Posouzení role a dopadu lékových interakcí a přeměny účelu u neurodegenerativních poruch, část 5

6. Repurposed léky pro NND

6.1. Změna použití schválených terapeutik pro ND

I když od posledních desetiletí do současnosti došlo v oblasti objevování léků k velkému pokroku, stále existují určité výzvy spojené s úplným vyléčením mnoha nemocí.

Jak se prodlužuje délka lidského života, problémy s pamětí u starších lidí se stávají stále větším problémem. Nemoc a paměť spolu úzce souvisí. Ačkoli některé nemoci mohou nepříznivě ovlivnit paměť, pozitivní přístup a zdravé životní návyky mohou zlepšit naši paměť.

Za prvé, psychické problémy, jako je deprese a úzkost, úzce souvisí s příznaky ztráty paměti. To ukazuje, že duševní zdraví lidí úzce souvisí s pamětí. Proto si musíme zachovat pozitivní přístup, čelit neúspěchům a obtížím statečně, často komunikovat s přáteli, udržovat dobré mezilidské vztahy a cítit se pohodlně a uvolněně.

Za druhé, vliv fyzického zdraví na paměť nelze ignorovat. Chronická onemocnění, jako je cukrovka, vysoký krevní tlak a srdeční choroby, všechny souvisí se ztrátou paměti. Proto bychom se měli zaměřit na prevenci těchto onemocnění. Udržování zdravých životních návyků, jako je pravidelné stravování a spánek, zdravá strava a vhodné cvičení, může pomoci zvýšit odolnost našeho těla a tím zlepšit paměť.

Zkrátka paměť a nemoc spolu úzce souvisí, ale máme preventivní opatření. Paměť můžeme zlepšit udržováním pozitivního postoje, udržováním zdravého životního stylu, včasnou léčbou nemocí a věnováním pozornosti výživě a dalším prostředkům. Lidé, jako jsou senioři, děti a studenti, by měli vždy věnovat pozornost těmto otázkám, aby ochránili své zdraví a kvalitu života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Novému programu na objevování léků trvá více než 10–12 let, než přinese nový lék na trh, a tento proces vyžaduje velké finanční investice (Parvathaneni et al., 2019). Nový lék také musí před schválením na trh projít přísnými regulačními procesy.

Existuje mnoho molekul, které každoročně vstupují do předklinických studií, ale jen několik z nich (1 z 10,000molekul), z nichž si může vydláždit cestu do klinických studií (Basavaraj a Betageri, 2014). Tato omezení spojená s objevem nového léku povzbuzují farmaceutické společnosti i výzkumné pracovníky, aby využívali již schválené molekuly léků pro nové indikace.

Molekuly zkoumaných léků, které neprokázaly účinnost pro své předem určené indikace, mají také šanci na účinnost pro nové indikace (Parvathaneni et al., 2019; Pushpakom et al., 2019). Tato strategie využití již schválených nebo testovaných molekul léků pro nové indikace je známá jako přeměna/přemístění/reprofilování léku (Martin a Bowden, 2019).

Neuspokojené klinické potřeby se staly jednou z překážek účinné léčby mnoha nemocí, jako je rakovina, ND atd. Zaměření se pouze na ND včetně PD, AD atd. je oslabující, protože jejich patofyziologie zahrnuje heterogenní molekulární mechanismy (Gitler et al., 2017).

ND je způsobena progresivní dysfunkcí a ztrátou neuronů, které vedou k poškození motorických a/nebo kognitivních funkcí (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein a Harris, 2015). Různými regulačními agenturami byla schválena různá terapeutika pro léčbu různých typů ND. O většině z nich je však známo, že poskytují symptomatickou úlevu spolu se snížením kognitivních a motorických funkcí (Hilbush et al., 2005).

Pro úspěšnou terapii ND musí molekuly léčiva působit na molekulární mechanismy podílející se na rozvoji a progresi onemocnění. Nedávné klinické studie ukázaly selhání nově vyvinutých terapeutik modifikujících nemoci a tato selhání vedou farmaceutické společnosti a výzkumníky k tomu, aby se zaměřili na přeměnu léčiv u ND.

Studie klinických studií těchto přeměněných léčiv prokázala slibné výsledky pro léčbu ND.

6.2. Výhody a výzvy spojené s přeměnou léků

6.2.1. Výhody spojené s přeměnou léků

Jednou z důležitých výhod přeměny léčiva je, že proces regulačního schvalování se ve srovnání s novými léčivými jednotkami stává snadným. Je tomu tak proto, že již schválené léky mají přijatelnou úroveň bezpečnosti a snášenlivosti u lidí, což vede ke sníženému riziku selhání (Jourdan et al., 2020). Již zavedená bezpečnost dále zabrání neočekávané obstrukci ve zkušebních fázích (Strittmatter, 2014).

