Hyporeaktivita látky stimulující erytropoetin u pacientů žijících s chronickým onemocněním ledvin
Jul 14, 2023
Abstraktní
1. Pozadí
U pacientů s anémií sekundární k chronickému onemocnění ledvin (CKD) je běžně pozorována hyporeaktivita látky stimulující erytropoetin (ESA). Kvůli její složitosti zůstává globální konsenzus o tom, jak bychom měli definovat hyporeaktivitu ESA, nedostupný. Hlášená prevalence a demografické informace o hyporeaktivitě ESA v populaci s chronickým onemocněním ledvin jsou variabilní bez konsenzuální definice.
2. Shrnutí
Hyporeaktivita ESA je definována tak, že nedochází k žádnému zvýšení koncentrace hemoglobinu oproti výchozí hodnotě po prvním měsíci léčby při vhodném dávkování založeném na hmotnosti. Mezi důležité faktory spojené s hyporeaktivitou ESA patří absolutní nebo funkční nedostatek železa, zánět a urémie. Bylo prokázáno, že hepcidin hraje v tomto procesu důležitou roli. S hyporeaktivitou ESA souvisí kromě jiných faktorů minerální kostní onemocnění sekundární k CKD a neželezná podvýživa. Pokračuje debata o stanovení zlatého standardu léčebné cesty ke zvládnutí hyporeaktivity ESA. Vývoj stabilizátorů faktorů vyvolávajících hypoxii přináší nové poznatky a příležitosti v managementu hyperreaktivity ESA.
3. Klíčová zpráva
Řízení hyporeaktivity ESA zahrnuje komplexní přístup multidisciplinárního týmu k řešení rizikových faktorů. Progrese základního a klinického výzkumu v oblasti identifikace rizikových faktorů a managementu hyporeaktivity ESA přináší větší naději na nalezení řešení k případnému řešení jednoho z nejobtížnějších problémů v tématu anémie u CKD.
Klíčová slova
Anémie · Lék stimulující erytropoetin · Hyporeaktivita · Chronické onemocnění ledvin.
Kliknutím sem zjistíte, jaké jsou výhody Cistanche
Úvod
Anémie je často pozorována u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin (CKD) a je spojena s nepříznivými důsledky [1]. Od schválení pro použití americkou FDA v roce 1989 představují látky stimulující erytropoetin (ESA) důležitou terapeutickou látku v léčbě anémie u pacientů s pokročilým CKD. Výroční zpráva USRDS 2020 upozornila na to, že více než 85 procent pacientů na hemodialýze (HD) podstoupilo léčbu ESA [2].
Hyporeaktivita ESA zůstává v klinické praxi obtížným problémem. V současné době neexistuje žádná standardizovaná globální definice, která by definovala hyporeaktivitu ESA. Protože není stanovena žádná jednotná definice, udávaná prevalence hyporeaktivity ESA se liší podle použité definice. Hyporeaktivita ESA ukazuje zhoršenou prognózu [3]. Eskalace dávek ESA k dosažení cílových hodnot hemoglobinu (HgB) může zvýšit kardiovaskulární, trombotické a následné riziko mortality [4]. Stále více se oceňuje komplexní vztah mezi dávkou ESA a hladinami HgB. Výzkum pokračuje v rozšiřování řady faktorů, které ovlivňují tento dynamický a nelineární vztah. Nedostatek železa, zánět a role hepcidinu v těchto procesech jsou v poslední době předmětem zájmu v literatuře týkající se hyporeaktivity ESA [5, 6]. Stále častěji jsou také studovány další faktory, jako je urémie, CKD-minerální kostní onemocnění (CKD-MBD) a neželezná malnutrice [7, 8].
Při zvládání hyporeaktivity ESA by se mělo zpočátku usilovat o identifikaci faktorů a léčbu reverzibilních příčin [9]. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě ESA, závisí na kontrole symptomů anémie, morbiditě, stavu kvality života a budoucích možnostech transplantace ledviny [9]. Poslední dekáda uplynula s inovacemi v léčbě anémie u CKD, včetně dosažení adekvátnosti dialýzy u HD pacientů prostřednictvím konvektivní HD, aplikace dialyzační membrány vázané na vitamin E a dalších metod ke zlepšení permeability membrán [10–12]. Progresivní vývoj inhibitorů prolylhydroxylázy (HIF-stabilizátory) hypoxií indukovatelného faktoru (HIF), nyní ve fázi III klinických studií, umožňuje endogenní produkci erytropoetinu [13–15]. Při perorálním podání jsou nákladově efektivní přínosy stabilizátorů HIF pro zvládání anémie u CKD evidentní [16]. Existují však obavy ohledně karcinogenních účinků stabilizátorů HIF a teprve se uvidí, zda jsou z dlouhodobého hlediska optimálním řešením [17].
V tomto přehledu zrekapitulujeme aktualizované definice a prevalenci hyporeaktivity ESA u CKD a související debatu. Budou přezkoumány nejnovější důkazy týkající se klinických výsledků hyporeaktivity ESA. Budou diskutovány naše nejnovější poznatky o faktorech přispívajících k hyporeaktivitě ESA a budou prozkoumány mechanismy těchto faktorů. Budeme hodnotit cesty k léčbě anémie u CKD a jak lze minimalizovat hyporeaktivitu ESA. Na základě současných důkazů se snažíme propojit praktický přístup k řešení hyporeaktivity ESA při léčbě renální anémie a identifikovat zbývající mezery v naší znalostní bázi, které mohou poskytnout budoucí cesty výzkumu.
Herba Cistanche
Definice hyporeaktivity ESA u CKD
Mezinárodně neexistuje konsensuální definice hyporeaktivity ESA. V revidovaných European Best Practice Guidelines (ERBG) 2004 se hodnocení hyporeaktivity ESA u pacientů s CKD doporučuje, pokud dojde ke zvýšení dávky erytropoetinu o 25 procent nebo větší, aby se udržela stejná hladina HgB nebo<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].
Jedním z kvantitativních měřítek hyporeaktivity ESA vyvinutých v posledních 15 letech je index rezistence ESA (ERI). ERI je založeno na poměru mezi dávkou ESA na kilogram a hladinou HgB na základě týdenních průměrů [24]. Předpokládá se, že bude hrát roli v predikci výsledku a doporučení dávkování ESA [3, 25]. Validita ERI však zůstává kontroverzní a většina doporučení zatím ERI nedoporučuje pro použití v klinickém prostředí [24].
Prevalence hyporeaktivity ESA u CKD
Údaje národního registru uvádějící prevalenci hyporeaktivity ESA nejsou v současné době k dispozici. Očekává se, že anémie bude častěji pozorována u dialyzovaných pacientů než u nedialyzovaných pacientů s CKD. V observační studii zahrnující pacienty s HD i peritoneální dialýzou Bae et al. [26] rozdělili ERI na tertily, aby reprezentovali stupeň reakce na ESA, a poznamenali, že 33 procent pacientů s HD nebo peritoneální dialýzou bylo klasifikováno do nejvyššího tertilu, kde nejvyšší tertil představuje pacienty s nejhorší citlivostí na ESA. Z jiných kohortových studií primárně zaměřených na HD skupiny se hyporeaktivita ESA v HD populaci pohybovala mezi 5 a 20 procenty [27, 28]. Minutolo a kol. [29] provedli prospektivní observační studii ke zhodnocení hyporeaktivity ESA u nedialyzovaných pacientů s CKD v průběhu 4 let rozdělením odpovědi na ESA do kategorií dobrá, střední a špatná a pozorovali, že 34 procent studovaných kohort bylo umístěno do skupiny se špatnou odpovědí na ESA.
