Ertugliflozin, renoprotekce a potenciální zmatení úbytkem svalů. Odpovědět Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [dopis]
Jun 17, 2024
Zkratky
CKDChronické onemocnění ledvin
HF Srdeční selhání
SGLT2 sodno-glukózový kotransportér 2
VERTIS CV eValuace účinnosti a bezpečnosti ERTugliflozinu Kardiovaskulární výsledky
Redaktorovi: Rádi bychom poděkovali Groothofovi a kol. za jejich promyšlený dopis týkající se vztahu mezi svalovou hmotou a ochranou ledvin, zejména změn veGFRpostupem času s použitím inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) [1]. Jak autoři uvádějí, inhibitory SGLT2, včetně ertugliflozinu, indukují úbytek tělesné hmotnosti přibližně 2–3 kg ve většině studií u lidí sdiabetes 2. typumellitus szachovaná funkce ledvin. Groothof et al ve svém dopise předkládají hypotézu, že toto snížení tělesné hmotnosti je alespoň částečně způsobeno „podstatnou ztrátou svalové hmoty“ a že to může částečně napodobovat ochranu ledvin zprostředkováním poklesu sérového kreatininu prostřednictvím snížené produkce kreatininu. . V jejich scénáři je ochrana ledvin částečně biochemický epifenomén související se sníženou produkcí kreatininu, spíše než zachováním funkce ledvin a clearance rozpuštěných látek.
Důležitou úvahou proti hypotéze předložené Groothofem a kolvzorec funkce ledvinzměna ve srovnání se změnou tělesné hmotnosti v průběhu času po použití inhibitoru SGLT2. Inhibitory SGLT2 vyvolávají počáteční akutní hemodynamický efekt, charakterizovaný poklesem eGFR, který je typicky maximální do 4–8 týdnů, následovaný návratem k výchozí hodnotě za 12–16 týdnů [2]. Ztráta tělesné hmotnosti s inhibitory SGLT2 je poměrně rychlá, s maximálními účinky pozorovanými v prvních 4–8 týdnech, které pak přetrvávají v průběhu času; tyto počáteční změny jsou z velké části způsobeny sníženým objemem tělesné vody [3]. V souladu s tím je časová sekvence změn eGFR a tělesné hmotnosti dyssynchronní, a proto je nepravděpodobné, že by spolu fyziologicky souvisely.
Důležitou úvahou proti hypotéze předložené Groothofem a kol. je vzorec změny funkce ledvin ve srovnání se změnou tělesné hmotnosti v průběhu času po použití inhibitoru SGLT2. Inhibitory SGLT2 vyvolávají počáteční akutní hemodynamický efekt, charakterizovaný poklesem eGFR, který je typicky maximální do 4–8 týdnů, následovaný návratem k výchozí hodnotě za 12–16 týdnů [2]. Ztráta tělesné hmotnosti s inhibitory SGLT2 je poměrně rychlá, s maximálními účinky pozorovanými v prvních 4–8 týdnech, které pak přetrvávají v průběhu času; tyto počáteční změny jsou z velké části způsobeny sníženým objemem tělesné vody [3]. V souladu s tím je časová sekvence změn eGFR a tělesné hmotnosti dyssynchronní, a proto je nepravděpodobné, že by spolu fyziologicky souvisely.
Kromě této chronologické disociace stávající údaje neprokázaly konzistentní změnu svalové hmoty v reakci na inhibici SGLT2 v žádném směru. Ve skutečnosti, ve čtyřech [4–7] ze šesti studií [4–9] s dapagliflozinem (který je farmakologicky podobný ertugliflozinu), které autoři citovali, nebyl zjištěn žádný vliv na měření svalové hmoty [10], zatímco nedávná studie s aktivním komparátorem (glibenklamidem) prokázala zvýšení poměru svalové hmoty k celkové tělesné hmotnosti při užívání dapagliflozinu [11]. Kromě nekonzistentních směrových účinků na měření beztukové tělesné hmoty bychom také rádi zdůraznili, že i když ke změnám beztukové tělesné hmoty došlo, tato proměnná se skládá z několika faktorů, včetně obsahu svalů a vody. Podle toho, v nepravděpodobném scénáři, že chudá hmota byla ovlivněna množstvím navrhovaným v několika pokusech [10], alespoň 50 % ztráty chudé hmoty obecně<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.
