Zkoumání příslibu biomarkerů pro akutní poškození ledvinⅢ

3. Průlom v biomarkerech: zkoumání klinických aplikací

Biomarkery AKI si postupně nacházejí své místo v přesných klinických aplikacích, které pomáhají lékařům identifikovat specifické rizikové skupiny, řídit léčbu a předpovídat prognózu a progresi CKD. Ačkoli ještě nebyly zahrnuty do definice AKI, v současné době je k dispozici několik metod detekce a v různých oblastech bylo dosaženo významného pokroku. V této části zkoumáme, jak může implementace biomarkerů posunout klinickou praxi směrem k personalizovanějšímu přístupu. Biomarkery mají potenciál identifikovat pacienty dříve, než dojde k jakékoli ztrátě funkce, a otevírají dveře preventivní a přizpůsobené léčbě AKI. Rizikové modely mohou také hrát zásadní roli při předpovídání nemocničních a dlouhodobých komplikací a úmrtnosti, řídit vývoj krátkodobých personalizovaných plánů sledování po propuštění z nemocnice a přispívat k dlouhodobému řízení rizik. Zde poskytujeme komplexní souhrn klinických aplikací a probíhajících randomizovaných klinických studií.

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

3.1. Akutní poškození ledvin po operaci srdce

Incidence AKI u kardiochirurgických hospitalizovaných pacientů je 14 až 30 %, což zhoršuje celkovou prognózu, zvyšuje riziko úmrtí, prodlužuje délku pobytu a zvyšuje zdravotní zátěž. Potřeba včasného odhalení poškození je proto kritická. Zvýšení SCr nebo snížení výdeje moči naznačuje, že poranění vstoupilo do pokročilého stadia. Translační výzkum v Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) si klade za cíl prozkoumat roli pooperačních biomarkerů při predikci krátkodobých výsledků, jako je akutní poškození ledvin, potřeba dialýzy a zvýšené riziko, v kontextu kardiochirurgie. délka hospitalizace a dlouhodobé výsledky, jako je celková mortalita a progrese do CKD.

V roce 2013 bylo 1199 pacientů ze 6 různých center testováno na 5 močových biomarkerů (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP a albumin) do 3 dnů po kardiochirurgické operaci, s mediánem sledování - do doby 3 roky. Bylo zjištěno, že tyto biomarkery jsou nezávisle spojeny s 2-3.{11}}násobně zvýšeným rizikem úmrtí u pacientů s klinickou AKI a byly měřeny na nejvyšším percentilu kombinace. IL-18 a KIM-1 byly také nezávisle spojeny s mortalitou u pacientů bez klinického AKI. Koncentrace pěti močových biomarkerů byly také spojeny s delším trváním AKI, trváním delším než 7 dní a 5-násobným zvýšením 3-leté mortality. Je třeba zdůraznit, že hematurie, proteinurie, leukocytární esteráza a dusitany mohou ovlivnit koncentraci močových biomarkerů při testování pomocí testovacích proužků. Tento efekt byl evidentní v post hoc analýzách zahrnujících čtyři specifické biomarkery (NGAL, IL-8, KIM-1 a L-FABP), kde uvedené faktory přispěly k falešně negativním výsledkům. V tomto případě tyto biomarkery přesně neodrážejí tubulární poškození.

Ve stejné kohortě byl měřen NGAL v plazmě předoperačně a 3 dny po operaci u 1191 pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon, s mediánem sledování 3 roky. Bylo také zjištěno, že předoperační plazmatické hladiny NGAL predikují mortalitu 3 roky po srdeční operaci, což naznačuje prognostickou hodnotu. Současně pooperační NGAL ztrácí tuto korelaci, když koreluje s SCr, což zdůrazňuje odlišnou patofyziologii NGAL v moči a plazmě, jak bylo diskutováno dříve.

Následně asociace zkoumala perioperační hladiny MCP{0}} v plazmě u 972 pacientů podstupujících srdeční operaci. Pacienti s vyššími předoperačními hladinami MCP-1 mají vyšší riziko rozvoje AKI, delší trvání AKI a vyšší mortalitu v nemocnici. V tomto případě mohou předoperační hladiny předvídat, kteří pacienti jsou ohroženi rozvojem AKI, a tím vést lékaře ke stratifikaci vysoce rizikových pacientů, kteří vyžadují dřívější preventivní opatření a intervence. Předoperační urinární 1-M byl také přidán do seznamu biomarkerů, u kterých bylo zjištěno, že jsou spojeny s vyšším rizikem pooperační AKI, jakož i progresí CKD a celkovou mortalitou.