Rasa byla označena jako rizikový faktor pro nereagování ESA v observační studii na 20 516 pacientech dostávajících HD od Okoro et al. [30] ačkoli tato souvislost není významná, vezmeme-li v úvahu věk, pohlaví a ročník dialýzy v multivariačním modelu. Je zapotřebí další práce na hodnocení hyporeaktivity ESA napříč různými zdravotnickými systémy na mezinárodní úrovni a dopadu socioekonomických faktorů na tuto skutečnost.
Klinický význam hyporeaktivity ESA u CKD
V posledním desetiletí byly klinické výsledky hyporeaktivity ESA vyšetřovány častěji. Největší pozornost výzkumu přitahovaly výsledky u HD pacientů [3, 31, 32]. Ve studii hodnotící dávkování ESA a odezvu na složené příhody definované jako kardiovaskulární příhody, infekce, hospitalizace a mortalita Kuragano et al. [31] prokázali, že zvýšené dávkování ESA a hyporeaktivita korelují se zvýšeným výskytem nežádoucích klinických příhod u 1 095 pacientů s HD v udržovací léčbě, kteří byli sledováni po dobu 2 let. Studie „RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis“ (RISCAVID) sledovala 753 pacientů na udržovací HD po dobu 36 měsíců, ve kterých demografické, klinické a laboratorní údaje; komorbidity; podávané léky; úmrtnost ze všech příčin; a byly zaznamenány fatální a nefatální kardiovaskulární příhody [33]. Výzkumníci měřili ERI, C-reaktivní protein (CRP) a interleukin-6 (IL-6) u pacientů ve studii. S hodnotami ERI rozdělenými do kvartilů (kvartil I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15,4), ERI prokázala signifikantní korelaci s mortalitou ze všech příčin a také fatálními a nefatálními kardiovaskulárními příhodami (RR 1,97, 95procentní CI 1,39–2,79 a RR 1,62, 95procentní CI 1,12–2,33, v tomto pořadí) ve studii RISCAVID [33 ]. Kromě toho byly hladiny CRP vyšší u pacientů s nejvyšším kvartilem hyporeaktivity ESA, tj. kvartilem IV (p < 0,001), a předpovídaly mortalitu ze všech příčin a kardiovaskulární příhody [33]. Ve studii RISCAVID se ukázalo, že IL-6 je silným prediktorem hyporeaktivity ESA; to však nebyl případ CRP [33].
Asociace mezi hyporeaktivitou ESA a prvními trombotickými příhodami jsou u HD pacientů rozsáhle validovány [3, 32, 34]. Nedávné údaje také poukázaly na zvýšené náklady na zdravotní péči spojené s horšími klinickými výsledky u hyporeaktivity ESA [35].
Observační studie diskutující o nepříznivých výsledcích hyporeaktivity ESA u skupin non-HD CKD zůstávají omezené [36]. Tvrdé důkazy o souvislostech mezi hyporeaktivitou ESA a dalšími výslednými parametry, jako je trajektorie renálních funkcí, jsou vzácné. Budoucí cíle na řešení těchto mezer ve výzkumu by měly zahrnovat širší populaci pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří dostávají různé formy renální substituční terapie.
Faktory spojené s hyporeaktivitou ESA u CKD
Souhrn v současnosti známých faktorů spojených s hyporeaktivitou ESA u CKD a jejich odpovídající léčba je uvedena v tabulce 2.
1. Nedostatek železa
Nedostatek železa je nejčastější příčinou hyporeaktivity ESA u CKD, přičemž primárním konzumentem železa v lidském těle je erytropoéza. Hlavními biomarkery stavu železa jsou sérový feritin a transferin. Feritin odráží zásoby železa v těle, ale nemusí být zcela přesný ve stavu zánětu kvůli jeho proteinovému profilu akutní fáze. Může být zvýšena u pacientů s anémií z nedostatku železa při souběžném onemocnění jater nebo malignitě [37]. Transferin je plazmatický protein, který transportuje železo přes krevní oběh za účelem využití a je indikátorem funkční dostupnosti železa. Hladiny transferinu klesají při nedostatku železa [37].
Absolutní nedostatek železa je definován sníženou hladinou saturace transferinu (TSAT) menší nebo rovnou 20 procentům a koncentrací feritinu v séru menší nebo rovnou 100 ng/ml u pacientů před dialýzou a peritoneální dialýzou nebo menší nebo rovnou do 200 ng/ml u HD pacientů [37, 38]. Ztráta krve, jako je gastrointestinální krvácení a nadměrná menstruace, vede ke zvýšeným nárokům na železo [39]. Absolutní nedostatek železa je způsoben neadekvátní gastrointestinální absorpcí související s poruchami, jako je zánětlivé onemocnění střev a celiakie [39]. U CKD je často pozorován nedostatečný příjem potravy. Špatná nutriční rovnováha a chronický alkoholismus také přispívají k absolutnímu nedostatku železa [40].
Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/ml s TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.
2. Zánět
Zánět je důležitým faktorem hyporeaktivity ESA a souvisejících klinických výsledků [41]. Zjistilo se, že 30 až 50 procent pacientů s HD má zvýšené hladiny CRP a IL-6, a to i v nepřítomnosti identifikovatelných zdrojů zánětu nebo infekce. Zánět při urémii může být epizodický nebo chronický, ale spojený se zvýšenou mortalitou ze všech příčin [42]. Příčiny zánětu bývají multifaktoriální. Stres chronického poškození ledvin je spojen s komorbiditami, zvýšeným oxidačním stresem a rizikem infekce, obezitou a genetickými a imunologickými faktory [6, 42, 43]. U pacientů podstupujících dialýzu nedostatečnost dialýzy akumuluje zánětlivé cytokiny [44]. Infekce přístupem katetru a štěpu zvyšují riziko zánětu [45]. Mechanismus vzniku zánětu u CKD pravděpodobně souvisí se sníženou renální clearance tumor nekrotizujícího faktoru-, interleukinu-1 a IL-6, mezi jinými prozánětlivými cytokiny [6, 46]. Předpokládá se zvýšená produkce těchto cytokinů [6, 46]. Aktivace prozánětlivých cytokinů u uremie je spouštěna především sníženou aktivitou antioxidačních enzymů, superoxiddismutázy a glutathionperoxidázy [47]. Patofyziologický mechanismus tohoto procesu není zcela jasný a vyžaduje další zkoumání. Je známo, že zánětlivé cytokiny přímo inhibují erytropoézu a podporují apoptózu erytroidních prekurzorů [6, 46].
