Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Kristin Dickinson, Ph.D., RN, OCN1,2, Adam J. Case, PhD3, Kevin Kupzyk, PhD1a Leorey Saligan, Ph.D., RN, CRNP, FAAN21 College of Nursing, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA
2 Jednotka příznakové biologie, Národní ústav pro výzkum ošetřovatelství, NárodníInstitut zdraví, Bethesda, MD, USA
3 Ústav buněčné a integrativní fyziologie, College of Medicine,Lékařské centrum University of Nebraska, Omaha, NE, USA
Abstraktní
Patobiologieúnava související s rakovinou(CRF) zůstává nepolapitelný a brání rozvoji cílené léčby. Zářeníterapie (RT), běžná léčba u mužů s rakovinou prostaty, indukuje poškození buněk tvorbou volných radikálů a oxidačního stresu. Předpokládali jsme, že narušení buněčných odpovědí na tento nárůst nefyziologického oxidačního stresu může přispět k CRF u mužů s rakovinou prostaty léčených RT. Hodnotili jsme potenciální roli tří drah buněčného poškození (apoptóza, autofagie, nekróza) a oxidativního stresu u CRF u mužů s karcinomem prostaty podstupujících RT.Únavabyla měřena dotazníkem Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F). Genová exprese byla měřena v plné krvi pomocí RT2 profiler™ PCR čipů. Data byla shromážděna ve dvou časových bodech: buď výchozí stav nebo 1. den léčby (T1) a dokončení léčby (T2). Účastníci byli seskupeni do buďunavenýnebo neunavený fenotyp v T2 s použitím doporučeného hraničního skóre FACT-F pro klinickou významnost. Pozorovali jsme signifikantní upregulaci sedmi genů souvisejících se třemi dráhami poškození buněk ve skupině unavené z T1 do T2 a žádné významné změny ve skupině bez únavy. Pozorovali jsme také signifikantní downregulaci dvou genů souvisejících s oxidačním stresem ve skupině unavené ve srovnání se skupinou bez únavy v T2. Tyto souhrnné výsledky poskytují předběžný důkaz, že poškození buněk může být ve fenotypu CRF upregulováno. Ověření těchto zjištění pomocí většího a rozmanitějšího vzorku je zaručeno.
klíčová slova: únava, rakovina prostaty, radiace
Úvod
Únava související s rakovinou(CRF) je jedním z nejčastějších příznakůhlášené pacienty s rakovinou. Léčba CRF byla podstatně ztížena nedostatečným pochopením jeho etiologie, což vedlo ke špatnému zvládnutí tohoto nepříjemného symptomu. Patobiologie CRF je složitá a pravděpodobně ji lze přičíst mnoha událostem. Vlastní popisy CRF, jako je snížená energie, nesnášenlivost cvičení a slabost, poskytují podporu pro potenciální vztah CRF k mitochondriální dysfunkci. Náš předchozí výzkum u mužů s rakovinou prostaty zkoumal potenciální příspěvek enzymů mitochondriální oxidativní fosforylace k CRF. Zjištění z této studie odhalila vzorec změn, který naznačuje potenciální roli mitochondriálního zapojení v patobiologii CRF (Filler et al., 2016). Mitochondrie hrají zásadní roli v mnoha buněčných činnostech, jako je produkce energie, metabolismus, produkce reaktivních forem kyslíku a regulace poškození buněk (Nunnari & Suomalainen, 2012). Radiační terapie (RT), jedna z nejběžnějších možností léčby rakoviny prostaty, generuje stresem indukovaný nárůst volných radikálů a oxidačního stresu, což vede k poškození buněk a tkáňové toxicitě (Mapuskar, et al., 2019). Adaptivní reakce na oxidační stres a poškození reaktivními druhy kyslíku nastávají prostřednictvím rovnováhy tří drah poškození buněk: apoptózy, autofagie a nekrózy (Doherty & Baehrecke, 2018). Kompenzace mírného stresu vyžaduje aktivaci autofagie, která má za následek odstranění poškozených intracelulárních složek prostřednictvím lysozomální degradace. Avšak ničivější poškození vyžaduje závažnější buněčné reakce, jako je apoptóza a nekróza, což jsou obě formy buněčné smrti. Zjevná buněčná smrt má za následek zánět, který může vést k nástupu různých patologických stavů (Galluzzi et al., 2012; Mammucari & Ruzzuto, 2010), případně včetně CRF. Předpokládali jsme, že narušení buněčných adaptivních reakcí na oxidační stres může přispět k CRF u mužů s rakovinou prostaty, kteří dostávají RT. Účelem této explorativní genomické asociační studie tedy bylo vyhodnotit potenciální roli tří drah buněčného poškození (apoptóza, autofagie, nekróza) a oxidačního stresu u CRF u mužů s rakovinou prostaty, kteří dostávají RT.
