Posouzení role a dopadu lékových interakcí a přeměny účelu u neurodegenerativních poruch, část 6

6.5.1.1. Antidiabetické léky.

Přibývá důkazů, které naznačují souvislost mezi diabetes mellitus 2. typu a rozvojem PD. Obě onemocnění souvisejí s věkem a sdílejí podobné patologické mechanismy.

Cukrovka je běžné chronické onemocnění. Pokud není hladina cukru v krvi včas léčena a kontrolována, může to mít vážný dopad na lidský organismus. Kromě toho, že cukrovka způsobuje různé komplikace, může také nepříznivě ovlivnit paměť. Paměť diabetických pacientů však můžeme zlepšit i vědeckými a účinnými metodami, a tím zlepšit kvalitu života pacienta.

Po zjištění ztráty paměti u diabetika je prvním krokem okamžité vyhledání lékařské pomoci a provedení nezbytných vyšetření a léčby. Kontrola hladiny cukru v krvi je nezbytným předpokladem a nejdůležitějším krokem. Neustálým testováním hladiny cukru v krvi, pochopením stavu hladiny cukru v krvi a sestavením rozumného dietního plánu a cvičebního plánu můžete účinně kontrolovat hladinu cukru v krvi. Na tomto základě lze zabránit nebo snížit dopad diabetu na paměť.

Mírné duševní cvičení může navíc účinně zlepšit paměť diabetických pacientů. Můžete například hrát některé hry na trénování paměti, abyste zlepšili své kognitivní schopnosti a paměť cvičením svého mozku. Zároveň můžete také více číst, sledovat filmy atd., abyste si rozšířili své znalosti a obzory, a tím podpořili vývoj mozku a zlepšili paměť.

Důležité jsou také dobré životní návyky. Udržování dostatečného spánku a omezení škodlivých návyků, jako je kouření a zneužívání alkoholu, může účinně snížit dopad diabetu na paměť. V každodenním životě můžete použít některé jednoduché a snadné metody, které pomáhají paměti, jako je psaní poznámek, používání poznámek atd. Mohou pomoci zmírnit problémy s pamětí a zlepšit efektivitu života.

Stručně řečeno, ačkoli cukrovka může mít nepříznivé účinky na paměť, stále můžeme oddálit pokles paměti kontrolou krevního cukru, duševním cvičením a správnými životními návyky. Diabetes není smrtelné onemocnění. Dokud ji budeme brát vážně, aktivně ji léčit a přiměřeně se o ni starat, můžeme překonat problémy s pamětí a žít zdravý a šťastný život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

Inzulinová rezistence je základní příčinou rozvoje diabetes mellitus 2. typu (Athauda a Foltynie, 2016). Inzulinové receptory jsou přítomny v různých částech tělních buněk včetně určitých částí mozku, jako je hippocampus, bazální ganglion a substantia nigra (Unger et al., 1991).

Různé studie ukázaly, že inzulín hraje důležitou roli v regulaci přežití a růstu neuronů, dopaminergním přenosu a udržování synapsí (Gerozissis, 2003).

Různé výzkumné studie pozorovaly souvislost mezi rozvojem PD a ztrátou inzulinové signalizace (Foltynie a Athauda, ​​2020). Tyto klinické nálezy ukazující roli inzulinu v patofyziologii PD naznačují použití antidiabetik jako léku s novým určením pro léčbu PD s pomocí obnovení ztracené inzulínové signalizace.

Byly publikovány různé studie založené na důkazech o novém použití různých antidiabetik pro léčbu PD včetně metforminu, thiazolidindionů, inzulínu, agonistů peptidu -1 podobných glukagonu, inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4, exenatidu atd. Patil et al. studovali účinek metforminu na myším modelu PD indukované 1-methyl-4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridinem (MPTP).

Podávali metformin 500 mg/kg perorálně myším po dobu 21 dnů. Výsledky studie ukazují silný neuroprotektivní účinek metforminu. Tento neuroprotektivní účinek byl prokázán deplecí oxidačního stresu spolu s udržením dopaminergních neuronů pozitivních na tyrosinhydroxylázu (TH).

Po léčbě metforminem došlo ke zvýšení lokomotorické a svalové aktivity u myší s Parkinsonovou chorobou indukovanou MPTP. Metformin také vykázal významné zvýšení neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (BDNF), který je zodpovědný za neurotrofický účinek metforminu (Patil et al., 2014).