3. Hepcidin
Hepcidin je cystein bohatý na 25-aminokyselinový peptidový hormon [48]. Jeho hlavním účinkem je inhibice vstupu železa do plazmy z buněčného prostředí [49, 50]. Hepcidin snižuje cirkulující železo v lidském těle vazbou na ferroportin, buněčný přenašeč železa, který exportuje absorbované železo z duodenálních enterocytů, recyklované železo ze slezinných a jaterních makrofágů a uložené železo z hepatocytů do plazmy [49, 50]. Zvýšený sérový hepcidin zvyšuje frekvenci vazby hepcidin-ferroportin, a tím i větší inhibici efluxu železa [49, 50]. Přímá vazba hepcidin-ferroportin spouští endocytózu v obou molekulách, což následně vede k lysozomální degradaci [49, 50].
Hepatocyty jsou hlavním místem produkce hepcidinu, ačkoli jiné typy buněk, jako jsou makrofágy a adipocyty, také exprimují hepcidin mRNA [51]. Probíhající výzkum pokračuje ve zkoumání zdrojů extrahepatické produkce hepcidinu. Syntéza hepcidinu je stimulována odlišným plazmatickým transferinem a uloženým železem v hepatocytech [50]. Produkce hepcidinu je regulována především zpětnovazebními signály odrážejícími systémovou koncentraci a ukládání železa v lidském těle, stejně jako erytropoézní aktivitu těla a obrannou funkci hostitele [50]. Když jsou hladiny železa bohaté, produkuje se více hepcidinu, zatímco hepatocyty produkují méně hepcidinu při nedostatku železa [50]. V menší míře je produkce hepcidinu regulována erytropoetickými nároky na železo v těle [50]. Produkce hepcidinu je během aktivní erytropoézy potlačena, což umožňuje vyšší dostupnost železa pro syntézu HgB [50]. I když to ještě není komplexně vysvětleno, k supresi produkce hepcidinu v této souvislosti dochází prostřednictvím erytroidního faktoru, což je cirkulační faktor produkovaný erytroidními prekurzory kostní dřeně [52]. Souhrnný diagram regulace a působení hepcidinu v homeostáze železa je uveden na obrázku 1 [53].
U CKD přispívají ke zvýšeným hladinám hepcidinu v séru 2 hlavní mechanismy – zhoršená renální clearance a zvýšený zánětlivý stav [52]. Pro dobře fungující ledviny hepcidin pohodlně prochází glomerulární membránou, kde je vychytáván a degradován v proximálním tubulu, podobně jako jiné proteiny malé velikosti. Malé frakce filtrovaného hepcidinu projdou neporušené do moči, kde je snadno detekovatelný [54]. CKD zhoršuje clearance hepcidinu a vede k jeho akumulaci v plazmě [54]. Ačkoli existují návrhy, že sérový hepcidin může cirkulovat ve spojení s 2-mikroglobulinem, jeho afinita k hepcidinu je nízká a významný podíl sérového hepcidinu bude neomezený [55]. Zvýšený sérový hepcidin omezuje dostupnost železa pro erytropoézu, což přispívá k hyporeaktivitě ESA.
Transkripční fáze syntézy hepcidinu hepatocyty je regulována IL-6 prostřednictvím STAT-3 signální dráhy [56]. Z tohoto důvodu je během akutních fází infekce a systémového zánětu pozorována zvýšená produkce hepcidinu. Ve srovnání s jinými mechanismy indukujícími hepcidin, které snižují dostupnost železa, akutní infekce a zánět snižují hladiny železa nejrychlejším tempem [52]. Obranný mechanismus hostitele zahrnující proces množení extracelulárních mikrobů závislých na železe je omezen funkčními zásobami železa v těle [52]. Nevýhodou tohoto mechanismu je zvýšená sekvestrace železa v reakci. Aktivace retikuloendoteliálního systému a zvýšená produkce hepcidinu omezí potenciál erytropoézy [52]. Anémie zánětu (chronické onemocnění) vede k funkčnímu nedostatku železa a hyporeaktivitě ESA u CKD.
Mnoho studií prokázalo diagnostickou schopnost sérového hepcidinu pro hyporeaktivitu ESA u dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů s CKD [5, 6]. Okamžitý vztah mezi hladinami hepcidinu v séru a hyporeaktivitou ESA stále vyžaduje další hodnocení a budoucí výzkum je oprávněn se tímto zabývat.
4. CKD-Minerální kostní onemocnění
CKD-MBD je běžným projevem CKD a uznávaným faktorem hyporeaktivity ESA. Vazby mezi nedostatkem vitaminu D, sekundární hyperparatyreózou a hyporeaktivitou ESA jsou dobře prokázané [57].
Neschopnost syntetizovat aktivní vitamin D (1,25(OH2) D3) z jeho neaktivní formy 25(OH2)D3 je hlavní příčinou nedostatku vitaminu D u CKD [58]. To je umocněno neadekvátním příjmem stravy, špatným vystavením slunečnímu záření a nefrotickým únikem moči [58]. Pleiotropní funkce vitaminu D zahrnují hematopoetický systém, což vysvětluje roli nedostatku vitaminu D v hyporeaktivitě ESA [8, 58]. 1,25(OH2)D3 se váže na receptor vitamínu D, aby uplatnil své účinky na erytropoézu [8].
Zvýšená cirkulace parathormonu (PTH) ze sekundární hyperparatyreózy je faktorem hyporeaktivity ESA [57, 59]. PTH přímo inhibuje časné erytroidní progenitory a snižuje endogenní erytropoézu a přežití červených krvinek [59]. Metabolická acidóza a hyperfosfatemie spojené se sekundární hyperparatyreózou podporují posun křivky disociace kyslíku doprava a downregulaci erytropoetinových receptorů [59]. Nadměrná uremická a zánětlivá zátěž exacerbuje hyperparatyreoidální stav prostřednictvím mechanismů závislých na vápníku a nezávislých na vápníku [59]. Downregulace receptoru transformujícího růstového faktoru a inzulinového růstového faktoru-1 se zhoršuje se sekundární hyperparatyreózou u pacientů s těžkými uremickými stavy, čímž se zvyšuje zátěž způsobená hyporeaktivitou ESA [59]. Fibróza kostní dřeně, komplikace sekundárního hyperparatyreoidismu, byla popsána v souvislosti s hyporeaktivitou ESA [57, 59].
V posledních letech byly jako biomarkery pro odrážení stavu hyporeaktivity ESA obhajovány fibroblastový růstový faktor-23 (FGF{1}}) a alkalická fosfatáza; je však potřeba rozsáhlejší hodnocení [60, 61]. Již dříve bylo prokázáno, že FGF-23 je negativním regulátorem erytropoézy u myší [60]. Zda se erytropoéza s omezeným železem trvale zlepšuje se snižováním hladin FGF-23 u CKD, vyžaduje další ověření [62].