Metoda
Data pro tuto studii jsme získali z probíhajícího popisného,longitudinální studie schválená institucionálním kontrolním výborem (NCT00852111) zkoumající CRF u mužů s nemetastatickým karcinomem prostaty podstupujících externí radiační terapii (EBRT). Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas. Studijní návštěvy byly prováděny na oddělení radiační onkologie Národního onkologického institutu, Národního institutu zdraví, Bethesda, MD. Muži byli způsobilí pro zařazení, pokud (a) měli nemetastatický karcinom prostaty, (b) měli plánovanou léčbu EBRT a (c) byli ve věku 21 let. Muži byli vyloučeni, pokud (a) měli jakýkoli zánětlivý nebo infekční stav, (b) měli jiné typy rakoviny, (c) měli závažnou psychiatrickou poruchu nebo v posledních 5 letech zneužívali alkohol nebo drogy, (d) dostávali chemoterapii během EBRT (e) užívali steroidy, nesteroidní protizánětlivé léky nebo trankvilizéry nebo (f) nedostávali androgenní deprivační terapii (ADT).
Sběr dat
Data byla shromážděna ve dvou časových bodech: buď výchozí (předzahájení léčby) nebo 1. den EBRT (T1) a dokončení EBRT (T2). Údaje byly získány ze zdravotních záznamů účastníků, dotazníků a vzorků krve.
Údaje z lékařského záznamu.
Použili jsme data shromážděná z lékařského prostředízáznamy pro posouzení demografických (věk, rasa, etnický původ) a charakteristik souvisejících s onemocněním (Gleasonovo skóre, T-stadie, dávka záření a zlomky).
Únava.
Skóre v 13-položce Functional Assessment of CancerK hodnocení únavy u účastníků byl použit dotazník Therapy-Fatigue (FACT-F). FACT-F, který byl validován v onkologické populaci, má dobrou spolehlivost test-retest (r ¼ 0,90) a spolehlivost vnitřní konzistence (jako ¼ 0,93–0,95) při počátečním podání a podání test-retest, což naznačuje, že je spolehlivým jednorozměrným měřítkemúnava(Yellen a kol., 1997). Aby bylo možné zachytit CRF spouštěný EBRT, byli účastníci fenotypováni (unavení versus neunavení) v T2 pomocí skóre FACT-F 43. Skóre < 43="" je="" považováno="" za="" indikátor="" klinicky="">únava(Feng a kol., 2016).
Vzorky krve.
Vzorky krve byly odebrány v každém časovém boděprostřednictvím odběru periferní krve. 2,{1}}ml zkumavka PAXgene Blood RNA (PreAnalytiX) byla použita k odběru periferní krve pro extrakci RNA. 8-ml BD Vacutainer CPT™ zkumavka pro přípravu mononukleárních buněk-heparin sodný byla použita k odběru periferní krve pro extrakci buffy coat a plazmy. Izolace RNA byla provedena pomocí soupravy PAXgene Blood RNA Kit podle protokolu výrobce (SABiosciences, Qiagen). Polymerázová řetězová reakce (PCR) byla provedena u
Genová exprese pro dráhy poškození buněk.
RT2 profilovací pole polymerázové řetězové reakce (PCR) (SABiosciences, Qiagen)byly použity ke stanovení expresních profilů genů zapojených do drah poškození buněk (84 genů na pole): RT2 Profiler™ PCR Array Human Apoptosis (PAHS-012Z), RT2 Profiler™ PCR Array Human Autophagy (PAHS{{4 }}Z) a RT2 Profiler™ PCR Array Human Necrosis (PAHS-141Z).
