačních látek GLP{20}}/glukagon/GIP provedly společnosti Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) a Novo Nordisk (NNC9204-1706).

Zjistilo se, že kombinované terapie založené na GLP-1-nabízejí metabolické výhody větší než ty, kterých se dosahuje léčbou pouze některou ze sloučenin. Na základě zlepšené účinnosti GLP-1/glukagonu a GLP-1/GIP koagonistů je rozumné určit, zda duální nebo trojité agonisté mohou poskytovat vyšší účinnost než příslušní monoagonisté. Různé možné kombinace jsou GLP-1 s GLP-2 [97], leptinem [98], gastrinem [99], amylinem [100], peptidem YY [101], cholecystokininem [102], inzulinem [103 ], adrenomedullin [104], fibroblastový růstový faktor 21 [105], estrogen [106], dexamethason [107], protilátka proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 [108], agonista melanokortinu-4 [109], farnesoid -x [110] nebo inhibitor SGLT2 [111]. Budoucí studie budou vyžadovat hodnocení, zda některá z těchto kombinací látek má lepší nefroprotektivní účinky než monoagonisté GLP-1 u pacientů s DKD.

Standardizované Cistanche

Závěry a výhledy do budoucna

Agonisté GLP-1 receptoru jsou slibnými terapeutickými možnostmi pro pacienty s DKD s přínosy nad rámec jejich aktivity na snižování hladiny glukózy v krvi. Zdá se, že tyto látky ovlivňují převážně makroalbuminurii, zatímco jejich účinky na tvrdé renální endpointy jsou méně jasné. Ačkoli lze tato činidla použít u pacientů s CKD s eGFR až 15 ml/min/1,73 m2, je třeba prozkoumat bezpečnost agonistů GLP-1 receptoru u pacientů s DKD s CKD stadia 5. Pokud jde o budoucí směr výzkumu, mělo by být provedeno více studií podobných probíhající studii FLOW, aby se vyhodnotily primární ledvinové výsledky léčby agonisty GLP-1 receptoru. Kromě toho je nutné prozkoumat, zda kombinovaná léčba agonisty GLP-1 receptoru a dalšími třídami látek s příznivými účinky na ledviny bude mít synergické renoprotektivní účinky u pacientů s DKD.

Reference

1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetické onemocnění ledvin: výzvy, pokrok a možnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.

2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Informační listy o diabetu v Koreji, 2020: hodnocení současného stavu. Diabetes Metab J 2021;45:1– 10.

3. Baik I. Projekce prevalence diabetu u dospělých Korejců pro rok 2030 pomocí rizikových faktorů identifikovaných z národních dat. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.

4. Hong YA, Ban TH, Kang CY a kol. Trendy v epidemiologických charakteristikách terminálního onemocnění ledvin z roku 2019 Korean Renal Data System (KORDS). Kidney Res Clin Pract 2021;40:52–61.

5. Jin DC, Han JS. Renální substituční terapie v Koreji, 2012. Kidney Res Clin Pract 2014;33:9–18.

6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Celosvětový přístup k léčbě konečného onemocnění ledvin: systematický přehled. Lancet 2015;385:1975–1982.

7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Diabetes mellitus a příčina-specifická mortalita: populační studie. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.

8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Onemocnění ledvin a zvýšené riziko úmrtnosti u diabetu 2. typu. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.

9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Léčba diabetického onemocnění ledvin: současná a budoucí. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.

10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Kardiovaskulární, mortalita a výsledky ledvin s agonisty GLP-1 receptoru u pacientů s diabetem 2. typu: systematický přehled a metaanalýza studií kardiovaskulárních výsledků. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.

11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ a kol. Inhibitory SGLT2 pro prevenci selhání ledvin u pacientů s diabetem 2. typu: systematický přehled a metaanalýza. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845–854.

12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Sodno-glukózový kotransportér-2 inhibitor pro zachování funkce ledvin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: prohlášení korejské diabetologické asociace a korejské nefrologické společnosti. Kidney Res Clin Pract 2020;39:269–283.

13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021 Pokyny pro klinickou praxi pro diabetes mellitus Korejské diabetické asociace. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.

14. Americká diabetická asociace. 9. Farmakologické přístupy k léčbě glykémie: standardy lékařské péče u diabetu-2021. Diabetes Care 2021;44 (Suppl 1): S111–S124.

