Zkoumání rozdílů souvisejících s pohlavím v mikroglii může změnit hru v přesné medicíně, část 3

Při hodnocení rolí, které mikroglie hrají v modelech AD, byl kladen důraz především na modely amyloidózy. Transkriptomická analýza však identifikovala podobné změny v mikroglii u myší APP/PS1 a modelu tauopatie, myší AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

Proteinopatie jsou skupinou onemocnění souvisejících s proteiny, která mohou ovlivnit fyzické zdraví lidí, včetně paměti. Neznamená to však, že by nemoc z bílkovin poškodila paměť lidí. Naopak některé léčebné metody a preventivní opatření u proteinových onemocnění mohou lidem pomoci lépe udržovat paměť.

Nejprve se podívejme na některé z důvodů, proč mohou proteinopatie negativně ovlivnit paměť. Například nemoci, jako je Alzheimerova choroba a Alzheimerova choroba, mohou způsobit, že paměť lidí postupně klesá. Tato onemocnění souvisí s abnormální agregací proteinů, která způsobuje postupné odumírání mozkových buněk a způsobuje kognitivní dysfunkci. Samozřejmě ne všechny proteinové nemoci budou mít takový dopad.

Zadruhé bychom se měli naučit, jak proteinopatiím předcházet a jak je léčit. Dnes bylo vyvinuto mnoho technologií a léků ke zpomalení nebo zvrácení progrese proteinopatií, a tím k zachování zdraví a paměti lidí. U Alzheimerovy choroby a Alzheimerovy choroby dosáhly dobré výsledky některé léky, jako jsou inhibitory AchE a látky chránící neurony, které pacientům umožňují do určité míry zachovat si paměť. Kromě toho vědci neustále zkoumají nové léčebné metody a technologie v naději, že dále prohloubí naše chápání a léčbu těchto nemocí.

Abychom to shrnuli, vztah mezi proteinovými onemocněními a pamětí není absolutní a měli bychom jim aktivně čelit. Prostřednictvím vědecké prevence a léčby si můžeme lépe udržovat paměť, udržovat kvalitu života a vytvářet lepší budoucnost pro sebe a své rodiny. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podpořit dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Zatímco patologie tau byla v tomto modelu u 9-měsíčních mužů a žen podobná, rozdíly v miRNA-seq související s pohlavím odhalily změny doprovázející patologii tau, které byly významně větší u mužů než u žen (Kodama et al., 2020).

Vliv miRNA na mikrogliální transkriptom byl podstatný, protože vyřazení Dicera zvýšilo počet améboidních mikroglií a zvýšilo obohacení genů zapojených do zánětu a fagocytózy, včetně Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b a Cst7, a tyto změny byly mnohem hlubší v mikrogliích u mužů ve srovnání se ženami. . Data ukazují na významnou roli miRNA při modulaci pohlavně specifických mikrogliálních fenotypů, alespoň v tomto modelu tauopatie.

Rozdíly v mikrogliálním metabolismu související s pohlavím: Důkazy ze zvířecích modelů

Nedávné studie ukázaly, že posun od homeostatického stavu v mikrogliálních kulturách z neonatálních myší (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) au izolovaných mikroglií ze starých myší (Mela et al., 2020) a APP/ PS1 myši (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) je doprovázena posunem mikrogliálního metabolismu směrem ke glykolytickému fenotypu.

Mezi faktory, které přispívají k metabolickému posunu, patří akumulace železa mikroglií (Mcintosh et al., 2019) a IL-1 - a železem indukovaná aktivace glykolytického enzymu, 6-fosfofrukto-2-kinázy/fruktózy{ {5}}.6-bisfosfatáza 3 (PFKFB3) (Mcintosh a kol., 2019; Mela a kol., 2020). Tyto studie také ukázaly, že mikrogliální funkce, konkrétně fagocytóza a chemotaxe, byla v glykolytických buňkách ohrožena, možná kvůli snížené účinnosti buněk při tvorbě ATP.

Významně byl pozorován posun rozdílů souvisejících s pohlavím směrem ke glykolýze, stejně jako exprese genů, které kódují glykolytické enzymy, u mikroglií z myší APP/PS1 a změny byly významně větší u samic myší APP/PS1 ve srovnání se samci (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Značný rozdíl v mikrogliální morfologii související s pohlavím byl pozorován jak u myší APP/PS1, tak u posmrtných vzorků od pacientů s AD; v obou případech byly mikroglie od samců améboidní, s větší fagocytární kapacitou, ve srovnání s převahou tyčinkovitých mikroglií od samic, kde fagocytární kapacita byla ohrožena (Guillot-Sestier et al., 2021).

Je zajímavé, že u samic myší divokého typu a myší s 3xTg AD byl identifikován pokles absorpce glukózy v souvislosti s [18F]fluordeoxyglukosemikro-pozitronovou emisní tomografií (FDG micro-PET), přičemž tento pokles nebyl připisován mikrogliálnímu metabolismu ke snížení neuronálního vychytávání prostřednictvím glukózový transportér 3 (GLUT3) a snížení využití glukózy, jak je indikováno sníženou expresí a aktivitou hexokinázy II (Ding et al., 2013).