Genová exprese pro oxidační stres.
RT2 Profiler™ PCR Array Human Oxidative Stress Plus (SABiosciences, Qiagen)byl použit k analýze expresních profilů 84 genů souvisejících s oxidačním stresem.
Proteomické potvrzení.
Vzorky plazmy byly získány během zpracování zkumavky pro přípravu buněk (CPT). Plazmavrstva byla extrahována v 250-ml alikvotech a skladována při 80 °C až do vsádkové analýzy. Vzorky plazmy byly odeslány do klinické laboratoře NIH pro analýzu koncentrace laktátdehydrogenázy (LDH).
Statistické analýzy
Deskriptivní statistiky byly použity k popisu demografických aklinické charakteristiky vzorku v každém časovém bodě. K popisu změn skóre únavy a koncentrace LDH mezi časovými body byly použity párové t-testy. K posouzení rozdílů v koncentracích LDH a změnách koncentrace mezi únavovými skupinami byly použity t-testy nezávislých vzorků. Statistické analýzy byly provedeny pomocí SPSS, verze 25 (IBM Corp.). PCR data byla analyzována pomocí softwaru poskytnutého prostřednictvím GeneGlobe Data Analysis Center společnosti Qi gen. HPRT1 byl použit jako provozní gen pro normalizaci dat. Navíc pro kontrolu vícenásobných srovnání byla vypočtena p-hodnota míry falešného objevu (FDR). Geny s 2-násobnou změnou v genové expresi a FDR p < 0,05="" byly="" považovány="" za="" významně="" up-nebo="">
Výsledek
Ukázka demografických údajů
Zahrnuli jsme údaje od 29 mužů s rakovinou prostaty, kteří mělidokončil rozsáhlejší probíhající studii (NCT00852111; tabulka 1). Účastníci byli zahrnuti z větší studie na základě dostupnosti a kvality uložených biologických vzorků. Průměrný věk účastníků byl 68,4 (SD 7,0) let, většina z nich byli běloši (72,4 procenta), nebyli Hispánci nebo Latino (96,6 procenta) a měli průměrný index tělesné hmotnosti 29,6 (SD 4,3) kg/m2. Průměrné Gleasonovo skóre bylo 7,8 (SD 0,9) a většina nádorů byla ve stádiu buď T1c (41,4 procenta) nebo T2a (34,6 procenta). Většina mužů dostala dávku EBRT 7560 cGy (79,3 procenta) ve 42 frakcích (82,8 procenta). ADT režim sestával z antiandrogenu Casodex a agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH)
Lupron.Účastníci byli fenotypováni do skupin únavy na základě jejich skóre T2 FACT-F. Při srovnání mezi unavenými a neunavenými skupinami jsme nezjistili žádné významné rozdíly s ohledem na žádnou z demografických nebo zdravotních proměnných (tabulka 1).
Poznámka. Všechny geny v této tabulce měly falešnou míru objevení p < 0,05, ale mělyne všechny splňují zbývající kritérium pro významnou změnu ve výrazu (násobná změna větší nebo rovna 2). FD ¼ násobná změna.
Skóre únavy
V každém časovém bodě měla unavená skupina výrazně nižšíSkóre FACT-F (větší únava) než skupina bez únavy (p < 0,01;="" tabulka="" 2).="" jak="" se="" očekávalo,="" u="" unavené="" skupiny="" došlo="" k="" významnému="" zhoršení="" skóre="" fact-f="" (p="">< 0,001)="" od="" výchozího="" stavu="" nebo="" dne="" 1="" ebrt="" (t1)="" do="" dokončení="" ebrt="" (t2),="" zatímco="" neunavená="" skupina="" nezaznamenala="" žádnou="" významnou="" změnu="" fact-f="" skóre="" od="" t1="" do="">
Exprese genů souvisejících s dráhami poškození buněk
Zkoumali jsme rozdíly v expresi souvisejících genůdráhy poškození buněk mezi skupinami v každém časovém bodě (T1 a T2) a v rámci každé skupiny od T1 do T2. Uvažovali jsme o rozdílné expresi konkrétního genu od T1 do T2
(p < 0,05 a násobek změny 2) v rámci obou skupin, které mají souvisetna účinky záření; proto jsme tyto geny eliminovali jako potenciální koreláty CRF (tabulka 3).