5. Neželezná podvýživa
Vliv neželezné výživy na hyporeaktivitu ESA by neměl být podceňován. Kyselina listová je životně důležitá pro podporu procesů zapojených do proliferace erytroidů, jako je syntéza nukleotidů, oprava DNA a remetylace homocysteinu [63]. Vitamin C podporuje vstřebávání a využití železa z tkáňových zásob a snižuje syntézu cytokinů z hepatocytů prostřednictvím své role jako antioxidačního lapače volného kyslíku [64]. Měď podporuje vstřebávání železa ze střevního traktu [65]. Jak kyselina -lipoová, tak L-karnitin hrají roli při potlačování zánětu [66, 67]. Kyselina lipoová, nezbytná pro syntézu ATP, snižuje oxidační stres snížením sérové koncentrace symetrického-dimethylargininu [66]. L-karnitin stimuluje hemeoxygenázu 1, která má antioxidační účinky a sdílí stejnou metabolickou dráhu s erytropoetinem [67]. Již dříve bylo prokázáno, že plýtvání energií proteinů a nedostatek vitaminu B12 vykazují souvislost s anémií a hyporeaktivitou ESA [42, 68]. Konfliktní výsledky popisují vztah mezi vitaminem B6 a hyporeaktivitou ESA [69]. Mechanismus těchto asociací vyžaduje další zkoumání.
6. Další faktory
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory angiotenzinového receptoru podporují hyporeaktivitu ESA prostřednictvím několika mechanismů, z nichž inhibice uvolňování erytropoetinu indukovaného angiotensinem-II a augmentace N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu, aby se zabránilo náboru pluripotentních hematopoetických kmenových buněk jsou hlavní mechanismy [70]. Pacienti s rakovinou, s CKD nebo bez něj, často vykazují hyporeaktivitu ESA [71]. Nejčastěji je to pozorováno u pacientů s hematologickými malignitami, jako je mnohočetný myelom a chronická lymfocytární leukémie [71]. Bylo prokázáno, že hyporeaktivita ESA souvisí s primárními poruchami kostní dřeně a sekundárně po myelosupresivních látkách; to je však neobvyklé [72]. Protilátkami zprostředkovaná čistá aplazie červených krvinek z produkce neutralizačních anti-ESA protilátek během podávání ESA je vzácná [73]. Zřídka se uvádí hyporeaktivita ESA pramenící z přetížení hliníkem v důsledku narušení procesů syntézy hemu [74].
Kapsle Cistanche
Léčba hyporeaktivity ESA a anémie u CKD
1. Suplementace železem
Neexistují žádné jasné pokyny pro optimální režim suplementace železa u CKD. KDIGO 2012 doporučuje doplňování železa, pokud je TSAT menší nebo roven 30 procentům a sérový feritin menší nebo roven 500 ng/ml [19]. ERBG 2013 doporučilo doplňování železa pouze v případě TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].
Častěji se používají železnaté preparáty orálně podávaného železa kvůli ceně a dostupnosti [76]. U pacientů s CKD vyžadujících IV železo se doporučují menší dávky a zvýšená frekvence podávání, aby se zlepšila nákladová efektivita erytropoézy s omezením železa [76].
Hladiny feritinu v suplementaci železem jsou pečlivě sledovány kvůli obavám z přetížení železem [76]. Obavy se týkají poškození oxidativním stresem, zvýšeného rizika infekce, aterosklerózy a ukládání tkáňového železa [76]. Existuje stále více důkazů na podporu liberálnějších režimů suplementace železa, jak dokládají výsledky randomizované kontrolované studie PIVOTAL srovnávající suplementaci železa ve vysokých dávkách versus reaktivní nízké dávky IV železa u HD pacientů [77]. Se stropem z feritinu<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].
Absolutní nedostatek železa lze zvládnout buď perorálním nebo intravenózním železem, zatímco funkční nedostatek železa bude vyžadovat intravenózní suplementaci železa kvůli špatnému střevnímu příjmu a využití zásob železa [37, 38]. Četné studie, jako je REVOKE a FIND-CKD, hodnotily poměr rizika a přínosu pro IV železo ve srovnání s perorálním užitím železa, ve kterých byly pozorovány smíšené výsledky [78, 79].
2. HIF stabilizátory
Od objevu HIF pro gen EPO v roce 1992 přinesl vývoj léků, známých jako stabilizátory HIF nebo inhibitory prolylhydroxylázové domény (Ph.D.), působící prostřednictvím dráhy HIF-PHD, nové příležitosti pro léčbu renální anémie. . Erytropoéza u HIF-PHD je závislá na hypoxickém stavu v buněčném prostředí, protože degradace HIF závislá na kyslíku řídí jeho hladiny [16]. U pokročilého CKD dochází ke snížení difúze kyslíku do renálních buněk v důsledku zvýšené fibrózy se zvýšenou transformací buněk produkujících erytropoetin na renální myofibroblasty [80]. Hypoxii zhoršují další faktory, jako je destrukce peritubulárních kapilárních sítí, zvýšené metabolické nároky renálního tubulu a snížený průtok krve peritubulárními kapilárami [80].
HIF je heterodimer tvořený a podjednotkami [80]. Existují 3 izoformy podjednotky: HIF-1 , HIF-2 a HIF-3, z nichž všechny se mohou kombinovat s podjednotkou a indukovat expresi různých kombinací cílových genů [80]. K regulaci aktivity HIF dochází pomocí podjednotky HIF-, syntetizované nepřetržitě v buňkách, podléhajících hydroxylaci na specifických prolinových zbytcích [80]. Tento proces provádí Ph.D. a hydroxylovaný HIF- je pak ubikvitinován von Hippel Lindau-E3 ligázovým komplexem před degradací proteazomem [81]. Když Ph.D. aktivita klesá při hypoxii, snížená hydroxylace HIF- umožňuje jeho stabilizaci a translokaci do jádra, kde dochází k dimerizaci s HIF- [80, 81]. K aktivaci genu EPO dochází v jádře po navázání na prvek odpovědi na hypoxii (HRE) v regulačních oblastech cílového genu mezi ostatními geny [80, 81]. V hypoxickém stavu zvýšená stabilizace HIF- zpočátku zvýší aktivitu erytropoézy [80, 81]. Funkce a exprese HIF jsou nakonec nedostatečné pro zvládnutí požadavků erytropoézy v hypoxickém prostředí, které se zhoršuje nadměrným oxidačním stresem, urémií a produkcí zánětlivých cytokinů.
Stabilizátory HIF přinesly naději do tohoto problému tím, že obnovily erytropoézu konzistentní rychlostí a řešily faktory hyporeaktivity ESA. Klíčovým efektem je regulace homeostázy železa, aby byly splněny požadavky na železo. Mechanismy zapojené do tohoto procesu zvyšují hladinu transferinu, koncentrace transferinového receptoru, duodenálního cytochromu B, transportéru dvojmocného kovu-1 a ceruloplasminu [82]. Účinky stabilizátorů HIF na potlačení produkce hepcidinu a dalších prozánětlivých cytokinů byly dobře ověřeny [16, 83]. Ve studiích týkajících se stabilizátorů HIF byly pozorovány asociace se zlepšeným nutričním stavem a zdravím kostí [83]. Vývoj a integrace stabilizátorů HIF do klinické praxe pokročily od úspěchu k úspěchu, přičemž většina z nich dokončila nebo je v současné době v probíhajících studiích fáze III [15, 84–87]. V průběhu příštího desetiletí jsou pečlivě sledovány ve fázi sledování po uvedení na trh, přičemž v současné době jsou schváleny pro klinické použití v asijsko-pacifických zemích, jako je Čína a Japonsko [88]. Uvidí se, zda budou stabilizátory HIF schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických po neúspěšné žádosti o roxadustat v červenci 2021.