Ve stejné kohortě TRIBE-AKI mělo 1444 dospělých podstupujících srdeční operaci plazmatické VEGF a PGF a antiangiogenní marker VEGFR1 naměřené před operací a do 6 hodin po operaci. Hodnocení ukázalo, že vyšší proangiogenní markery po operaci byly spojeny s nižší incidencí a délkou AKI a sníženou 1-letou mortalitou. Naproti tomu zvýšené hladiny VEGFR1 po operaci jsou spojeny se zvýšeným rizikem AKI. Je pozoruhodné, že kombinované markery související s angiogenezí, včetně kombinace tří z těchto biomarkerů, přesáhly sílu jednotlivých výsledků. Tyto nálezy nelze extrapolovat na pacienty s chronickým onemocněním ledvin (CKD), kde jsou vyšší hladiny VEGF a PGF spojeny s nepříznivými výsledky u diabetické nefropatie a kardiovaskulárních příhod. Tento rozdíl odráží různé fyziologické reakce na angiogenezi při akutním poškození a výsledná reparační reakce ve srovnání s CKD často vede k fibróze.

3.2. Výskyt kardiorenálního syndromu a hepatorenálního syndromu při akutní hospitalizaci

Identifikace příčiny AKI je významnou výzvou u pacientů s cirhózou, kteří často mají mnohočetné komorbidity a jsou náchylní k infekčním komplikacím a potenciálním nežádoucím účinkům léčby, jako jsou diuretika. Mezi příčiny AKI patří prerenální azotemie, akutní tubulární poranění (ATI) a hepatorenální syndrom (HRS). Rychlá a přesná diagnóza je zásadní, protože AKI významně zvyšuje riziko úmrtí u těchto pacientů a přístupy k léčbě se liší.

Ačkoli pokyny pro léčbu doporučují dva po sobě jdoucí dny intravenózního testování albuminu počínaje denní dávkou 1 g/kg tělesné hmotnosti k obnovení účinného objemu arteriální krve u pacientů s cirhózou s AKI, podávání velkého množství albuminu nemusí být vždy prospěšné a může indukovat plicní otok. Současné definice hepatorenálního syndromu se dále částečně opírají o plazmatický kreatinin, jehož interpretace u cirhózy je omezena poškozením jater a sníženým příjmem svalové hmoty a bílkovin. Kromě toho je v tomto stavu neúčinné vylučování sodíku močí.

Na terapeutické úrovni ve studii CONFIRM pacienti s hepatorenálním syndromem s vyššími hladinami kreatininu méně reagovali na vazokonstriktory, jako je terlipresin, což zdůrazňuje nutnost včasného zahájení této léčby.

Ze všech těchto důvodů je naléhavá potřeba identifikovat platné biomarkery, které pomohou odlišit diagnózu hepatorenálního syndromu, tubulárního poranění nebo prerenální azotémie. Časný výzkum biomarkerů se zaměřil na jejich použití jako nástrojů k identifikaci pacientů s renálním tubulárním poškozením, a proto by měli být vyloučeni z vazokompresní terapie. Lékaři mohou upřesnit svou diagnózu začleněním biomarkerů v kombinaci s klinickým úsudkem a dalšími argumenty. Jedna studie kombinující uNGAL, IL{0}}, L-FABP a albumin, která definovala specifické hraniční hodnoty pro každý biomarker, ukázala, že podíl pacientů se všemi biomarkery nad hraničními hodnotami, u kterých se vyvinul ATN, byl 91 %; Počet pacientů bez jakýchkoli pozitivních markerů byl 7 %. Později se pozornost přesunula více na schopnost identifikovat pacienty s HRS, kteří by měli prospěch ze specifických terapií, a dokonce předpovídat, kteří pacienti by mohli dále těžit z takových terapií. V této souvislosti studie zahrnovala 162 pacientů s cirhózou a akutním poškozením ledvin a sledovala je až do smrti, transplantace jater nebo 90 dnů po zařazení; 39,5 % pacientů mělo hepatorenální syndrom. Je třeba poznamenat, že uNGAL byl měřen výhradně u pacientů diagnostikovaných podle kritérií The International Club of Ascites, kteří se nezlepšili po 48 hodinách počáteční léčby. Přestože hladiny uNGAL byly vyšší u pacientů se závažnějším AKI, hladiny uNGAL zůstaly významně zvýšené u pacientů s ATN ve srovnání s pacienty s HRS bez ohledu na stadium AKI. Hladina uNGAL 220 ng/ml byla optimální prahová hodnota se senzitivitou 89 % a specificitou 78 %. Zajímavější je, že v podskupině pacientů, u kterých došlo k rozvoji HRS, měli pacienti, kteří měli úplnou odpověď na léčbu terlipresinem a albuminem, nižší hladiny uNGAL ve srovnání s pacienty, kteří měli částečnou nebo žádnou odpověď. Kromě toho byl uNGAL nezávislým prediktorem hospitalizační a 90-denní úmrtnosti.