Je dobře známo, že metabolismus glukózy je u AD změněn, a konkrétně že dochází ke snížení aktivity několika mitochondriálních enzymů zapojených do cyklu trikarboxylových kyselin (Gibson et al., 2012), včetně -ketoglutaratedehydrogenázy, ale rozdíly související s pohlavím nebyly dosud posouzeny. .

TREM2 také ovlivňuje mikrogliální metabolismus; rychlost extracelulární acidifikace (ECAR) byla snížena u Trem2-deficientních mikroglií, zatímco mitochondriální hmota byla snížena v buňkách z Trem2-deficientních 5XFAD myší, což naznačuje, že jeho ztráta moduluje jak glykolýzu, tak mitochondriální metabolismus (Ulland et al., 2017), ale ještě jednou, důkazy o rozdílech souvisejících s pohlavím nebyly hlášeny.

Lze změnit citlivost mikroglie související s věkem/onemocněním?

Citlivost mikroglií na zánětlivé podněty je závislá na věku a pohlaví. Sala Frigerio a kol. (2019) uvedli, že mikroglie z myších samic více reagují na akumulaci A v myším modelu AppNL-G-F AD, který ukazuje ukládání amyloidu ve věku 3 měsíců, zatímco populace mikroglií označených jako ARM se u myších samic ve srovnání s muži zvýšila v dřívějším věku.

Tyto změny naznačují stav bdělosti vůči zánětlivým stimulům v mikrogliích od žen, když stárnou, což poskytuje možné vysvětlení pro zvýšené riziko onemocnění, jako je AD u žen. Toto riziko má smysl snížit, zejména u žen. Dieta a cvičení, které snižují aktivaci mikroglií a neurozánět (Lynch a kol., 2007; Minogue a kol., 2007; Kelly, 2018; Koh a kol., 2020; Mela a kol., 2020) a zdá se, že mají větší dopad na ženy (Barha a LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) představují potenciální cestu k modifikaci určitého rizika.

Je zajímavé, že dieta s vysokým obsahem tuků vedla k upregulaci genů kódujících imunitní odpověď a zánět v mikroglii u 6-měsíčních samic, nikoli však samců, myší APP/PS1 × APOE4+/+ (Nam et al. ., 2018) a snížená neurogeneze také u samic myší, možná v důsledku změn v mikrogliích (Robison et al., 2020). Klíčovým poselstvím je, že alespoň některé změny životního stylu, které mohou snížit riziko onemocnění, zejména v souvislosti se stárnutím, jsou ovlivněny sexem.

Existuje důkaz, že léčba může působit asexuálně specifickým způsobem?

Upřímné rozdíly související s pohlavím v mikrogliální aktivaci, metabolismu a funkci, které charakterizují amyloidní patologii v modelech AD, naznačují možnost pohlavně specifické léčby. K dnešnímu dni analýza účinku modulátorů změn v modelech AD jen zřídka hodnotila dopad sexu, ačkoli několik nedávných studií zdůraznilo důležitost tohoto.

Například antibiotická léčba snížila zátěž A plakem a velikost mikrogliálního soma a zvýšila mikrogliální komplexitu u 7-týdenních samců APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) samců, ale nikoli samic myší (Dodiya et al., 2019) a transkriptomická analýza ukázala, že antibiotika zvýšila mikrogliální shluky, které zahrnovaly homeostatické geny, jako Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, zatímco snížila shluky, které zahrnovaly neurodegenerativní geny (např. Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 popsané Krasemannem a Lag3). . (2017).

Snad v souladu s udržováním homeostatického mikrogliálního podpisu je zjištění, že léčba antibiotiky obnovila signalizaci TGF v kůře samců myší (Dodiyaet al., 2019). Samostatná studie uvedla, že inhibice mGluR5 měla příznivé účinky výhradně u samců myší APP/PS1 snížením amyloidózy a zlepšením kognice, zatímco u samic nebyly pozorovány žádné změny (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Naproti tomu blokátor receptoru pro angiotenzin, candesartan cilexetil, zlepšil výkon v testu rozpoznávání nových objektů a snížil aktivaci glií u samic myší 5xFAD křížených s myšmi, které byly homozygotní pro lidský gen APOE4, ale neměly žádný významný účinek na samce (Scheinman et al., 2021) .

Další studie uvedla, že suplementace stravy u {{0}}měsíců starých myší 3xTg-AD flavonoidem diosminem (0,0005 %) po dobu 6 měsíců snížila oligomery A v mozku samic myší, ale nikoli samců (Sawmiller et al. ., 2016). Snižoval také patologii inhibicí aktivity GSK-3/, ale nebyl hlášen rozdíl související s pohlavím, což naznačuje, že se specificky zaměřuje na akumulaci amyloidu u žen.

Mezi mnoha změnami v intracelulárních signalizačních drahách souvisejících s věkem je zvýšení savčí cílové signalizace rapamycinu (mTOR) v mikrogliích (Keane et al., 2021), což je v souladu se zjištěním, že geny regulované TSC2, který moduluje mTOR, byly sníženy s věku a je zajímavé, že ve větší míře u žen ve srovnání s muži (Mangoldet al., 2017).