Přestože stabilizátory HIF mají řadu výhod, obavy týkající se těchto léků jsou spojeny s jejich potenciálním rizikem malignity. Transkripce genu VEGF je regulována vazbou HIF-1 a HIF-2 na prvky odezvy na hypoxii [17]. Riziko neoplazie a diabetické retinopatie při použití stabilizátoru HIF by mělo být uznáno, protože VEGF podporuje angiogenezi, vaskulární permeabilitu a růst nádoru [17]. Studie fáze II pro vadadustat a daprodustat neprokázaly změnu hladin VEGF v rozmezí dávek uspořádaném pro klinické studie fáze III [89, 90]. Další nežádoucí účinky, jako je metabolická acidóza, hyperkalémie a infekce horních cest dýchacích, byly hlášeny v první světové klinické studii fáze III se stabilizátorem HIF pro roxadustat v léčebné větvi [15, 86]. Do budoucna čekáme na další věcné závěry, abychom určili, zda jsou stabilizátory HIF životaschopným řešením dlouhodobého řešení hyporeaktivity ESA u anémie u CKD.
Extrakt z cistanche
3. Management zánětlivých faktorů
Tradičním přístupem ke zvládání zánětu u CKD je léčba příčinného zdroje, ať už jde o antibiotika pro akutní infekci nebo léčbu steroidy pro chronický systémový zánět. Doplňování železa a dostatečná dialýza řeší anémii zánětu a snižují hladinu hepcidinu. Vyhodnocují se novější terapie zaměřené na inhibici produkce hepcidinu. Jako potenciální možnosti se nabízí léčba anti-IL-6 a IL-6 monoklonálními protilátkami, jako je tocilizumab a sultuximab [91, 92]. Užívání atorvastatinu u CKD bylo diskutováno za účelem snížení sérových hladin hepcidinu [93]. Nedávný výzkum také navrhl použití pentoxifylinu, derivátu methylxanthinu, který může mít protizánětlivé účinky a zlepšit schopnost reakce na ESA u pacientů s CKD s anémií [94]. V rozmezí optimálních koncentrací pentoxifylin potlačuje produkci různých prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-2 a interferon-gama [94].
4. Adekvátnost dialýzy
Zvýšení intenzity dialýzy a průtoku dialyzátu ke snížení hyporeaktivity ESA lze dosáhnout řadou mechanismů. Dostupnost konvektivní HD umožňuje účinnější clearance molekul střední hmotnosti, jako jsou zánětlivé cytokiny, a peptidy, jako je hepcidin [10]. Studie REDERT je randomizovaná zkřížená studie srovnávající výsledky u pacientů, kteří podstoupili vysokoobjemovou online hemodiafiltraci s vysokoprůtokovými polysulfonovými membránami a výměnným objemem 20 l/sezení oproti standardní bikarbonátové dialýze s nízkoprůtokovými polysulfonovými membránami [10]. Zlepšená schopnost reakce na ESA a snížené hladiny hepcidinu v séru byly pozorovány ve skupině s online hemodiafiltrací v 3- a 6-měsíčním sledování [10].
Možnosti změny permeability membrány během dialýzy se v poslední době rozšířily. Vzhledem k antioxidačním účinkům vitaminu E se uvažovalo o aplikaci syntetických dialyzačních membrán vázaných na vitamin E během dialýzy. Multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie Locatelliho et al. [11] prokázali zlepšenou odezvu na ESA u pacientů užívajících HD s polysulfonem potaženým vitamínem E oproti syntetickému dialyzátoru s nízkým tokem. Důkazy hodnotící vliv propustnosti membrány na odezvu ESA zůstávají obecně předčasné a je zapotřebí další ověření těchto opatření.
5. Správa CKD-MBD
Optimalizace léčby CKD-MBD může zlepšit odezvu na ESA u pacientů žijících s CKD. Vitamin D podávaný jako denní, týdenní nebo měsíční suplementy je důležitý jako protizánětlivá léčba [95]. Použití různých analogů vitaminu D a aktivátorů receptoru vitaminu D prokázalo zvýšení citlivosti ESA, zejména u HD skupin [96]. Suplementace vitaminu D má přímé supresivní účinky na hladiny PTH a sérového hepcidinu [97].
Pokyny KDIGO 2017 týkající se CKD-MBD doporučují zpočátku medikamentózní léčbu sekundární hyperparatyreózy a zvážit paratyreoidektomii, pokud je léčba refrakterní [98]. Publikované důkazy uvádějí zlepšenou schopnost reakce na ESA po paratyreoidektomii nebo kalcimimetické léčbě [99, 100]. Navzdory jeho potenciálnímu přínosu by mělo být u pacientů podstupujících paratyreoidektomii uznáno zvýšené riziko akutní mortality na chirurgické komplikace [99]. Ukázalo se, že hyperfosfatemie ze sekundární hyperparatyreózy je spojena s hyporeaktivitou ESA; mechanismus však vyžaduje více hodnocení [101].
6. Neželezná léčba podvýživy
Doplňování potravin za účelem nápravy nedostatků neželezných živin může zlepšit anémii u CKD a schopnost reagovat na ESA. Současné pokyny nedoporučují adjuvantní suplementaci těchto živin u pacientů s nedeficitním CKD kvůli obavám ohledně úrovně bezpečnosti a poměru rizika a přínosu. Optimální režim suplementace kyselinou listovou, vitaminem C, mědí, kyselinou lipoovou, L-karnitinem a vitaminy B6 a B12 zůstává žádoucí. Aby to bylo možné prokázat, měly by být provedeny větší randomizované, kontrolované studie.
Cistanche tubulosa
Závěr
Naše chápání problémů souvisejících s hyporeaktivitou ESA a potenciálními řešeními se v posledních letech určitě rozšířilo. Navzdory přetrvávajícím obavám týkajícím se některých jeho nežádoucích účinků mohou být stabilizátory HIF skutečně vzorem k odstranění našich obav z hyporeaktivity ESA při léčbě renální anémie. Obrázek 2 ilustruje námi navrhovaný přístup k hodnocení a řízení hyporeaktivity ESA na základě současných důkazů. V naší znalostní základně týkající se tohoto tématu však stále existuje mnoho mezer. Nefrologická komunita by se měla snažit dosáhnout širšího konsenzu ohledně definice, hodnocení a řízení hyporeaktivity ESA prostřednictvím pokračujícího výzkumného úsilí k určení cesty zlatého standardu. Na odemknutí tohoto rébusu čeká vzrušující budoucnost.
Reference
1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, et al. Poradní rada ERA-EDTA ERBP. onemocnění ledvin: zlepšení globálních směrnic o zvládání anémie u chronického onemocnění ledvin: evropské prohlášení o nejlepší praxi v oblasti ledvin. Transplantace nefrolových čísel. června 2013;28(6):1346–59.