IL-18 byl také studován v tomto kontextu, ale bylo zjištěno, že je méně přesný v predikci ATN. HRS je však spojena s vyšší nemocniční mortalitou. Použití těchto biomarkerů může také poskytnout další argument při rozhodování mezi samotnou kombinací ledvin a jater nebo transplantací jater.

Kardiorenální syndrom je dalším klinickým stavem, u kterého není rozhodování tak přímočaré a kardiologům a nefrologům často chybí konkrétní argumenty pro vyvážení potřeby diuretik proti zvýšenému kreatininu. Současná léčba zahrnuje diuretika k obnovení účinného renálního perfuzního tlaku a zvýšení hemokoncentrace, která jsou spojena se sníženou mortalitou a rehospitalizací srdečního selhání, a to i při zhoršení renálních funkcí během hospitalizace. Vzhledem k tomu, že klinické parametry samy o sobě nemusí stačit k identifikaci odpovědi na léčbu, mohou biomarkery sloužit jako další faktor v tomto nastavení a řešit heterogenitu patofyziologických mechanismů kardiorenálního syndromu. Bylo zjištěno, že NGAL a IL-18 v moči jsou nezávisle spojeny s progresí AKI u pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním. Přidání těchto biomarkerů spolu s močovým angiotenzinogenem do klinických modelů zlepšilo stratifikaci rizika a identifikovalo nežádoucí onemocnění ledvin Populace s nejvyšším rizikem výsledků. Základní hladina L-FABP v moči u hospitalizovaných pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním byla také shledána nezávislým prediktorem rozvoje AKI u těchto pacientů. Parikh et al navrhli paradigma, ve kterém nízké hladiny močového NGAL, N-acetyl-BD-glukosidázy a KIM-1 podporují pokračování diuretické terapie navzdory zvýšenému SCr. Ačkoli bylo v tomto kontextu studováno mnoho biomarkerů a bylo prokázáno, že dobře korelují s rizikem hospitalizace srdečního selhání, AKI a úmrtí, není potřeba tyto biomarkery porovnávat a odvozovat přímé výsledky k podpoře jejich použití v rutině Zbývá mnoho práce je třeba udělat o jeho aplikaci v klinickém rozhodování.

3.3 Diagnostika akutní intersticiální nefritidy

Diagnostika akutní intersticiální nefritidy (AIN) a odlišení od akutní tubulární nekrózy a jiných akutních onemocnění ledvin může být náročné. Vzhledem k tomu, že existuje účinná léčba, je zásadní včasné stanovení diagnózy AIN, což vyžaduje zastavení příčinného faktoru nebo léčbu základního onemocnění. Použití biomarkerů by také prospělo tomuto nastavení, které by poskytlo alternativu k renální biopsii v případech, kdy je diagnóza nejasná. K identifikaci potenciálních biomarkerů studie zahrnovala 218 pacientů ze dvou různých center, kteří podstoupili renální biopsii pro akutní poškození ledvin. Histologická diagnóza AIN se nachází v 15 % biopsií, což odráží její skutečný podíl jako příčiny akutního poškození ledvin. Z 12 testovaných biomarkerů moči a 1 0 plazmy byly TNF- a IL-9 v moči nezávisle spojeny s AIN a jejich hladiny byly vyšší v biopsiích vykazujících závažnější histologické léze AIN (jako je mikrovaskulitida nebo lymfadenitida ). buněk a eozinofilní infiltrace) byly u pacientů vyšší. Za zmínku stojí, že byly vytvořeny dva modely: jeden porovnával tyto biomarkery s úsudkem lékaře a druhý je porovnával s modelem sestávajícím z klinických proměnných běžně spojených s AIN. Přidání těchto biomarkerů do obou modelů významně zlepšilo jejich schopnost předpovídat diagnózu, zlepšilo se AUC lékaře z 0.62 na {{10}}.84 a klinický model z 0,69 na 0,84. Toto je příklad toho, jak lze biomarkery začlenit do klinických nebo jiných biologických modelů, čímž se zvýší jejich využitelnost. Kromě toho byl CXCL9 nedávno identifikován jako biomarker pro AIN. V močové proteomické analýze 88 pacientů s AKI to byl nejvyšší proteinový biomarker mezi 180 močovými proteiny spojenými s AIN, z nichž 35 % bylo potvrzeno renální biopsií. CXCL9 v moči také koreluje se závažností histologických lézí. To je v souladu s tím, že CXCL9 je chemokin, který vazbou na CXCR-3, jehož exprese je indukována IFN-, navádí aktivované T lymfocyty do míst zánětu, zejména v renální tubulární oblasti. Přidání CXCL9 k výše uvedenému modelu dále zvyšuje výkon modelu. Nakonec bylo zjištěno, že kombinace CXCL9 s TNF- a IL-9 má nejvyšší diagnostickou přesnost. Tubulointersticiální nefritida se syndromem uveitidy je dalším příkladem tubulointersticiálního onemocnění, které je dokonalým příkladem klinického prostředí, kde je biomarker zahrnut do klasifikačních kritérií a může dokonce pomoci lékařům vyhnout se biopsii ledvin. Důkaz tubulointersticiální nefritidy lze prokázat renální biopsií zvýšeným močovým beta2-mikroglobulinem, abnormální analýzou moči nebo zvýšeným sérovým kreatininem.