Věkem související zvýšení signalizace mTOR bylo doprovázeno upregulací genů jako Axl, Tlr2, Cst7 a Spp1 (Keane et al., 2021), o kterých jsme zjistili, že byly upregulovány také u myší APP/PS1, zejména u samic (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Několik modulátorů signalizace mTOR zeslabuje mikrogliální aktivaci. Metformin i rapamycin inhibují signalizaci mTOR a oba zmírňují mikrogliální aktivaci, například po TBI (Song et al., 2015) a s věkem (Kodali et al., 2021). Zvláštního zájmu jsou rozdíly související s pohlavím, které vykazuje léčba metforminem v modelu poranění nervu, kde byla efektonová mikroglie omezena na samce myší (Inyang et al., 2019).

Akarbóza a 17 -estradiol také inhibují signální dráhu mTOR u mužů (Shen et al., 2021), ale ne u žen a oba modulují mikrogliální aktivaci (Sadagurski et al., 2017) a oba mají větší účinek na proliferaci mikroglií u mužů ve srovnání se ženami .

Pohlavní rozdíly u mikroglie po akutním zánětlivém stresu

Účinek LPS na mikroglii je ovlivněn věkem a pohlavím

U mikroglií byly hlášeny rozdíly související s pohlavím, pokud jde o zánětlivý fenotyp a citlivost na zánětlivé podněty. LPS spustil větší uvolňování zánětlivých cytokinů včetně IL-1 z mikroglií izolovaných z mozku samců potkanů ​​P0/P1 ve srovnání se samicemi (Loram et al., 2012).

Zatímco LPS indukoval podobné změny v mnoha genových transkriptech v buňkách obou pohlaví, zvýšil expresi genů, které kódují proteiny zapojené do imunitní odpovědi, a celkově spustil změny, které urychlily vývoj mikroglií u samců, k nimž již došlo u žen (Hanamsagar et al. 2017, 2018). Citlivost mikroglií z myší PO na P2 na IFN také ukázala rozdíl související s pohlavím s buňkami ze samců myší produkujících více zánětlivých cytokinů; buněčná funkce byla také změněna zvýšenou migrací pozorovanou v buňkách od samců a zvýšenou fagocytózou v buňkách od samic (Yanguas-Casas et al., 2018).

Podstata těchto pohlavně specifických změn vyvolaných zánětlivými stimuly není známa, ale estrogeny působící prostřednictvím receptorů ER a ER, které jsou exprimovány na mikroglii (Johann a Beyer, 2013), jsou schopny modulovat určité mikrogliální odpovědi. Studie uvádějí, že estrogenem zeslabuje LPS-indukovanou produkci superoxidu a iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) expresi MHCII, CD40 a CD80 a produkci zánětlivých mediátorů (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005 ).

Je však zajímavé, že některé modulátory mikrogliální aktivace také vykazují pohlavně specifické účinky. Například 17 -estradiol zeslabil LPS-indukovanou odpověď v buňkách od samců potkanů ​​P0/P1 a měl opačný účinek v buňkách od samic, což dále zdůraznilo rozdíly v mikrogliích související s pohlavím (Loram et al., 2 012). Pokud jde o změny vyvolané IFN, kyselina palmitová zmírnila zvýšení IL-1, ale to se omezilo na mikroglie u samců potkanů ​​P0 až P2, zatímco zmírnila IFN-indukovaný nárůst fagocytózy v buňkách od samců a samice (Yanguas-Casas et al., 2018).

Tyto výrazné rozdíly mezi pohlavími v reakci na zánětlivé stimuly mikrogliátu jsou středem významné pozornosti, protože tyto rozdíly mohou mít vliv na poruchy nervového vývoje.

Toto bylo podrobně přezkoumáno (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al., 2020). Ačkoli studie o vlivu zánětlivých stimulů na mikroglii od starších myší jsou omezené, ukázalo se, že reakce na LPS je větší u mikroglií od 2-měsíčních samců ve srovnání se samicemi myší (Hanamsagar et al., 2017, 2018). Podobně LPS zvýšil počet buněk Iba{7}} a plochu u 3-měsíčních samců, ale ne u myších samic (Wu et al., 2016), ačkoli podávání poly I:C březím samičkám zvýšilo mikrogliální aktivaci u 2 –3-měsíční samice a nevykazovaly žádný vliv na muže (Hui et al., 2020).

Naproti tomu LPS zvýšila expresi mRNA zánětlivých cytokinů ve větší míře ve tkáni ze starých samic ve srovnání s samci, ale není jasné, zda je tato změna specifická pro mikroglie, protože astrogliální aktivace indukovaná LPS byla také větší u samic (Murtaj et al., 2019) .

Tyto údaje pevně prokazují, že existují výrazné rozdíly v reakci na zánětlivé stimuly mikrogliátu související s věkem a pohlavím a zdůrazňují důležitost jednoznačného podávání zpráv o obou faktorech.

Další informace: 1950477648