2 Systém dat ledvin Spojených států. Výroční zpráva o datech: atlas chronického onemocnění ledvin a konečného stádia onemocnění ledvin ve Spojených státech, národní instituty zdraví, národní institut diabetu a onemocnění trávení a ledvin. MD, Bethesda; 2020.
3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A a kol. Rezistence k činidlům stimulujícím erytropoézu v mortalitě před dialýzou a po dialýze u japonských pacientů na hemodialýze. Blood Purif. 2019 duben;47(2):31–7.
4 Pérez-García R, Varas J, Cives A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramos R a kol. Zvýšená úmrtnost u hemodialyzovaných pacientů, kterým byly podávány vysoké dávky látek stimulujících erytropoézu: analýza odpovídající skóre sklonu. Transplantace nefrolových čísel. 2018 duben;33(4): 690–9.
5 Lee SW, Kim JM, Lim HJ, Hwang YH, Kim SW, Chung W a kol. Sérový hepcidin může být nový uremický toxin, který může souviset s rezistencí na erytropoetin. Sci Rep. 2017 Jun;7(1):1–8.
6 El Sewefy DA, Farweez BA, Behairy MA, Yassin NR. Vliv sérového hepcidinu a zánětlivých markerů na rezistenci k terapii stimulující erytropoézu u hemodialyzovaných pacientů. Int Urol Nephrol. 2019 února;51(2): 325–34.
7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Zlepšení hyporeaktivity látek stimulujících erytropoézu u hemodialyzovaných pacientů: role hepcidinu a hemodiafiltrace online. Blood Purif. 2018 duben;45(1–3):139–46.
8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Renální anémie a hyporeaktivita EPO spojená s nedostatkem vitaminu D: potenciální role zánětu. Transplantace nefrolových čísel. července 2013;28(7):1672–9.
9 Fishbane S, Spinowitz B. Aktualizace o anémii u ESRD a dřívějších fázích CKD: základní kurikulum 2018. Am J Kidney Dis. březen 2018;71(3): 423–35.
10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E, et al. Vysokoobjemová online hemodiafiltrace zlepšuje rezistenci k činidlům stimulujícím erytropoézu (ESA) ve srovnání s nízkoprůtokovou bikarbonátovou dialýzou: výsledky studie REDERT. Transplantace nefrolových čísel. 30. dubna 2015 (4): 682–9.
11 Locatelli F, Andrulli S, Viganò SM, Concetti M, Urbini S, Giacchino F a kol. Hodnocení vlivu nového syntetického vitaminu Ebonded membrány na hyporeaktivitu na léčbu erytropoetinem u hemodialyzovaných pacientů: multicentrická studie. Blood Purif. 2017 duben;43(4):338–45.
12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Účinky vitamínem E potažených versus konvenčních membrán u pacientů s chronickou hemodialýzou: systematický přehled a metaanalýza. Blood Purif. březen 2017;43(1– 3):101–22.
13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. Průzkumná studie daprodustatu u subjektů citlivých na erytropoetin. Kidney Int Rep. 2018 Jul;3(4):841–50.
14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z, et al. Účinky vadadustatu na koncentrace hemoglobinu u pacientů na hemodialýze, kteří byli dříve léčeni látkami stimulujícími erytropoézu. Transplantace nefrolových čísel. 2019 leden; 34(1):90–9.
15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C a kol. Léčba anémie roxadustatem u pacientů podstupujících dlouhodobou dialýzu. N Engl J Med. září 2019;381(11):1011–22.
16 Nair S, Trivedi M. Léčba anémie u dialyzovaných pacientů: PIVOT a nová cesta? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 květen;29(3): 351–5.
17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S, a kol. Faktory indukovatelné hypoxií regulují tumorigenní kapacitu gliomových kmenových buněk. Cancer Cell. června 2009;15(6):501–13.
18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU, et al. Cameron S jménem pracovní skupiny European best practice guidelines: revidované evropské doporučené postupy pro léčbu anémie u pacientů s chronickým selháním ledvin. Transplantace nefrolových čísel. 2004 květen;19(2):47.
19 Onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků. Směrnice klinické praxe KDIGO pro anémii u chronického onemocnění ledvin. Kidney Int Suppl. 2012 Jul;2(4):279–335.
20 National Kidney Foundation. Anémie. New York; 2021. Dostupné z: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ komentáře/anémie.
21 MacGinley RJ, Walker RG. Mezinárodní pokyny pro léčbu anémie u chronického onemocnění ledvin: co se změnilo? Med J Aust. červenec 2013;199(2):84–5.
22 The National Institute for Health and Care Excellence. Směrnice NICE (NG203) Chronické onemocnění ledvin: zvládání anémie. Londýn; 2021 1. září Dostupné z: https://www.nice. org. uk/guidance/ng203.
23 British Renal Association. Klinická praxe doporučuje anémii chronického onemocnění ledvin. Směrnice klinické praxe Renal Association: Anémie chronického onemocnění ledvin. Bristol; 2021 1. září. Dostupné z: https://ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.
24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ a kol. Velmi špatně pochopený index rezistence na erytropoetin a důvod pro nové měřítko citlivosti. Hemodial Int. července 2016; 20 (3): 392–8.
25 Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M a kol. Vliv udržování vysokých hladin hemoglobinu na dlouhodobou funkci ledvin u příjemců transplantovaných ledvin: randomizovaná kontrolovaná studie. Transplantace nefrolových čísel. Srpen 2019;34(8):1409–16.
26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ a kol. Asociace reakce na erytropoetin stimulující látky s mortalitou u pacientů na hemodialýze a peritoneální dialýze. PloS One. listopad 2015;10(11):e0143348.
27 Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B, Koroglu M, Covic A. Anémie rezistentní na erytropoézu u dialyzovaných pacientů: přehled příčin a léčba. Blood Purif. 2010 led;29(1):1–2.
28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A, et al. Srovnávací účinnost biosimilárních, referenčních produktů a dalších látek stimulujících erytropoézu (ESA), které jsou stále chráněny patentem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a rakovinou: italská populační studie. PLoS One. 2016 květen;11(5):e0155805.
29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L a kol. Hyporeaktivita na látky stimulující erytropoézu a přežití ledvin u nedialyzovaných pacientů s CKD. Transplantace nefrolových čísel. července 2012; 27(7):2880–6.
30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C, et al. SP349 Asociace rasy/etnické příslušnosti s užíváním a rezistencí na erytropoetin stimulující látky u hemodialyzovaných pacientů. Transplantace nefrolových čísel. června 2019; 34(1):gfz103–SP349.
31 Kuragano T, Kitamura K, Matsumura O, Matsuda A, Hara T, Kiyomoto H, et al. Hyporeaktivita ESA je spojena s nežádoucími účinky u pacientů s udržovací hemodialýzou (MHD), ale ne se skladováním železa. PLoS One. březen 2016;11(3):e0147328.
32 Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA a kol. Erytropoetická odpověď a výsledky u onemocnění ledvin a diabetu 2. typu. New Engl J Med. září 2010; 363(12):1146–55.