Apoptóza.
Ve výrazu nebyly žádné významné rozdílygenů souvisejících s dráhou apoptózy mezi unavenými a neunavenými skupinami v kterémkoli časovém bodě (T1 nebo T2) po korekci FDR. V rámci unavené skupiny byly po korekci FDR odlišně exprimovány tři geny od T1 do T2: BCL2L1, CD70 a GADD45A. V neunavené skupině nebyly žádné jedinečné geny, které by byly odlišně exprimovány od T1 do T2 (tabulka 4).
Autofagie.
Ve výrazu nebyly žádné významné rozdílygenů souvisejících s autofagickou cestou mezi unavenými a neunavenými skupinami v kterémkoli časovém bodě (T1 nebo T2) po korekci FDR. V rámci unavené skupiny byly po korekci FDR odlišně exprimovány čtyři geny od T1 do T2: TGM2, SNCA, GABARAPL2 a BCL2L1. V neunavené skupině nebyly žádné jedinečné geny, které by byly odlišně exprimovány od T1 do T2 (tabulka 4).
Poznámka. U jedinečných genů souvisejících s dráhami poškození buněk nebyly v neunavené skupině žádné významné změny v expresi z T1 na T2. FDR¼ Nepravdivémíra objevení; TNF¼ tumor nekrotizující faktor.
Nekróza.
Ve výrazu nebyly žádné významné rozdílygenů souvisejících s dráhou nekrózy mezi unavenýmia neunavené skupiny v obou časových bodech (T1 nebo T2)po korekci FDR. V rámci unavené skupiny jeden gen,GALNT5, byl rozdílně exprimován od T1 do T2 po FDRoprava. V rámci neunavené skupiny nebyl žádný unikátgeny, které byly odlišně exprimovány od T1 do T2(Tabulka 4).
Koncentrace LDH
U skupiny jako celku nebyl žádný významný rozdíl vkoncentrace LDH od T1 do T2. Stejně tak nebyly žádnévýznamné rozdíly v koncentraci LDH od T1 do T2v rámci kterékoli skupiny únavy. Koncentrace LDH se nelišilavýznamně mezi unavenými a neunavenými skupinami atbuď časový bod. Navíc procentuální změna v LDHkoncentrace od T1 do T2 se významně nelišilamezi skupinami únavy (tabulka 5).
Geny související s oxidačním stresem
Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v expresi genůsouvisející s oxidačním stresem mezi unavenými a neunavenýmiskupiny na T1. Dva geny však byly významně sníženyve skupině unavené ve srovnání s neunavenou skupinouna T2: TXNRD2 (násobný rozdíl 2,9, p ¼ 0,009) a PRDX6(násobný rozdíl 2,9, p ¼ 0,02).
Diskuse
RT indukuje buněčnou smrt a tkáňovou toxicitu během generacevolných radikálů a oxidačního poškození (Mapuskar et al., 2019).Tato nová, průzkumná studie je první, pokud je nám známo, k prozkoumánípříspěvek drah poškození buněk (apoptózaautofagie a nekróza) k únavě související s rakovinou (CRF) vpacientů podstupujících EBRT pro nemetastatický karcinom prostaty.Pozorovali jsme několik genů jedinečných pro každou dráhu poškození buněkkteré byly významně upregulovány ve skupině unavenýchpřesčas; žádné geny však nebyly významně změněnyčas v neunavené skupině. Konkrétně jsme zaznamenali významnéupregulace sedmi genů (BCL2L1, CD70,GADD45A, GABARAPL2, SNCA, TGM2, GALNT5) související stři dráhy poškození buněk (apoptóza, autofagie a nekróza) ve skupině unavených od T1 do T2. Tyto výsledky poskytujípředběžné důkazy, že poškození buněk může být upregulovánofenotyp CRF, což naznačuje, že změny v chování, jakoúnava, může pramenit z neschopnosti adekvátně reagovatpoškození buněk způsobené radiací. Našli jsme však nevýznamné změny koncentrace LDH v průběhu času nebo rozdílyv koncentraci mezi skupinami, což naznačujeLDH nemusí být pro ně vhodným downstream markeremodlišně exprimované geny.