15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Reakce plazmového inzulínu na orální a intravenózní podávání glukózy. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076–1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, a kol. Glukagonu podobné peptidové-1 buňky v gastrointestinálním traktu a slinivce krys, prasat a mužů. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.

17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Sekrece inkretinových hormonů glukagonu podobného peptidu-1 a žaludečního inhibičního polypeptidu koreluje se sekrecí inzulínu u normálních mužů během dne. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–670.

18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Deacon CF, Holst JJ. Měření inkretinových hormonů: glukagonu podobný peptid-1 a glukózo-dependentní inzulinotropní peptid. J Diabetes Complications 2015;29:445–450.

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Zhoršená inkretinová odpověď po smíšeném jídle je spojena s inzulínovou rezistencí u nediabetických mužů. Diabetes Care 2001;24:1640–1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amid a sekrece inzulinotropního polypeptidu závislého na glukóze v reakci na požití živin v muž: akutní postprandiální a 24-hodinové vzorce sekrece. J Endocrinol 1993;138:159-166.

21.Roberge JN, Brubaker PL. Regulace sekrece peptidu odvozeného ze střevního proglukagonu inzulinotropním peptidem závislým na glukóze v nové enteroendokrinní smyčce. Endokrinologie 1993;133:233–240.

22. Lim GE, Brubaker PL. Sekrece glukagonu podobného peptidu 1 L-buňkou: pohled zevnitř. Diabetes 2006;55(Suppl_2):S70– S77.

23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Regulace sekrece amidu glukagonu podobného peptidu-1-(7-36) střevními neurotransmitery a hormony v izolovaném vaskulárně perfundovaném tlustém střevě potkana. Endokrinologie 1994;135:2398–2403.

24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Sekrece, degradace a eliminace glukagonu podobného peptidu 1 a žaludečního inhibičního polypeptidu u pacientů s chronickou renální insuficiencí a zdravých kontrolních subjektů. Diabetes 2004;53:654–662.

25. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradace peptidu podobného glukagonu-1 lidskou plazmou in vitro poskytuje N-koncově zkrácený peptid, který je hlavním endogenním metabolitem in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957.

26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradace glukózo-dependentního insulinotropního polypeptidu a zkráceného glukagonu podobného peptidu 1 in vitro a in vivo dipeptidylpeptidázou IV. Endokrinologie 1995;136:3585–3596.

27. Wei Y, Mojsov S. Tkáňově specifická exprese lidského receptoru pro glukagonu podobný peptid-I: mozkové, srdeční a pankreatické formy mají stejné odvozené aminokyselinové sekvence. FEBS Lett 1995;358:219–224.

28. Doyle ME, Egan JM. Mechanismy působení glukagonu podobného peptidu 1 ve slinivce břišní. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rfizadeh C. Glucagon-like peptide-1 ovlivňuje genovou transkripci a stabilitu messenger ribonukleové kyseliny složek sekrečního systému inzulínu v RIN {{ 4}} buněk. Endokrinologie 1995;136:4910–4917.

30. Buteau J. GLP-1 receptorová signalizace: účinky na proliferaci a přežití pankreatických beta-buněk. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.

31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Signalizace receptoru glukagonu podobného peptidu-1 moduluje apoptózu beta-buněk. J Biol Chem 2003;278:471-478.

32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Zachovaná inhibiční účinnost GLP-1 na sekreci glukagonu u diabetes mellitus 2. typu. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.

33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Účinky intravenózního peptidu podobného glukagonu-1 na vyprazdňování žaludku a intragastrickou distribuci u zdravých subjektů: vztahy s postprandiálními glykemickými a inzulinemickými odpověďmi. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.

34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Kontinuální subkutánní infuze glukagonu podobného peptidu 1 snižuje plazmatickou hladinu glukózy a snižuje chuť k jídlu u pacientů s diabetem 2. typu. Diabetes Care 1999;22:1137–1143.

35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Expanze objemu extracelulární tekutiny odhaluje natriuretický účinek GLP-1: funkční GLP-1-renální osa u člověka. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509–2519.

36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD a kol. Mechanismy zprostředkovávající diuretické a natriuretické působení inkretinového hormonu glukagonu podobného peptidu-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.

37. Trujillo JM, Nuffer W. Agonisté GLP-1 receptoru pro diabetes mellitus 2. typu: nedávný vývoj a nové látky. Farmakoterapie 2014;34:1174–1186.