33 Panichi V, Rosati A, Bigazzi R, Paoletti S, Mantuano E, Beati S, et al. Anémie a rezistence na látky stimulující erytropoézu jako prognostické faktory u hemodialyzovaných pacientů: výsledky studie RISCAVID. Transplantace nefrolových čísel. 2011 Aug;26(8):2641–8.
34 Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S a kol. Účinnost a bezpečnost epoetinu alfa u kriticky nemocných pacientů. New Engl J Med. září 2007;357(10):965–76.
35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F a kol. Klinické a ekonomické výsledky hyporeaktivity činidel stimulujících erytropoézu v éře po balení. Kidney Med. 2020 září;2(5):589–99.
36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Management anémie u nedialyzovaného chronického onemocnění ledvin: současná doporučení, praxe v reálném světě a perspektivy pacientů. Ledviny360. leden 2020;1(1):855–62.
37 Přání JB. Posouzení stavu železa: mimo sérový feritin a saturaci transferinu. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 září;1(1):S4–8.
38 Pracovní skupina NKF pro chudokrevnost. Pokyny pro klinickou praxi pro anémii chronického onemocnění ledvin: aktualizace 2000. Am J Kidney Dis. 2001 led;37(Suppl 1): S182–238.
39 Camaschella C. Anémie z nedostatku železa. N Engl J Med. květen 2015;372(19):1832–43.
40 Lindenbaum J, Roman MJ. Nutriční anémie u alkoholismu. Am J Clin Nutr. 1980 prosinec; 33(12):2727–35.
41 Karaboyas A, Morgenstern H, Fleischer NL, Vanholder RC, Dhalwani NN, Schaeffner E, et al. Odpověď na zánět a erytropoézu u hemodialyzovaných pacientů: samostatná longitudinální studie managementu anémie ve studii výsledků a praktik dialýzy (DOPPS). Kidney Med. 2020 květen;2(3):286–96.
42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. Zánětlivý syndrom u pacientů na hemodialýze. J Am Soc Nephrol. Prosinec 2006;17(12):S274–80.
43 Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Syndrom malnutricko-zánětlivého komplexu u dialyzovaných pacientů: příčiny a důsledky. Am J Kidney Dis. listopad 2003;42(5):864–81.
44 Schulman G. Špatný nutriční stav a zánět: dávka dialýzy u hemodialyzovaných pacientů: vliv na výživu. Semin Dial. listopad 2004;17(6):479–88.
45 Nassar GM, Ayus JC. Infekční komplikace přístupu na hemodialýzu. Kidney Int. červenec 2001;60(1):1–13.
46 Macdougall IC, Cooper AC. Erytropoetinová rezistence: role zánětu a prozánětlivých cytokinů. Transplantace nefrolových čísel. listopad 2002;17(11):39–43.
47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Progrese zánětu a oxidačního stresu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Ren Fail. 2015 led;37(1):45–9.
48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, močový antimikrobiální peptid syntetizovaný v játrech. J Biol Chem. březen 2001;276(11):7806–10.
49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM a kol. Hepcidin reguluje eflux buněčného železa vazbou na ferroportin a indukcí jeho internalizace. Věda. Prosinec 2004;306(5704):2090–3.
50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Regulace Hepcidina: vyžehlení detailů. J Clin Invest. červenec 2007;117(7):1755–8.
51 Liu XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Regulace exprese hepcidinu a ferroportinu lipopolysacharidem v makrofázích sleziny. Blood Cells Mol Dis. červenec 2005;35(1):47–56.
52 Ganz T, Nemeth E. Hepcidin a homeostáza železa. Biochim Biophys Acta. září 2012; 1823 (9): 1434–43.
53 Locatelli F, Fishbane S, Block GA, Macdougall IC. Zaměření na hypoxií indukovatelné faktory pro léčbu anémie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Am J Nephrol. březen 2017; 45(3):187-99.
54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay pro lidský sérový hepcidin. Krev. listopad 2008;112(10):4292–7.
55 Peslová G, Petrák J, Kuželová K, Hrdý I, Halada P, Kuchel PW, et al. Hepcidin, hormon metabolismu železa, se specificky váže na -2-makroglobulin v krvi. Krev. červen 2009;113(24):6225–36.
56 Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 indukuje expresi hepcidinu prostřednictvím STAT3. Krev. listopad 2006;108(9):3204–9.
57 Bamgbola OF. Vzorec rezistence k činidlům stimulujícím erytropoetin u chronického onemocnění ledvin. Kidney Int. září 2011;80(5):464–74.
58 Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Hladiny volného a celkového 1,25-dihydroxy vitaminu D u subjektů s onemocněním ledvin. Kidney Int. 1992 led;41(1): 161–5.
59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Zánět a odolnost vůči léčbě rekombinantním lidským erytropoetinem. J Ren Nutr. leden 2005;15(1):137–41.
60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 je negativní regulátor prenatální a postnatální erytropoézy. J Biol Chem. 2014 duben;289(14):9795–810.
61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H a kol. Asociace erytropoetinové rezistence a fibroblastového růstového faktoru
23 u dialyzovaných pacientů: výsledky studie výsledků japonské dialýzy a vzorců praxe. Nefrologie. 2021 led; 26 (1): 46–53. 62 Maruyama N, Otsuki T, Yoshida Y, Nagura C, Kitai M, Shibahara N, et al. Citrát železitý snižuje fibroblastový růstový faktor 23 a zlepšuje odezvu na erytropoetin u hemodialyzovaných pacientů. Am J Nephrol. července 2018; 47(6):406–14.
63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S, et al. Měření folátů u pacientů na pravidelné hemodialýze. Am J Kidney Dis. březen 1999; 33(3):492–7.
64 Mosty KR, Hoffman KE. Účinky kyseliny askorbové na intracelulární metabolismus železa a feritinu. J Biol Chem. říjen 1986; 261(30):14273–7.
65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Klinické faktory spojené s hladinami mědi v séru a potenciální účinek sevelameru u hemodialyzovaných pacientů. Int Urol Nephrol. června 2013;45(3):839–45.
66 Tan BL, Norhaizan ME, Liew WP. Živiny a oxidační stres: přítel nebo nepřítel? Oxid Med Cell Longev. leden 2018;2018:9719584.
67 Calò LA, Davis PA, Pagnin E, Bertipaglia L, Naso A, Piccoli A, et al. Zlepšená odpověď na erytropoetin zprostředkovaná karnitinem zahrnuje indukci hem oxygenázy-1: studie na lidech a na zvířecím modelu. Transplantace nefrolových čísel. březen 2008;23(3):890–5.
68 Killen JP, Brenninger VL. Suplementace hydroxokobalaminem a hyporeaktivita činidla stimulujícího erytropoézu u hemodialyzovaných pacientů. Nefrologie. březen 2014;19(3): 164–71.
69 Obi Y, Mikami S, Hamano T, Obi Y, Tanaka H, Shimomura A, et al. Intravenózní vitamín B6 zvyšuje odolnost vůči látkám stimulujícím erytropoézu u hemodialyzovaných pacientů: randomizovaná kontrolovaná studie. J Ren Nutr. 2016 List;26(6):380–90.