Výsledky specifické pro cestu
Apoptóza. Výsledky ukázaly, že tři geny v apoptotickýchdráhy byly upregulovány u unavené skupiny od T1 doT2: BCL2 L, CD70 a GADD45A. Proteinový produktBCL2L1 působí jako antiapoptotický regulátor. Proteinový produktCD70 je cytokin tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).hraje roli v proliferaci a aktivaci T- a B-buněk(Národní centrum pro biotechnologické informace, 2020). Thetranskript GADD45A reaguje na stres prostředí aPoškození DNA (Národní centrum pro biotechnologické informace,2019). Ačkoli je GADD45A často klasifikován jako proapoptotický,existují důkazy, že gen může hrát antiapoptotickou roli(Portt a kol., 2011). Předchozí literatura vztah prokázalamezi upregulací GADD45A a downstream upregulacíBCL2L1 pro ochranu buněk během expozice ultrafialovému záření(UV) záření (Hoffman & Liebermann, 2009). Dát tohledohromady důkazy, upregulace těchto genů by mohla naznačovatže biologická kompenzace radiační léčbybyla změněna u pacientů ve skupině unavených ve srovnání s těmiv neunavené skupině, která neměla žádnou významnou upregulacitěchto genů.
Autofagie.
V autofagické dráze byly čtyři genykteré byly upregulovány u unavené skupiny od T1 do T2:BCL2L1, GABARAPL2, SNCA a TGM2. Proteinový produktGABARAPL2 se účastní autofagie (regulace,tvorba vakuol, transport proteinů), stejně jako v mitofágii,mitochondriálně specifická autofagie (Stelzer et al., 2016). Theproteinové produkty SNCA a TGM2 hrají roli v regulaciapoptóza a autofagie. Upregulace těchtogeny související s autofagií naznačuje, že buď (a) autofagické procesyjsou aktivnější ve fenotypu CRF ke zvýšeníprahu buněčného stresu a zabraňují potřebě poškození buněkaktivace dráhy nebo (b) tyto geny mohou také vykazovat apoptotické vlastnosti/nekrotické funkce a jsou upregulovány přeslechymezi těmito adaptivními cestami (Marin˜o a kol., 2014). Tamv první řadě ti v unavené skupině měli zvýšenou regulaciautofagicky relevantní geny, které buď vyústily nebo byly výsledkemdysfunkční adaptace na radiační léčbu.
Nekróza.
Výsledky ukázaly, že pouze jeden gen v nekrózecesta byla upregulována vunavenýskupina: GALNT5. Theproteinový produkt tohoto genu hraje roli v nekróze indukované TNF. Upregulace tohoto genu naznačuje roli při zánětua poškození buněk u unavené skupiny. Rolezánětu v patogenezi CRF byl závažnýstudoval (Bower, 2014).
Oxidační stres.
Naše zjištění ukazují, že dva geny (TXNRD2a PRDX6) byly významně sníženy u unavenýchve srovnání s neunavenou skupinou v T2. Proteinprodukty těchto dvou genů jsou antioxidanty, které se účastnípři přeměně reaktivní formy kyslíku peroxid vodíkuzalít. Downregulace obou antioxidačních genůby mohlo vést k přebytku peroxidu vodíku, který by pak mohlpřispívají ke zvýšenému poškození a smrti buněk. Proto,downregulace těchto genů podporuje upregulacipozorované v genech souvisejících s poškozením buněk.