38. Drucker DJ, Nauck MA. Inkretinový systém: agonisté glukagonového peptidového-1 receptoru a inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 u diabetu 2. typu. Lancet 2006;368:1696–1705.

39. Meier JJ. Agonisté GLP-1 receptoru pro individualizovanou léčbu diabetes mellitus 2. typu. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–742.

40. Neumiller JJ. Farmakologie inkretinů: přehled inkretinového efektu a současných terapií na bázi inkretinů. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276–288.

41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP-1 agonisté pro diabetes 2. typu: farmakokinetické a toxikologické úvahy. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:17–29.

42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatid u pacientů s diabetem 2. typu a akutním koronárním syndromem. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.

43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, a kol. Lixisenatid a renální výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a akutním koronárním syndromem: explorativní analýza randomizované, placebem kontrolované studie ELIXA. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859– 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2016;375:311–322.

45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid a renální výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2017;377:839– 848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.

47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Účinky subkutánního semaglutidu podávaného jednou týdně na funkci ledvin a bezpečnost u pacientů s diabetem 2. typu: posthoc analýza randomizovaných kontrolovaných studií SUSTAIN 1-7. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:880–893.

48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ a kol. Účinky exenatidu podávaného jednou týdně na kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.

49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, a kol. Mikrovaskulární a kardiovaskulární výsledky podle funkce ledvin u pacientů léčených exenatidem jednou týdně: poznatky ze studie EXSCEL. Diabetes Care 2020;43:446–452.

50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ a kol. Exenatid podávaný dvakrát denně neovlivňuje funkci ledvin ani albuminurii ve srovnání s titrovaným inzulínem glargin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: posthoc analýza 52-týdenní randomizované studie. Diabetes Res Clin Pract 2019;153:14–22.

51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním (Harmony Outcomes): dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2018;392:1519–1529.

52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, a kol. Dulaglutid versus inzulín glargin u pacientů s diabetem 2. typu a středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin (AWARD-7): multicentrická, otevřená, randomizovaná studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.

53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid a renální výsledky u diabetu 2. typu: explorativní analýza randomizované, placebem kontrolované studie REWIND. Lancet 2019;394:131–138.

54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu (REWIND): dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2019;394:121–130.

55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Perorální semaglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu. N Engl J Med 2019;381:841–851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Kardiovaskulární a renální výsledky s efpeglenatidem u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2021;385:896–907.

57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh ČR. Role intenzivní kontroly glukózy ve vývoji renálních koncových bodů u diabetes mellitus 2. typu: systematický přehled a metaanalýza intenzivní kontrola glukózy u diabetu 2. typu. Arch Intern Med 2012;172:761–769.

58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Vliv přísné kontroly glykémie na renální hemodynamickou odpověď na aminokyseliny a zvětšení ledvin u inzulín-dependentního diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:1626–1632.

59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutid jednou týdně versus inzulín glargin před spaním, oba v kombinaci s prandiálním inzulínem lispro, u pacientů s diabetem 2. typu (AWARD-4): randomizovaná, otevřená studie fáze 3, non-inferiority. Lancet 2015;385:2057–2066.

60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Účinnost a bezpečnost perorálního semaglutidu u pacientů s diabetem 2. typu a středně těžkou poruchou funkce ledvin (PIONEER 5): placebem kontrolovaná, randomizovaná studie fáze 3a. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515– 527.

61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP a kol. Účinnost a bezpečnost semaglutidu podávaného jednou týdně ve srovnání s kanagliflozinem podávaným jednou týdně jako přídavek k metforminu u pacientů s diabetem 2. typu (SUSTAIN 8): dvojitě zaslepená, fáze 3b, randomizovaná kontrolovaná studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834–844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Jednou denně liraglutid versus lixisenatid jako doplněk k metforminu u diabetu 2. typu: 26-týdenní randomizovaná kontrolovaná klinická soud. Diabetes Care 2016;39:1501–1509.

63. Onemocnění ledvin: Pracovní skupina pro diabetes Improving Global Outcomes (KDIGO). Směrnice klinické praxe KDIGO 2020 pro léčbu diabetu u chronického onemocnění ledvin. Kidney Int 2020;98(4S): S1–S115.

64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Renální ochrana s agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.

65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Účinky agonistů glukagonového peptidového-1 receptoru na kardiovaskulární rizikové faktory: narativní přehled přímých srovnání. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.

66. Mosterd CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Nefroprotektivní účinky agonistů GLP-1 receptoru: kde jsme? J Nephrol 2020;33:965–975.