70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM a kol. Akutní inhibice angiotensin-konvertujícího enzymu zvyšuje plazmatickou hladinu přirozeného regulátoru kmenových buněk N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu. J Clin Invest. únor 1996;97(3):839–44.
71 Latcha S. Léčba anémie u onkologických pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Semin Dial. 2019 List;32(6):513–9.
72 Drüeke T. Hyporeaktivita na rekombinantní lidský erytropoetin. Transplantace nefrolových čísel. říjen 2001;16(7):25–8.
73 Del Vecchio L, Locatelli F. Přehled bezpečnostních otázek souvisejících s látkami stimulujícími erytropoézu pro léčbu anémie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Expert Opin Drug Saf. Srpen 2016;15(8):1021–30.
74 Casadevall N. Buněčný mechanismus rezistence na erytropoetin. Transplantace nefrolových čísel. 1995 led;10 (Suppl 6):27–30.
75 Fuller DS, Pisoni RL, Bieber BA, Port FK, Robinson BM. Praktický monitor DOPPS pro dialyzační péči v USA: aktualizace trendů v léčbě anémie po 2 letech. Am J Kidney Dis. Prosinec 2013;62(6):1213–6.
76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Bezpečnostní obavy o intravenózní terapii železem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Clin Kidney J. 2016 Apr;9 (2):260–7.
77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA a kol. Intravenózní železo u pacientů podstupujících udržovací hemodialýzu. N Engl J Med. leden 2019;380(5): 447–58.
78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Randomizovaná studie intravenózního a perorálního železa u chronického onemocnění ledvin. Kidney Int. říjen 2015; 88(4):905–14.
79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D, et al. FINDCKD: randomizovaná studie intravenózní železité karboxymaltózy versus perorální železo u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a anémií z nedostatku železa. Transplantace nefrolových čísel. 2014 List;29(11):2075–84.
80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, et al. Exprese hypoxií indukovatelného faktoru-1 a- 2 v hypoxických a ischemických ledvinách potkana. J Am Soc Nephrol. červenec 2002;13(7):1721–32.
81 Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ a kol. Cílení HIF- na von Hippel-Lindau ubikvitylační komplex O2-regulovanou prolylhydroxylací. Věda. 2001 duben;292(5516):468–72.
82 Kular D, Macdougall IC. Stabilizátory HIF v léčbě renální anémie: od lavice po lůžko až po pediatrii. Pediatr Nephrol. březen 2019;34(3):365–78.
83 Panwar B, Gutiérrez OM. Poruchy metabolismu železa a anémie u chronického onemocnění ledvin. Semin Nephrol. Červenec 2016;36(4):252–61.
84 Akizawa T, Nangaku M, Yonekawa T, Okuda N, Kawamatsu S, Onoue T a kol. Účinnost a bezpečnost daprodustatu ve srovnání s darbepoetinem alfa u japonských hemodialyzovaných pacientů s anémií: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3. Clin J Am Soc Nephrol. Srpen 2020;15(8):1155–65.
85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ, et al. Globální program fáze 3 vadadustatu pro léčbu anémie chronického onemocnění ledvin: zdůvodnění, design studie a základní charakteristiky pacientů závislých na dialýze ve studiích INNO- 2VATE. Transplantace nefrolových čísel. 2020.
86 Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L a kol. Roxadustat pro anémii u pacientů s onemocněním ledvin, kteří nedostávají dialýzu. New Engl J Med. září 2019;381(11):1001–10.
87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Účinky solid-state při léčbě anémie u CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 led;14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y a kol. Doporučení Asijské pacifické společnosti nefrologie (APSN) o vhodném použití inhibitorů HIF-PH. Nefrologie. 2021 února;26(2):105–18.
89 Yousaf F, Spinowitz B. Stabilizátory faktoru indukovaného hypoxií: nová cesta ke snížení TK při současné podpoře hemoglobinu? Curr Hypertens Rep. 2016 Mar;18(3):23.
90 Seeley TW, MD Sternlicht, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Indukce erytropoézy inhibitory prolylhydroxylázy faktoru indukovatelného hypoxií bez podpory iniciace, progrese nebo metastázování nádoru u modelu spontánní rakoviny prsu citlivého na VEGF. Hypoxie. březen 2017;5:1–9.
91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Down-regulace hepcidinu v důsledku dlouhodobé léčby protilátkou proti IL-6 receptoru (tocilizumab) zlepšuje anémii zánětu multicentrická Castlemanova choroba. Krev. listopad 2010;116(18):3627–34.
92 Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, Wong R, Qi M, Schaffer M a kol. Analýza zánětlivých biomarkerů a biomarkerů souvisejících s anémií v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii siltuximabu (monoklonální protilátka anti-IL6) u pacientů s multicentrickou Castlemanovou chorobou. Clin Cancer Res. říjen 2015;21(19):4294–304.
93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Vliv atorvastatinu na regulaci metabolismu železa u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: randomizovaná dvojitě zaslepená zkřížená studie. Ren Fail. říjen 2018;40(1):700–9.
94 Johnson DW, Pascoe EM, Badve SV, Dalziel K, Cass A, Clarke P a kol. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie pentoxifylinu na hyporeaktivitu činidel stimulujících erytropoézu u anemických pacientů s CKD: studie zvládání erytropoetinové rezistence pomocí oxpentifylinu (HERO). Am J Kidney Dis. leden 2015;65(1):49–57.
95 Yin K, Agrawal DK. Vitamin D a zánětlivá onemocnění. J Inflamm Res. 2014 květen;7: 69–87.
96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Optimální náhrada vitaminu D, kalcitriolu a analogu vitaminu D u chronického onemocnění ledvin: na D nebo ne na D: toť otázka. Curr Opin Nephrol Hypertens. Červenec 2011;20(4):354–9.
97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, et al. Potlačení regulačního hepcidinu železa vitaminem D. J Am Soc Nephrol. březen 2014;25(3):564–72.
98 Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L a kol. Shrnutí aktualizace pokynů KDIGO pro chronické onemocnění ledvin – minerální a kostní poruchy (CKD-MBD) z roku 2017: co se změnilo a proč na tom záleží. Kidney Int. Červenec 2017;92(1):26–36.
99 Trunzo JA, McHenry ČR, Schulak JA, Wilhelm SM. Vliv paratyreoidektomie na anémii a dávkování erytropoetinu u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin s hyperparatyreózou. Chirurgická operace. Prosinec 2008;144(6):915–9.
100 Tanaka M, Yoshida K, Fukuma S, Ito K, Matsushita K, Fukagawa M, et al. Účinky léčby sekundární hyperparatyreózy na zlepšení anémie: výsledky studie MBD-5D. PLoS One. říjen 2016; 11(10): e0164865.
101 Kuwahara M, Mandai S, Kasagi Y, Kusaka K, Tanaka T, Shikuma S, et al. Reakce na látky stimulující erytropoézu a přežití ledvin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Clin Exp Nephrol. 2015 Aug;19(4): 598–605.
Henry HL Wu a, b Rajkumar Chinnadurai b, c
oddělení renálního lékařství, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Preston, Spojené království;
b Fakulta biologie, medicíny a zdraví, The University of Manchester, Manchester, UK;
c Department of Renal Medicine, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salford, UK