Třetí soubor pozorování, který činí nepravděpodobným, že by změny tělesné hmotnosti (jako náhrada za svalovou hmotu) a ochrana ledvin spolu souvisely, pochází z jiných kohort [13–15]. Nyní víme ze specializovaných studií u pacientů s onemocněním ledvin, že inhibitory SGLT2 podstatně snižují riziko progrese chronického onemocnění ledvin (CKD), a to i u pacientů s výchozími hladinami eGFR jen 25 ml min−1 [1,73 m]−2, včetně bez diabetu 2. typu [13, 14]. Důležité je, že u pacientů bez diabetu a pacientů s eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].
Pokud jde o názor autorů, že „úbytek svalů související s léčbou“ může skrývat potřebu zahájit dialýzu, změny tělesné hmotnosti a související svalové hmoty, pokud by vůbec byly přítomny, by se objevily velmi brzy po zahájení léčby inhibitory SGLT2. nic nenasvědčuje tomu, že by tělesná hmotnost fungovala jako náhrada za změny svalové hmoty v průběhu studií trvajících 3–4 roky [17]. Konkrétně pokles tělesné hmotnosti brzy po zahájení léčby inhibitory SGLT2 stagnuje a při chronické léčbě se dále nesnižuje [17]. V souladu s tím předchozí úbytek tělesné hmotnosti, který není progresivní, nemění trendy eGFR, a proto by neměl vliv na rozhodování týkající se zahájení dialýzy
Kromě toho rozhodnutí o zahájení dialýzy není založeno pouze na biochemických faktorech (tj. eGFR) a bylo by učiněno ve spojení s dalšími klinickými parametry, jako jsou hladiny elektrolytů a známky a/nebo příznaky objemového přetížení [19]. Autorův návrh, že inhibitory SGLT2 mohou oddálit začátek dialýzy zmírněním hypervolemie, je tedy přijatelný, protože tyto terapie snižují riziko hospitalizace pro srdeční selhání napříč studiemi, včetně VERTIS CV [17], a vyhnutí se hypervolemii může být dalším přínosem v nefrologická praxe. Jiné metody ke zlepšení provozních charakteristik rovnic eGFR (včetně těch, které používají cystatin C) jsou vítány, aby bylo možné lépe identifikovat CKD a rozhodnout o jeho léčbě, ačkoli existující údaje ukázaly, že účinky inhibitorů SGLT2 na funkci ledvin jsou konzistentní, bez ohledu na clearance použitá metoda [20–22].
Poděkování Autoři by rádi poděkovali účastníkům, jejich rodinám a všem zkoušejícím zapojeným do studie VERTIS CV; seznam vyšetřovatelů lze nalézt v primární publikaci [11]. Lékařské psaní a/nebo redakční pomoc poskytli M. Hammad a I. Norton, oba ze Scion (Londýn, Spojené království). Tato pomoc byla financována společností Merck Sharp & Dohme Corp., dceřinou společností Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA) a Pfizer Inc. (New York, NY, USA). Dostupnost dat Zásady sdílení dat, včetně omezení, společnosti Merck Sharp & Dohme Corp., dceřiné společnosti Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA), jsou k dispozici na http://engagezone.msd.com/ ds_ dokumentace.php. Žádosti o přístup k údajům z klinické studie lze podávat prostřednictvím webu EngageZone nebo e-mailem na adresu: dataaccess@merck.com. Financování Lékařské psaní a/nebo redakční pomoc pro tento dopis sponzorovala společnost Merck Sharp & Dohme Corp., dceřiná společnost Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA) a Pfizer Inc. (New York, NY, USA) . Studie VERTIS CV byla financována společností Merck Sharp & Dohme Corp., dceřinou společností Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), ve spolupráci se společností Pfizer Inc. Sponzoři se podíleli na návrhu studie, sběru a analýze a interpretaci dat, jakož i kontrolu dat informací uvedených v rukopise.