Další studie s metforminem od Luet al. pozorovali neuroprotektivní účinek metforminu na MPTP-indukovaném Parkinsonově myším modelu prevencí dopaminergní neuronální buněčné smrti. V této studii byl metformin podáván myším v dávce 5 mg/ml s pitnou vodou po dobu 3 týdnů.

Bylo pozorováno, že metformin zlepšil motorické poškození spolu se zvýšením hladin dopaminu ve striatu u myší s Parkinsonovou chorobou indukovanou MPTP. Metforminy prokázaly signifikantní zlepšení TH pozitivních neuronů u podstatných nigrapars kompaktních parkinsonských myší indukovaných MPTP. Tyto výsledky odhalily ochranný účinek metforminu prevencí dopaminergní neuronální degenerace.

Metformin také snížil (47,3 %) hladiny -synukleinpozitivních neuronových buněk, které působí jako kritický parametr pro rozvoj PD (Lu et al., 2016). V současné době Paudel et al. publikoval podrobný přehled o úloze metforminu na PD.

Poskytli také různé probíhající preklinické a klinické studie metforminu pro léčbu PD. Bylo pozorováno, že metformin zahrnuje snížení fosforylace a agregace -synukleinu, zmírnění oxidačního stresu, prevenci mitochondriální dysfunkce, modulaci autofagie aktivací AMP-kinázy (AMPK) spolu s redukcí neurodegenerace a neurozánětu (Foltynie a Athauda, ​​2020 ).

Klinické studie byly provedeny na tchajwanské populaci za účelem hodnocení účinku metforminu spolu se sulfonylmočovinami na riziko PD u pacientů s diabetes mellitus -2 typu. Výsledky studie ukázaly, že metformin může snížit riziko PD u tchajwanských pacientů s diabetem typu -2 ve srovnání s léčbou deriváty sulfonylmočoviny (Wahlqvist et al., 2012).

Tyto publikované studie ukazují potenciál metforminu jako neuroprotektivního činidla při léčbě PD. Z různých studií bylo pozorováno, že thiazolidindiony (TZD), jako je pioglitazon, rosiglitazon, které jsou aktivátory receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-). neuroprotektivní účinky u různých ND, jako je AD (Landreth et al., 2008), cerebrální ischemie (White a Murphy, 2010) a PD (Wang et al., 2017).

Sloučeniny TZD primárně působí na receptory PPAR-, které se nacházejí hlavně v tukových tkáních a podílejí se na regulaci glukózy spolu s metabolismem lipidů (Hauner, 2002).

Nedávné studie ukázaly expresi těchto receptorů v astrocytech a neuronech (Warden et al., 2016). Tyto receptory také hrají důležitou roli v regulaci zánětlivé odpovědi a exprese genů souvisejících s protizánětlivými reakcemi spolu s downregulací zánětlivých cytokinů působením na mikroglie/makrofágy (Villapol, 2018).

Breidert a kol. hodnotili roli pioglitazonu na MPTP-indukovanou Parkinsonovu nemoc na myším modelu. MPTP vede ke ztrátě pozitivních neuronů u nemocných myší, ale této ztrátě bylo zabráněno po léčbě pioglitazonem u substantia nigra. Zvířata intoxikovaná MPTP vykazovala významné snížení dopaminu a jeho metabolitů včetně kyseliny dihydroxyfenyloctové (DOPAC) a kyseliny homovanilové (HVA) ve striatu ve srovnání s myšmi léčenými pioglitazonem.

Myši, kterým byl podáván MPTP, vykazovaly zvýšenou aktivaci mikroglie, která byla doplněna makrofágovým antigenem-1 (Mac-1) a indukovatelnou syntázou oxidu dusnatého (iNOS) v substantia nigra.

Po léčbě pioglitazonem byla Mac-1 exprese významně snížena (Breidert et al., 2002). V jiné studii Quinn et al. pozorovali, že pioglitazon prokázal inhibiční aktivitu na monoaminooxidázu-B (MAO-B) v MPTP myším modelu PD.

Po injekci MPTP u myší došlo k významné depleci striatálního dopaminu, současnému snížení imunoreaktivity TH spolu s neurotoxickým metabolitem 1-methyl-4--pyridinia (MPPþ). Zvýšení koncentrace neurotoxického metabolitu MPPþ bylo způsobeno nadměrnou aktivací MAO-B ve striatu.