67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hyperlipidémie a onemocnění ledvin: koncepty odvozené z histopatologie a buněčné biologie glomerulu. Histol Histopathol 1998;13:169–179.

68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Vliv agonistů glukagonového peptidového-1 receptoru na lipidové profily u diabetu 2. typu: systematický přehled a síťová metaanalýza. Clin Ther 2015;37:225–241.

69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B a kol. Inhibice sekrece lidské žaludeční lipázy peptidem podobným glukagonu-1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.

70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatid, agonista glukagonového peptidového-1 receptoru, akutně inhibuje produkci střevních lipoproteinů u zdravých lidí. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.

71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Glukagonu podobný peptid-1 snižuje jaterní lipogenezi prostřednictvím aktivace AMP-aktivované proteinkinázy. J Hepatol 2011;54:1214–1223.

72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, agonista receptoru proteinu podobného glukagonu-1 (GLP-1), ruší steatózu jater u myší ob/ob. Hepatologie 2006;43:173–181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, a kol. Signalizace centrálního GLP-1 receptoru urychluje plazmatickou clearance triacylglycerolu a glukózy aktivací hnědé tukové tkáně u myší. Diabetologie 2015;58:2637–2646.

74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1 agonismus stimuluje termogenezi a hnědnutí hnědé tukové tkáně prostřednictvím hypotalamického AMPK. Diabetes 2014;63:3346–3358.

75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, a kol. Lokalizace GLP-1 receptoru v opičí a lidské tkáni: nová distribuce odhalena s extenzivně ověřenou monoklonální protilátkou. Endokrinologie 2014;155:1280–1290.

76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Exprese receptoru glukagonu podobného peptidu 1 v primárních prasečích proximálních tubulárních buňkách. Regul Pept 2007;141:120–128.

77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Snížení aktivity cirkulující superoxiddismutázy u pacientů s diabetem 2. typu s mikroalbuminurií a její modulace terapií telmisartanem. Hypertens Res 2011;34:1302–1308.

78. Yin W, Jiang Y, Xu S, a kol. Proteinkináza C a proteinkináza A se podílejí na ochraně rekombinantního lidského glukagonu podobného peptidu-1 na glomerulech a tubulech u diabetických potkanů. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.

79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1 analog liraglutid chrání před oxidačním stresem a albuminurií u potkanů ​​s cukrovkou indukovanou streptozotocinem prostřednictvím proteinkinázy A zprostředkované inhibice renálních NAD(P)H oxidáz. Metabolismus 2012;61:1422–1434.

80. Wang C, Li C, Peng H a kol. Aktivace dráhy Nrf2-ARE zmírňuje hyperglykémií zprostředkovaná poranění v myších podocytech. Cell Physiol Biochem 2014;34:891–902.

81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Aktivace Nrf2 přispívá k ochrannému účinku Exendinu-4 proti stárnutí buněk hladkého svalstva cév indukované angiotensinem II. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Ochranné účinky liraglutidu na glomerulární podocyty u obézních myší inhibicí dráhy NF-κB a MAPK zprostředkované zánětlivým faktorem TNF- -. Obes Res Clin Pract 2019;13:385–390.

83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Agonista receptoru peptidu podobného glukagonu-1 zmírňuje poškození ledvin prostřednictvím svého protizánětlivého účinku, aniž by snižoval hladiny glukózy v krvi u potkaního modelu diabetu 1. typu. Diabetologie 2011;54:965–978.

84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatid má silný protizánětlivý účinek. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198–207.

85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B a kol. Exenatid ovlivňuje cirkulující biomarkery kardiovaskulárního rizika nezávisle na změnách tělesného složení. Diabetes Care 2010;33:1734–1737.

86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatid snižuje močový transformující růstový faktor- 1 a vylučování kolagenu typu IV u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií. Kidney Blood Press Res 2012;35:483–488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Terapie analogem peptidu 1 glukagonu přímo moduluje vrozený imunitou zprostředkovaný zánět u jedinců s diabetes mellitus 2. typu. Diabetologie 2014;57:781–784.

88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutid snižuje oxidační stres a obnovuje hladiny hemoxygenázy-1 a ghrelinu u pacientů s diabetem 2. typu: prospektivní pilotní studie. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603–606.