Vztahy a aktivity autorů DZIC obdržel honorář za konzultace nebo honorář za řeč nebo obojí od společností Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic a Sanofi a obdržel provozní prostředky od společností Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk a Merck & Co., Inc., Prometic a Sanofi a obdržel provozní prostředky od společností Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca a Merck & Co., Inc. BC obdržela honoráře za následující činnosti: poradní sbory pro AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., dceřinou společnost Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , USA), Novo Nordisk, Sanofi a Servier; a reproduktorová kancelář pro AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., dceřinou společnost Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), Novo Nordisk, Sanofi a Takeda. FC obdržel honoráře od společností Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk a Pfizer a také výzkumné granty od Švédské výzkumné rady, švédské nadace Heart & Lung a King. Gustav V a Nadace královny Viktorie. SD-J vedla klinické studie pro společnosti AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. a Boehringer Ingelheim, obdržela poplatky od společností AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. a Sanofi a vlastní podíly ve společnosti Jana Care, Inc. a Aerami Therapeutics. DKM měla vedoucí roli v klinických studiích pro AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk a Sanofi USA a obdržela poplatky za konzultace od AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune a Sanofi. RP obdržel následující poplatky (směřované jeho instituci): poplatky za řečníky od společnosti Novo Nordisk; poplatky za konzultace od společností Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. a Sun Pharmaceutical Industries; a granty od Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA a Sanofi. Společnost WJS obdržela poplatky za členství v ertugliflozinové poradní radě společnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). RF je zaměstnancem a akcionářem společnosti Pfizer Inc. MM je zaměstnancem společnosti MSD UK a může vlastnit akcie a/nebo opce na akcie společnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). AP je zaměstnancem společnosti Merck Sharp & Dohme Corp., dceřiné společnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), a může vlastnit akcie a/nebo opce na akcie ve společnosti Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). CPC hlásí granty a osobní poplatky od společnosti Pfizer Inc. a od společnosti Merck & Co., Inc., během provádění studie. CPC také uvádí granty a osobní poplatky od společností Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb a Janssen, granty od Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk a osobní poplatky od společností Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan a Sanofi mimo předloženou práci. CPC slouží v radách pro monitorování údajů a bezpečnosti pro Správu veteránů, aplikovanou terapii a Novo Nordisk.
Prohlášení o příspěvku Všichni autoři byli zodpovědní za sepsání článku a/nebo jeho kritickou revizi pro důležitý intelektuální obsah. Všichni autoři schválili verzi ke zveřejnění. Otevřený přístup Tento článek je licencován podle Creative Commons Attribution 4.{1}} Mezinárodní licence, která umožňuje použití, sdílení, adaptaci, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu nebo formátu, pokud uvedete příslušné jméno původního autora (s) a zdroj, uveďte odkaz na licenci Creative Commons a uveďte, zda byly provedeny změny. Obrázky nebo jiný materiál třetích stran v tomto článku jsou zahrnuty v licenci Creative Commons k článku, pokud není uvedeno jinak v kreditní hranici k materiálu. Pokud materiál není zahrnut v licenci Creative Commons článku a vaše zamýšlené použití není povoleno zákonnými předpisy nebo překračuje povolené použití, budete muset získat povolení přímo od držitele autorských práv. Chcete-li zobrazit kopii této licence, navštivte http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Reference
1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotekce a potenciální zmatení úbytkem svalů. Diabetologie.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0
2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Účinky ertugliflozinu na renální funkci po dobu 104 týdnů léčby: post hoc analýza dvou randomizovaných kontrolovaných studií. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin a glukózo-regulující lék s diuretickými vlastnostmi u subjektů s diabetem 2. typu. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127
4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Účinky inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 (dapagliflozin) na příjem potravy a hladiny plazmatického fibroblastového růstového faktoru 21 u pacientů s diabetem 2. typu. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozin jednou denně a exenatid jednou týdně duální terapie: 24-týdenní randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II zkoumající účinky na tělo hmotnost a prediabetes u obézních dospělých bez diabetu. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779
6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin snižuje tukovou hmotu bez ovlivnění svalové hmoty u diabetu 2. typu. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873
7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Účinky dapagliflozinu na složení těla a jaterní testy u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou spojenou s diabetes mellitus 2. typu: prospektivní, otevřená, nekontrolovaná studie. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002
8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Účinky dapagliflozinu na tělesnou hmotnost, celkovou hmotnost tuku a regionální distribuci tukové tkáně u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie na metforminu. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260
9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Účinky inhibitoru SGLT2 dapagliflozin na HDL cholesterol, velikost částic a kapacitu efluxu cholesterolu u pacientů s diabetem 2. typu: randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Cardiovasc Diabetol 16(1):42
10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 a výsledky ledvin: skutečná renoprotekce, ztráta svalové hmoty nebo obojí? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603