Po podání pioglitazonu v dávce 20 mg/kg dvakrát denně orální cestou došlo k neuroprotekci u myší intoxikovaných MPTP. Pioglitazon vedl k inhibici enzymu MAO-B odpovědného za přeměnu MPTP na jeho toxický metabolit MPPþ (Quinn et al., 2008).

Na rozdíl od těchto předklinických studií fáze{0}} multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studie ukázaly nepříznivé výsledky u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených pioglitazonem v dávce 15 mg/kg a 45 mg/kg (Neurol, 2015). Různé studie dokumentovali narušenou signalizaci inzulínu u pacientů s PD (Morris et al., 2008). Hlavním rizikovým faktorem spojeným s rozvojem PD je věk.

Normální stárnutí také vykazuje pokles signalizace periferních inzulínových receptorů, ale v případě PD bylo zjištěno, že toto snížení signalizace inzulínových receptorů je vyšší ve srovnání s normálním stárnutím. Předchozí studie pozorovaly pokles hladin mRNA inzulínových receptorů v mozku převážně v kortexu, hypotalamu a hipokampu.

Fine a kol. studovali účinek intranazálního lidského inzulínu (Humulin) na 6-hydroxydopaminem (6-OHDA) indukovanou PD na potkaním modelu. Zjistili, že intranazální inzulín zeslabuje motorickou dysfunkci indukovanou v 6-OHDA-indukovaném potkaním modelu v dávce 3 IU (Fine et al., 2020). Nedávná pilotní, jednocentrová, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie (NCT02064166) provedená na malé skupině pacientů prokázala účinnost intranazálního inzulínu při léčbě PD.

Subjekty dostávaly 40 IU intranazálního lidského inzulínu Novolin R (Novo Nordisk, Dánsko) jednou denně po dobu čtyř týdnů před snídaní pomocí zařízení Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Bylo zjištěno, že podaná dávka inzulínu intranazální cestou je bezpečná bez významných nežádoucích účinků souvisejících se studií, bez změn v hladinách glukózy v séru a bez hypoglykemických příhod.

Pacient, který dostával intranazální inzulín, vykázal zlepšení verbální plynulosti ve srovnání se základními skupinami a skupinami s placebem. Došlo ke zlepšení skóre invalidity na skóre Hoehn a Yahr (HY), které je reprezentativní pro závažnost PD z hlediska motorické funkčnosti a výkonu.

Bylo zjištěno, že Unified Parkinson Disease Scale-Motor score (UPDRS) je u intranazálního inzulínu ve srovnání s výchozí hodnotou sníženo. Rovněž bylo zjištěno, že intranazální inzulín je dobře snášen a bezpečný (Novak et al., 2019).

Glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) je inkretinový hormon secernovaný endogenně, který se principiálně podílí na homeostáze glukózy a účastní se také aktivace podobných drah jako inzulin (Drucker a Nauck, 2006).

GLP-1 je primárně sekretován v L buňkách tenkého střeva, zatímco jeho malé množství je vylučováno také z nervových zakončení buněčných těl majících v jádře solitárního traktu a kaudálního mozkového kmene (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 €). GLP-1 působí prostřednictvím receptoru GLP-1 (GLP-1R), což je 7-transmembránový receptor spojený s G-proteinem (GPCR) (Reimann a Gribble, 2016).

Pankreatické buňky vykazují širokou expresi GLP-1R, zatímco neurony v mozku vykazují selektivní expresi GLP-1R, zejména v mozečku, frontální kůře, hipokampu, hypotalamu, substantianigra a thalamu spolu s gliovými buňkami a astrocyty (Alvarez et al., 2005; Trapp a Cork, 2015). Důležitou funkcí GLP-1 v mozku je snižovat oxidativní stres, stimulovat růst neuronů a také proliferaci spolu s inhibicí apoptózy a modulací zánětlivých drah( Holscher, 2012 €).