Období potřebné pro vývoj léku se zkrátí kvůli dostupnosti různých souborů dat spojených s preklinickou analýzou včetně bezpečnosti a vývoje formulace v určitých případech (Pushpakom et al., 2019).

Další důležitou výhodou je menší investice do vývoje léčiva, ale bude záviset na vývojové fázi a procesu přemístěného kandidáta na léčivo. Tyto výhody nabízené přepracováním dále zvyšují pravděpodobnost uvedení kandidátů s přeměněným účelem na trh.

Měly by se však vzít v úvahu určité faktory, včetně formulace, dávkové formy a cesty podávání přeměněného léčiva, protože tyto faktory mohou ovlivnit bezpečnostní profil léčiva. Proto je v takových případech vyžadováno přehodnocení bezpečnosti (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Výzvy spojené s přeměnou léků

Různé léky byly úspěšně přepracovány pro několik chorobných stavů; ne vždy je však plodná pro všechny přeměněné léky. Změna účelu léčiv představuje určité problémy, pokud jde o patentové úvahy a regulační aspekty spolu s organizačními překážkami (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Patentové úvahy.

Když přemístěné léčivo nemá schválení pro trh, stává se pro přemístitele výhodou požádat o patentovou ochranu přeměněného léčiva pro novou indikaci. Léčiva používaná pro přemístění však nejsou nová, a proto může existovat přítomnost předchozího stavu techniky, která by mohla vést k tomu, že účelový lék nebude patentovatelný (Ashburn a Thor, 2004).

U nepatentovaných léčiv existuje další problém týkající se použití přípravků a lékových forem používaných výrobci generických léčiv.

Důvodem je to, že výrobce generických léků využívá strategii 'skinny labeling', kdy legálně označují své generické léčivé přípravky jako solitéry pro nepatentované indikace. To může vést ke snížení ziskovosti, protože může být obtížné zastavit používání off-label u nově patentovaných repasovaných indikací (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Regulační aspekty. Regulační aspekty jsou kritickými prvky při přemisťování léků. K dispozici jsou různé regulační cesty v závislosti na regulačních orgánech pro aplikaci přemístěných léků.

Několik regulačních agentur nabízí různá období exkluzivity pro uvádění léčiv s upraveným účelem na trh, ale nabízená časová osa není dostatečná k tomu, aby z ní vytěžily výnosy na znovuzískání peněz investovaných do změny účelu léčivých přípravků (Pritchard et al., 2017; Breckenridge a Jacob, 2019) .

6.2.2.3. Organizační bariéry ve farmaceutickém průmyslu.

Mnoho farmaceutických průmyslů pracuje na přeměně léčiv v jiných oblastech, než je oblast primárního onemocnění. Na přepracování v takových případech tato odvětví spolupracují s akademickými organizacemi a menšími biotechnologickými společnostmi (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Odvětví čelí určitým organizačním překážkám, pokud oblast zaměření organizace neodpovídá oblasti očekávání odvětví a pokud byla sloučenina zájmu přerušena z divizí organizačního výzkumu a vývoje (R&D), což vede k nedostatku podpory pro nové indikace (Ashburn a Thor, 2004).

To vedlo k nedostatku personálu, který by mohl pracovat na projektech určených k použití léku v určené nemocné oblasti, spolu s nedostatkem financí a zdrojů pro pokrok myšlenky v rámci průmyslu. Tyto bariéry lze překonat využitím externích zdroje, jako jsou smluvní výrobní organizace, farmakovigilance a regulační podpora (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Úvaha o duševním vlastnictví pro přeměněná terapeutika

Farmaceutické společnosti pracující na přeměně léčiva hledají patentovou ochranu, aby získaly období exkluzivity po komercializaci, aby získaly výnosy výměnou za investice vynaložené na komercializaci přeměněných molekul léčiv (Cavalla, 2013).

Jak již bylo uvedeno dříve, patentovatelnost přepracovaného léčiva může být náročná, protože tato léčiva nejsou pro výzkumníky nová, a proto může existovat přítomnost dřívějšího stavu techniky. Předchozí existence takových patentů se může stát překážkou pro komercializaci takto přemístěných léků (Ashburn a Thor, 2004). Existují však různé způsoby, jak tuto situaci řešit, když se podává patentová přihláška na léčiva s novým účelem.

Jedním z nich je patentová ochrana složením hmoty (COM) produktu. Tento typ patentu je považován za nejsilnější strategii patentové ochrany. Zahrnuje aktivní farmaceutické přísady (API) obsažené v produktu, nové formulace a mechanismy dodávání léků.

Nicméně žádost o složení hmoty pro API a formulace nastává brzy ve fázi vývoje nového léčivého produktu, což vede ke krátké době patentu, než se produkt dostane na trh, ve srovnání s časem a penězi investovanými do uvedení tohoto produktu na trh (Smith , 2011).