89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, Marsh DJ. Redistribuce izoformy výměníku Na plus /H plus NHE3 v proximálních tubulech indukovaná akutní a chronickou hypertenzí. Am J Physiol 1998; 275: F565 – F575?

90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sorensen CM. Glukagonu podobný peptid-1 akutně ovlivňuje průtok krve ledvinami a rychlost průtoku moči u spontánně hypertenzních potkanů ​​navzdory významně snížené renální expresi GLP-1 receptorů. Physiol Rep 2017;5:e13503.

91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1): vliv na hemodynamiku ledvin a systém renin-angiotenzin-aldosteron u zdravých mužů. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.

92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Krátkodobé účinky liraglutidu na funkci ledvin a vazoaktivní hormony u diabetu 2. typu: randomizovaná klinická studie. Diabetes Obes Metab 2016;18:581– 589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): dlouhodobý účinek na funkci ledvin u pacientů s diabetem 2. typu. J Diabetes Complications 2015;29:670–674.

94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR a kol. Duální agonismus glukagonu podobný peptid 1/receptor glukagonu obrací obezitu u myší. Diabetes 2009;58:2258–2266.

95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Buněčný tonus je definován proglukagonovými peptidy prostřednictvím cAMP signalizace. JCI Insight 2019;4:e126742.

96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Účinnost a bezpečnost LY3298176, nového duálního agonisty GIP a GLP-1 receptoru, u pacientů s diabetem 2. typu: randomizovaná, placebem kontrolovaná a aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze 2. Lancet 2018;392:2180–2193.

97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM a kol. Akutní účinky kontinuálních infuzí glukagonu podobného peptidu (GLP)-1, GLP-2 a kombinace (GLP-1 plus GLP-2) na střevní absorpci u syndromu krátkého střeva (SBS) pacienti: placebem kontrolovaná studie. Regul Pept 2013;184:30–39.

98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Obnovení schopnosti reagovat na leptin u obézních myší vyvolaných dietou pomocí optimalizovaného analogu leptinu v kombinaci s exendinem-4 nebo FGF21. J Pept Sci 2012;18:383–393.

99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Kombinovaná terapie s peptidem podobným glukagonu-1 a gastrinem obnovuje normoglykémii u diabetických NOD myší. Diabetes 2008;57:3281–3288.

100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, a kol. Zlepšená kontrola glukózy a snížení tělesné hmotnosti u hlodavců s duálním mechanismem účinku peptidových hybridů. PLoS One 2013;8:e78154.

101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptid YY3-36 a peptid podobný glukagonu-17-36 aditivně inhibují příjem potravy. Endokrinologie 2005;146:5120–5127.

102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interakce mezi GLP-1 a CCK-33 při inhibici příjmu potravy a chuti k jídlu u mužů. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.

103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Kombinovaná léčba s agonisty GLP-1 receptoru a bazálním inzulínem: systematický přehled literatury. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullin a glukagonu podobný peptid-1 mají aditivní účinky na příjem potravy u myší. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.

105. Pan Q, Lin S, Li Y, a kol. Nový duální agonista GLP-1 a FGF21 má terapeutický potenciál pro diabetes a nealkoholickou steatohepatitidu. EBioMedicine 2021;63:103202.

106. Finan B, Yang B, Ottaway N, a kol. Cílená dodávka estrogenu zvrátit metabolický syndrom. Nat Med 2012;18:1847–1856.

107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Molekulární integrace inkretinového a glukokortikoidního účinku revertuje imunometabolickou dysfunkci a obezitu. Cell Metab 2017;26:620–632.

108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Konstrukce fúze GLP- 1 analogu peptid/anti-PCSK9 protilátka pro léčbu diabetu 2. typu. Sci Rep 2018;8:17545.

109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Duální agonismus melanokortinových-4 receptorů a GLP{2}}receptorů zesiluje metabolické výhody u obézních myší vyvolaných dietou. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, a kol. Vynikající snížení jaterní steatózy a fibrózy při současném podávání agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 a kyseliny obeticholové u myší. Mol Metab 2017;6:1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatid jednou týdně plus dapagliflozin jednou denně oproti exenatidu nebo dapagliflozinu samostatně u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kontrolovaným monoterapií metforminem (DOBA TRVÁNÍ-8): 28-týdenní, multicentrická, dvojitě zaslepená, fáze 3, randomizovaná kontrolovaný soud. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016.

Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo

Divize endokrinologie a metabolismu, oddělení vnitřního lékařství, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan, Korejská republika