Signalizace po směru GLP-1 prostřednictvím jeho receptoru je zodpovědná hlavně za přežití buněk spolu s inhibicí proapoptotických drah, u kterých bylo zjištěno, že jsou aktivovány u PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

Bylo zjištěno, že tento endogenně vylučovaný GLP-1 je aktivně štěpen a degradován cirkulujícím enzymem známým jako dipeptidylpeptidáza IV (DPP-IV) na neaktivní metabolit, který nevykazuje žádnou aktivitu proti GLP-1R (Deacon, 2004 Tato degradace GLP-1 vedla k objevu analogu GLP-1což je přirozeně se vyskytující peptid zvaný exendin-4 (Holz a Chepurny, 2003).

Toto bylo získáno ze slin jedovaté ještěrky známé jako Gila monster (Heloderma podezření) (Parkes et al., 2013). Bylo zjištěno, že tento přirozený analog GLP-1 je odolný vůči cirkulujícímu DDP-IV. Od té doby byly vyvinuty syntetické analogy založené na exendinu-4, jmenovitě exenatid, dulaglutid, liraglutid, lixisenatid a které jsou licencovány pro léčbu diabetes mellitus -2 typu (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Jak bylo uvedeno dříve, jednou z hlavních nenaplněných klinických potřeb PD je nedostupnost terapeutických možností modifikujících onemocnění.

Léčiva modifikující onemocnění nejsou nic jiného než terapeutické možnosti, které mají potenciál snížit rychlost neurodegenerace nebo jsou zodpovědné za zastavení procesu onemocnění (Kalia et al., 2015).

Bylo zjištěno, že analogy GLP-1, jako je asexenatid, jsou potenciálním terapeutikem modifikujícím onemocnění pro léčbu PD (Lang a Espay, 2018). Exenatid spolu s dalšími agonisty GLP-1 prokázal slibnou terapeutickou účinnost proti různým zvířatům modely PD včetně 6-OHDA a lipopolysacharidu (LPS) (Li et al., 2009), 1-methyl-4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP) (Harkavyi et al., 2008) atd.

Tyto studie odhalily, že po podání neurotoxinů docházelo k trvalé ztrátě dopaminergních neuronů, což vedlo k rozvoji PDin u zvířat. To bylo dále potvrzeno behaviorálním, rotarodovým, poltestem spolu s apomorfinovým provokačním testem atd. Zvrat PD symptomů byl pozorován významně po podání GLP-1agonistů.

Další analogy GLP,-1které byly dříve schváleny pro diabetes mellitus{1}} typu, byly také studovány pro léčbu PD, včetně liraglutidu, lixisenatidu (Liu et al., 2015) a semaglutidu (Zhang et al. , 2018b) atd.

Tito agonisté GLP-1 jsou v klinických studiích pro léčbu PD. Exenatid dokončil fázi 2 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie (NCT01971242).

Tato studie byla provedena na 62 randomizovaných pacientech, kde 32 pacientů dostávalo exenatid (Bydureon) v dávce 2 mg subkutánně jednou týdně, zatímco 30 pacientům bylo přiděleno placebo. Primárním výsledkem této studie byl rozdíl v motorické subškále MDS-UPDRS (Část 3).

Bylo zjištěno, že exenatid je u pacientů s PD dobře tolerován. Skupina pacientů bez medikace, kteří dostávali exenatid, vykázala zlepšení skóre MDS-UPDRS o 1.0 bodů, zatímco skupina s placebem vykázala zhoršení skóre MDS-UPDRS o 2,1 bodu po 60 týdnech léčby.

Kromě skóre MDS-UPDRS nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly v ostatních parametrech mezi skupinami léčenými exenatidem a skupinou s placebem (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Agenti zaměřené na železo.

Různé zprávy naznačují, že železo vede k indukci oxidace dopaminu, která zase způsobuje progresi PD v důsledku akumulace chinonů odvozených od dopaminu spolu s reaktivními hydroxylovými radikály (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

Akumulace železa v SNpc může předcházet začátku klinických příznaků PD. Tato akumulace a ukládání jsou spojeny především se stárnutím (Mochizuki a Yasuda, 2012). Léčby, jejichž cílem je snížit obsah železa, jsou slibnými přístupy ke zpomalení progrese onemocnění u PD (Mounsey a Teismann, 2012).

Existuje řada chemických chelátorů železa, včetně odložení (Jiang et al., 2006), deferipronu (Sun et al., 2018), apomorfinu (Stacy a Silver, 2008), hydroxychinolinů (Mena et al., 2015) již byly schváleny pro různé chorobné stavy a také ukázaly slibné terapeutické možnosti pro PD (Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).

Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie deferipronu u pacientů s PD hodnotila bezpečnost léku, změny obsahu železa v mozku pomocí zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) a klinický stav PD týkající se skóre UPDRS. Výsledky studie ukázaly, že deferipron je bezpečný a může snižovat obsah železa ve specifických oblastech mozku (Martin-Bastida et al., 2017).

Chelace železa je spojena s několika nevyřešenými problémy, včetně dávky léku, chybějícího specifického cíle spolu s výběrem stádií onemocnění pro zařazení pacienta. Zůstává také otázka týkající se účinnosti chelatační terapie železa na modifikaci onemocnění PD (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Činidla zaměřující se na dráhu mitochondriálního stresu.

Mitochondrie představují vitální organelu buňky, která hraje důležitou roli v energetickém metabolismu spolu s redoxní homeostázou (Yin et al., 2014). Bylo hlášeno zapojení nadměrné degradace mitochondrií do patofyziologie sporadické i familiární PD (Twig a Shirihai, 2011). Léky zacílené na mitochondriální stresové dráhy jsou slibnými terapeutickými možnostmi u PD.

Inosin je purinový nukleosid, který prokázal slibnou roli jako aneuroprotektivní činidlo. Působí jako protizánětlivé činidlo, čímž poskytuje ochranný účinek v neuronech. Metabolit inosinu, urát působí jako antioxidant a jedinci se zvýšenými hladinami urátů v séru vykazují snížené riziko PD.

Na různých zvířecích modelech PD, jako je MPTP (Nishikawa et al., 2017), rotenon (El-Shamarka et al., 2020), inosin prokázal slibný antiparkinsonský účinek. Tyto výsledky podnítily zahájení klinických studií inosinu pro léčbu PD. V Sure-PD byla hodnocena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s rozsahem dávek (NCT00833690) inosinu, bezpečnosti, snášenlivosti a schopnosti inosinu zvyšovat hladinu urátů v raném stádiu pacientů s PD.

Celkem se zúčastnilo 164 pacientů, z nichž 75 pacientů splnilo kritéria způsobilosti. Pacienti byli randomizováni do skupin v poměru 1:1:1 na základě placeba, inosinu s dávkou titrovanou ke zvýšení mírných hladin urátu v séru (až na 6,1–7.0mg/dl) a inosinu s dávkou dávka titrována ke zvýšení středních hladin ofurátů v séru (až na 7,1–8.0 mg/dl) po dobu 25 měsíců.

Bylo zjištěno, že inosineterapie je bezpečná a dobře snášená u pacientů s PD, u pacientů s myšlenkou tří pacientů se projevila symptomatická nefrolitiáza. Bylo zjištěno, že hladiny urátů v séru a mozkomíšním moku se zvyšují se zvýšením dávky inosinu (Schwarzschild et al., 2014). Další nerandomizovaná, jednocentrová, otevřená klinická studie inosinu byla provedena v Japonsku.

Do této studie zahrnuli 1 0 asijských pacientů s PD a studie byla zaměřena na posouzení bezpečnosti a účinnosti inosinu. Dávka inosinu byla upravena tak, aby se hladiny urátů v séru udržely v rozmezí 6.0 -8,0 mg/dl.

V této studii bylo zjištěno, že inosin je bezpečný a dobře tolerovaný a pacienti nevykazují žádné problematické nežádoucí účinky. V této studii nebyla progrese onemocnění pozorována u všech zúčastněných pacientů. Tyto výsledky studie byly shledány uspokojivými, ale jediným omezením byla malá populace pacientů zaměřená na konkrétní region (Iwaki et al., 2017).

Fáze 3 (SURE-PD 3), multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (NCT02642393) byla provedena na 298 pacientech s PD a nedávno dokončena. V této studii byly tobolky obsahující 500 mg inosinu podávány perorálně léčeným skupinám, zatímco tobolky obsahující laktózu byly podávány skupině s placebem, třikrát denně po dobu 24 měsíců.

Dávka inosinu byla dále titrována tak, aby bylo dosaženo hladin urátů v séru v rozmezí 7,1–8.0 mg/dl. Primárním výstupem studie byl odhad rychlosti změny celkového skóre MDS-UPDRS I-III během 24 měsíců po zahájení dopaminergní terapie.

For more information:1950477648nn@gmail.com