Interakce genů napříč cestami
Několik genů napříč třemi dráhami poškození buněk říkákonzistentní příběh. BCL2L1 byl významně upregulován vjak apoptóza, tak autofagie pole u unavenýchskupina. Naše zjištění o upregulaci BCL2L1 je v souladu s předchozímzjištění asociace mezi BCL2L1 a CRF (Hsiaoa kol., 2015). Nálezy upregulace GADD45A (apoptózapole), CD70 (autofagické pole) a GALNT5 (nekrotické pole)ve skupině unavených poskytnout předběžné důkazy, které lze navrhnoutpotenciální zapojení TNF do CRF. Předchozí výzkumnícizaznamenali spojení TNF s únavou u jiných stavůjako je revmatoidní artritida a chronický únavový syndrom(Brenu a kol., 2011; McInnes a kol., 2015). Upregulacetyto geny spojené se zánětem se zarovnají s velkým tělemvýzkumu, který zkoumal příspěvek zánětudo CRF (Bower, 2014).Upregulace SNCA ve skupině unavených je v souladu sdříve uváděné nálezy v literatuře a dálepodporuje roli zánětu, konkrétně neurozánětu, jako potenciálního přispěvatele k CRF (Saligan et al., 2013).Kromě toho byly SNCA a GABRAPL2 součástí devíti genůpodpis, který výzkumníci zjistili, že je spojen se špatnou klinickouvýsledky u pacientů s rakovinou prostaty (Olmos et al., 2012).Proto více výzkumů k pochopení potenciálního vztahumezi únavou a klinickými výsledky.
Silné stránky a omezení
Malá a relativně homogenní velikost vzorku limitujezobecnitelnost studijních výsledků. Další vyšetřování, použitívětší vzorky a rozmanitější populace jsou zaručenyzkoumat potenciální souvislosti mezi cestami poškození buněka CRF. Mezi silné stránky této studie patřínový přístup a skutečnost, že poskytuje předběžné důkazyza přispění drah poškození buněk k CRF.K ověření našich výsledků a určení je zapotřebí další výzkumfunkční význam identifikovaných genů. Dalšík pochopení potenciálních důsledků je zapotřebí výzkumtyto nálezy pro terapeutickou odpověď na léčbu a onemocněnířízení.
Klinické důsledky
Poznatky z této studie zvyšují naše chápánípotenciální příspěvky drah poškození buněk a oxidačnídůraz na zkušenost s CRF a také poskytnout směrbudoucí větší ověřovací studie. Lepší pochopeníbiologické markery přispívající k CRF mohou pomoci při identifikacifarmakodynamických terapeutických cílů, které mohou býtpoužívá k vývoji inovativních intervencí pro managementCRF.
Závěry
Tato studie je jednou z prvních, která prozkoumala potenciální příspěvky genů souvisejících s dráhami poškození buněk k CRF u mužů s nemetastatickým karcinomem prostaty, kteří dostávají EBRT. Naše předběžná zjištění naznačují, že upregulace genů souvisejících s oxidačním stresem a drahami poškození buněk může přispět k fenotypu CRF. Ověření těchto zjištění pomocí většího a rozmanitějšího vzorku je zaručeno.
Toto je náš produkt proti únavě! Pro více informací klikněte na obrázek!
Reference
1. Bower, J. (2014). Únava související s rakovinou – mechanismy, rizikové faktory a léčba. Nature Reviews Clinical Oncology, 11, 597–609.
2. Brenu, EW, van Driel, ML, Staines, DR, Ashton, KJ, Ramos, SB, Keane, J., Klimas, NG, & Marshall-Gradisnik, SM (2011). Imunologické abnormality jako potenciální biomarkery u chronického únavového syndromu/myalgické encefalomyelitidy. Journal of Translational Medicine, 9, 81.
3.Doherty, J., & Baehrecke, EH (2018). Život, smrt a autofagie. Nature Cell Biology, 20, 1110–1117.s41556-018-0201-5
4. Feng, LR, Dickinson, K., Kline, N., & Saligan, LN (2016). Různé fenotypizační přístupy vedou k odlišným biologickým profilům u mužů s chronickou únavou po radioterapii. Journal of Pain and Symptom Management, 52, 832–840.2016.07.007
5. Filler, K., Lyon, D., McCain, N., Bennett, J. Jr, Fernandez-Mart´ınez, JL, deAndr´es-Galiana, EJ, Elswick, RK Jr, Lukkahatai, N., & Saligan, L. (2016). Vztah mitochondriálních enzymů k intenzitě únavy u mužů s rakovinou prostaty, kteří dostávají externí radiační terapii. Biologický výzkum pro ošetřovatelství, 18, 274–280.