Tato bariéra může být překonána novou ochranou COM pomocí zahrnutí nové patentovatelné chemické entity do přemístěného léčivého produktu, mechanismů dodávání, které mohou být patentovatelnou nebo patentovatelnou kombinací API.

V některých případech by přemístěný lék byl nepatentovaný, a tudíž generický (Smith, 2011). V těchto situacích může repositioner podat metodu použití (MOU) nebo pouze „použít“ patent, zejména pokud lék nebyl nikdy uveden na trh (Ashburn a Thor, 2004).

6.4. Regulační hledisko pro repasovaná terapeutika

Pro vývoj léčiv s upraveným použitím jsou důležitými prvky regulační aspekty. Vezmeme-li v úvahu dva hlavní regulační trhy, Evropu a Spojené státy (USA), typy žádostí, způsoby podávání regulačních opatření a výhody exkluzivity se liší, o kterých pojednává následující část článku.

V USA je aplikace nových léků klasifikována do různých chemických typů včetně aplikace nových léků (NDA) typu 1 (nová molekulární entita), typu NDA-2 (nová účinná látka nebo nový derivát), typu NDA-3 (nová léková forma), typ NDA-4 (nová kombinace léků), typ NDA-5(nová formulace nebo nový výrobce), typ NDA-6 (nová indikace).

Tyto žádosti lze podat třemi možnými regulačními cestami, např. 505(b)(1), 505(b)(2) a 505(j) (Murteira et al., 2014). U menších změn, jako je označení, nové dávkové formy a síla v produktu, který je již schválen jako NDA, musí společnost předložit doplňkovou NDA (Pushpakom et al., 2019).

V Evropské unii lze žádosti o léčiva se změněným účelem podávat třemi možnými způsoby, jako je centralizovaná, decentralizovaná nebo národní aplikace. Články 6, 8 odst. 3, 10 odst. 3 a 10a směrnice 2001/83/ES částečně zahrnují různé strategie opětovného použití léčiv (Murteira et al., 2014). Regulační podání pro novou chemickou entitu v USA bude mít pět let jako počáteční období exkluzivity.

Ale za dříve schválenou aktivitu, která prokázala nový klinický výzkum, jako jsou noví uživatelé, dostane tři roky další exkluzivity. V Evropě bude podání nové chemické entity poskytováno jako osmiletý grant pro povolení k uvedení na trh během tohoto období žádná generická společnost nemůže využívat údaje výzkumníků, zatímco budou poskytnuty dva roky ze dvou let, během nichž se generická společnost může spolehnout pouze na data vytvořená výzkumníkem, ale nemůže uvést produkt na trh.

Pokud během osmi let exkluzivity zkoušející identifikuje novou indikaci, bude zkoušejícímu poskytnut 1 rok navíc období exkluzivity vzhledem k tomu, že tato nová indikace poskytuje podstatnou hodnotu ve srovnání se stávajícími terapiemi (Breckenridge a Jacob, 2019).

6.5. Potenciální repurposed léky pro různé ND

V případě ND je výrazně ovlivněna funkce neuronových buněk v mozku, čímž je narušena kvalita života. Jak již bylo řečeno, existují již různé léky schválené pro léčbu různých ND, ale tyto jsou zaměřeny pouze na symptomatickou úlevu, chybí zde terapie modifikující onemocnění kvůli nedostatečnému pochopení základního mechanismu účinku.

Přeměna již schválených léků otevírá slibnou terapeutickou cestu pro zvládání takto oslabující ND. V následující části jsme poskytli potenciální léčiva s novým účelem pro léčbu různých NÚ.

6.5.1. Parkinsonova choroba

PD je nejčastěji pozorovanou poruchou hybnosti. Vyskytuje se v důsledku ztráty dopaminergních neuronů v Substantia Nigra pars compacta (SNpc). Ztráta dopaminergních neuronů v SNpc vede k nedostatku dopaminu v SNpc, který je zodpovědný za většinu symptomů PD (Dauer a Przedborski, 2003).

Patofyziologie komplexu PDis však není plně objasněna. Bylo pozorováno, že akumulace Lewyho tělísek představuje důležitý marker v neuropatologii PD (Reddy et al., 2014). Současná terapie je závislá na dopaminergních lécích a pro PD nejsou k dispozici žádné zavedené terapeutické možnosti modifikující onemocnění (Athauda a Foltynie, 2018).

Existují také vedlejší účinky spojené s dostupnými terapiemi, např. dodání dopaminu v extrastriatální oblasti, špatná propustnost přes hematoencefalickou bariéru a změny v absorpci (Stoker a Barker, 2020).

To ukazuje na vyšší nenaplněné klinické potřeby terapeutického managementu PD a jednou z možností, jak tyto nenaplněné klinické potřeby překonat, je přepracování již schválených léků.

For more information:1950477648nn@gmail.com