3.4 AKI související s kontrastní látkou

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) a do 90 dnů smrt (MAKE-D). IL-18, MCP-1 a YKL-40 korigované na kreatinin v moči byly také spojeny s vyšším MAKE-D. Kromě toho byl KIM v plazmě-1 významně zvýšen u pacientů s AKI související s kontrastní látkou, definovaný jako zvýšení sérového kreatininu o 25 % vyšší nebo rovné 25 % nebo vyšší než nebo rovné 0,5 mg/dl oproti výchozí hodnotě 3 do 5 dnů po injekci kontrastní látky.

3.5 Biomarkery Aki po transplantaci ledviny

Biomarkery hrají roli také v oblasti transplantace ledvin, kde mohou pomoci při rozhodování o výběru dárce a monitorování transplantace ledvin. Mají také potenciál zlepšit predikci rizika přežití štěpu, jak ukázala nedávná studie na 709 stabilních příjemcích transplantace ledviny. Hladiny NGAL a kalprotektinu v moči a plazmě byly měřeny nejméně 2 měsíce po operaci a sledování bylo prodlouženo na 58 měsíců. Studie ukázaly, že plazmatický NGAL nezávisle předpovídá ztrátu aloštěpu ledviny.

V potransplantačních podmínkách je dalším cenným nástrojem pro hodnocení transplantací ledvin dárcovská bezbuněčná DNA (dd-cfDNA), protože její poločas uvolnění do krve v případě poranění štěpu se pohybuje od 30 do 120 minut. . Klinicky relevantní je jeho vysoká negativní prediktivní hodnota, která pomáhá lékařům vyhnout se invazivním biopsiím u vysoce rizikových pacientů. V retrospektivní observační studii 317 příjemců transplantátu ledviny se zachovanou funkcí aloštěpu byli pacienti s vysokou dd-cf DNA (Větší nebo rovno 1 %) ve srovnání s pacienty s nízkou dd-cf DNA (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Kromě toho byly močové CXCL9 a CXCL10 integrovány s eGFR, dárcovskými specifickými protilátkami a polyomovou virémií do klinických modelů a bylo zjištěno, že močové CXCL9 a CXCL10 mohou účinně předpovídat odmítnutí transplantátu. Tato integrace vedla k významnému snížení počtu protokolovaných biopsií, zvláště když předpokládané riziko rejekce bylo menší než 10 %, s 59 protokolárními biopsiemi, které nebyly provedeny na 100 pacientů. To, co odlišuje tyto biomarkery od jiných neinvazivních markerů, jako jsou markery bezbuněčné DNA nebo mRNA, je dostupnost a jednoduchost technologie měření. Na druhé straně nedávná metaanalýza ukázala, že studie biomarkerů při transplantaci ledvin postrádají validaci, rigorózní design a srovnání se standardním monitorováním štěpů, což zdůrazňuje potřebu většího úsilí v této oblasti.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínská bylinná medicína používaná po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetněledvinchoroba. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsoufenylethanoidglykosidy, echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, se týká stavu, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhají neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.