6.Galluzzi, L., Kepp, O., & Kroemer, G. (2012). Mitochondrie: Hlavní regulátory signalizace nebezpečí. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13, 780–788.
7.Hoffman, B., & Liebermann, DA (2009). Gadd45 modulace vnitřních a vnějších stresových reakcí v myeloidních buňkách. Journal of Cellular Physiology, 218, 26–31.
8. Hsiao, CP, Daly, B., & Hoppel, C. (2015). Asociace mezi mitochondriální bioenergetikou a únavou související s radiací: Možný mechanismus a nový cíl. Journal of Archives in Cancer Research, 3(2), 1–9.
9. Mammucari, C., & Rizzuto, R. (2010). Signální dráhy při mitochondriální dysfunkci a stárnutí. Mechanismy stárnutí a rozvoje, 131, 536–543.
10.Mapuskar, KA, Anderson, CM, Spitz, DR, Batinic-Haberle, I., Allen, BG, & Oberley-Deegan, RE (2019). Využití mimetik superoxiddismutázy ke zvýšení odpovědi na radiační terapii při současné ochraně normálních tkání. Semináře v 11. Radiační onkologie, 29, 72–80.
12.Marin ˜o, G., Niso-Santano, M., Baehrecke, EH, & Kroemer, G. (2014). Vlastní spotřeba: Souhra autofagie a apoptózy. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15, 81–94.
13. McInnes, IB, Buckley, CD a Isaacs, JD (2015). Cytokiny u revmatoidní artritidy – formování imunologické krajiny. Nature Reviews Rheumatology, 12, 63–68.8/nrrheum.2015.171
14. Národní centrum pro biotechnologické informace, Národní lékařská knihovna USA. (21. prosince 2019). GADD45A.
15. Národní centrum pro biotechnologické informace, Národní lékařská knihovna USA. (21. ledna 2020). CD70.
16. Nunnari, J., & Suomalainen, A. (2012). Mitochondrie: V nemoci i ve zdraví. Cell, 148, 1145–1159.2012.02.035 Olmos, D., Brewer, D., Clark, J., Danila, D., Parker, C., Attard, G., Fleisher, M., Reid, AH, Castro, E., Sandhu, SK , Barwell, L., Oommen, N. B, Carreira, S., Drake, CG, Jones, R., Cooper, CSScher, HI, & de Bono, J. (2012). Prognostická hodnota signatur exprese krevní mRNA u kastračně rezistentního karcinomu prostaty: Prospektivní dvoustupňová studie. Lancet Oncology, 13, 1114–11124.
17. Portt, L., Norman, G., Clapp, C., Greenwood, M., & Greenwood, MT (2011). Anti-apoptóza a přežití buněk: Přehled. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Cell Research, 1813, 238–259.
18..Saligan, LN, Hsiao, CP, Wang, D., Wang, XM, St. John, L., Kaushal, A., Citrin, D., Barb, JJ, Munson, PJ, & Dionne, RA ( 2013). Upregulace a-synukleinu během lokalizované radiační terapie signalizuje asociaci únavy související s rakovinou s aktivací zánětlivých a neuroprotektivních drah. Mozek, chování a imunita, 27, 63–70.2012.09.009
19. Stelzer, G., Rosen, R., Plaschkes, I., Zimmerman, S., Twik, M., Fish ilevich, S., Stein, TI, Nudel, R., Lieder, I., Mazor, Y ., Kaplan, S., Dahary, D., Warshawsky, D., Guan-Golan, Y., Kohn, A., Rappa port, N., Safran, M., & Lancet, D. (2016). GeneCards Suite: Od dolování genových dat po analýzu sekvence genomu onemocnění. Aktuální protokoly v bioinformatice, 54, 1.30.1–1.30.33.
19. Yellen, SB, Cella, DF, Webster, K., Blendowski, C., & Kaplan, E. (1997). Měření únavy a dalších symptomů souvisejících s anémií pomocí systému měření funkčního hodnocení terapie rakoviny (FACT). Journal of Pain and Symptom Management, 13, 63–74.
